“e转换” 幸福并不遥远

“乙肝病毒含有四种抗原,我们在血清里能够测到的有两种,一种是表面抗原,一种是e抗原。老百姓常说的“大三阳”变成了“小三阳”,本质上就是e抗原变成了e抗体,也就是我们专业上所说的实现了e抗原的血清学转换。”--毛青

本期嘉宾:毛青 西南医院全军感染病研究所所长

       张绪清 西南医院全军感染病研究所副所长

什么是e抗原血清学转换

访谈全文

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主持人:各位网友、两位专家,下午好!欢迎光临“好大夫在线”的访谈间,今天访谈主题是“e抗原血清学转换对乙肝治疗的意义”,访谈嘉宾来自于第三军医大学西南医院全军感染病研究所所长,感染病专科医院院长毛青教授。第三军医大学西南医院全军感染病研究所副所长,感染病专科医院副院长张绪清教授。

主持人:首先请毛青教授来解释一下什么是e抗原,e抗原血清学转换又是什么意思?

毛教授:乙型肝炎病毒,也就是我们通常讲的乙肝病毒,它含有四种抗原,我们在血清里能够测到的有两种,一种是表面抗原,一种是e抗原,另外还有X抗原和C抗原,通常我们在血清里测不到,或者不去检测它。表面抗原和e抗原是诊断乙型肝炎重要的两个标记,这两种抗原刺激机体,可以产生相应的两种抗体,一种是表面抗体,第二种是e抗体。我们通常在血清里还会测另外一种抗体,就是核心抗体。表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体,就组成了老百姓讲的“两对半”。如果是表面抗原,e抗原加上核心抗体阳性的话,就是通常所说的“大三阳”,如果是表面抗原,e抗体和核心抗体阳性的话,这就是通常所说的“小三阳”。“大三阳”变成了“小三阳”,本质上就是e抗原变成了e抗体,也就是我们专业上所说的实现了e抗原的血清学转换。

主持人:e抗原血清学转换,带来“大三阳”到“小三阳”的变化,对于乙肝的疾病状态,是否也存在着轻重缓急的区别呢?

毛教授:这个事情很复杂。如果仅仅是一个“大三阳”的病人,肝功能正常,转氨酶不高,没有黄疸,彩超显示肝脏的回声都是正常的,脾脏也不大,这种情况下,即便是“大三阳”,从疾病的状态来讲是属于稳定的,可以叫携带状态。转成“小三阳”以后,往往是发生了一次疾病,也就是说乙肝发作过一次,机体发生了免疫清除过程,就实现了“大三阳”变成“小三阳”。这种状态有两种情况发生,一种是自发的发生,一种是用药物以后所引起的,实现了“大三阳”变成“小三阳”。一般情况下,“大三阳”变成“小三阳”以后,疾病往往处于相对稳定的状态。

主持人:它是不是也是乙肝感染不同状态的代表?

毛教授:对,反映了不同的阶段。如果是一个幼年就感染慢性乙型肝炎病毒的患者,往往会经过四个阶段。第一个阶段是免疫耐受,即“大三阳”的状态,有病毒复制,但是转氨酶正常,没有疾病的进展。第二个阶段,转氨酶增高,出现一次免疫激活或者免疫清除的过程。出现这个过程以后,有一定比例的患者,就会变成“小三阳”,变成“小三阳”以后就形成一种免疫控制期,这个时候往往疾病处于相对稳定和静止的状态。另外,病毒复制的水平也相对较低,这种状态在专业上把它称为免疫控制期。这个时期对于不同的患者,时间的长短是不一样的。经过一定的时间以后,又会出现病毒再活动的时期。所以幼年感染的乙型肝炎患者往往会出现四个阶段,第一个是免疫耐受期,第二个是免疫激活期,第三个是免疫控制期,第四个是免疫再激活期。

主持人:感谢毛教授解答了“大三阳”转成“小三阳”对映的不同疾病阶段。面对e抗原转换,患者还是会问一些非常实际的问题,如e抗原血清转换对我意味着什么?是治疗有效了,还是病情好转了?请张绪清教授给出答案。

张教授:经过治疗,“大三阳”转成“小三阳”,通常意味着治疗有效,这也是我们目前用核苷类药物或者干扰素进行抗病毒治疗追求达到的目标。只有实现“大三阳”转“小三阳”,病情的控制才是稳定的,停药之后反弹的机会才能减少。病人经过治疗之后,疾病得到了一定的控制,这是我们通常说的免疫控制期,对病人是有利的。

e抗原阳性转成e抗体阳性,就是“大三阳”转“小三阳”,这个免疫控制期越久,说明疾病的稳定期越长。通过治疗,“大三阳”转成“小三阳”,实际上是延缓或者阻止了肝硬化的发生,降低了感染的发生率。

主持人:在这个阶段,如果发生了e抗原血清学转换,是否可以说我们跟体内的乙肝病毒到了和平共处的阶段呢?

张教授:可以这样讲,“大三阳”转成“小三阳”,说明机体的免疫系统在药物治疗的帮助下占了上风,机体在清除一部分病毒,把病毒控制在一个对人体没有多少危害的状况,当然这个离完全清除病毒还有一定的差距。乙肝病毒很特殊,在肝细胞里还有些病毒不能完全清除,这也是乙肝很难被彻底治愈的一个原因。

主持人:那血清学转换跟我们停药有没有相应的关系呢?

张教授:密切相关,无论是用干扰素还是核苷类药物治疗,对于“大三阳”的病人只有实现了e抗原血清学转换,就是转回“小三阳”,才有停药的资格,或者停药的条件。如果不实现“大三阳”转成“小三阳”,停药肯定会带来反弹,病毒会再多,疾病会再发展,甚至有些病人会出现突发性的病情加重。

主持人:两位教授都介绍了e抗原血清学转换在乙肝治疗过程中的关键作用。如何获得或提高e抗原血清学转换的机率?

毛教授:现在治疗乙肝的药物分两大类,一类是干扰素,根据药物在体内代谢的快慢分为普通干扰素和长效干扰素。另外一类药物就是核苷类似物,或者叫核苷酸类似物。我们国家上市的有四种,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定。这两类药物的作用机制完全不一样,干扰素主要是通过免疫调节实现的抗病毒。核苷或者是核苷酸类似物是直接作用于病毒。这两类抗病毒药物实现血清学转换的概率并不是很高。干扰素相对高一点,干扰素如果实现血清学转换以后,反弹的比例也要低一点,血清学转换以后更加稳定。而核苷或者核苷酸类似物,实现血清学转换以后需要巩固治疗的时间要求更长,目前国家治疗指南规定,如果实现血清学转换以后,至少要再用药一年以上才能停药。

主持人:获得血清学转换的机会,与药物的种类相关,是否与选择开始治疗的时机也密切相关?

毛教授:对。我们现在要求的是在基线,也就是开始治疗的起点上,要对患者有一个很好的把握。免疫激活,也就是说临床表现上要有转氨酶的升高,大于正常值两倍以上,有一定的病毒水平,才开始抗病毒治疗。如果是一个“大三阳”的病人,转氨酶是正常的,没有免疫激活的情况下,是不主张用抗病毒药物的,没有疗效。所以要实现“大三阳”转“小三阳”的第一步,就是基线要把握好。一定要选择患者疾病在发生时,也就是说在急性发作的过程当中,这个时候用抗病毒药物比较好。当然,有些患者例外,比如已经有早期肝硬化了,这些患者就例外。第二步,药物的选择,选择干扰素,还是选择核苷类似物,核苷类似物又选择哪一种。

干扰素类的药物,血清学转换率相对于核苷类似物来讲要稍微高一点。不同的疗程,比如一年、两年、三年的时间,转换率是不一样的。干扰素,一年的时间大概是30%,。现在干扰素的疗程也没有一个很固定的疗程,一般主张至少要用一年。

四种核苷类似物当中,目前来讲,实现e抗原血清学转换相对比例较高的是替比夫定。临床研究认为和干扰素的血清学转换的水平是差不多的。

如果一个“大三阳”的病人,转氨酶高出正常水平两倍以上,甚至更高一点,年轻或者是没有生育的患者,我们往往会选择替比夫定。因为它有一个优点,就是对于妊娠是安全的。当然,这种情况也可以选择干扰素,因为干扰素的疗程是有限的,比如打一年,或者一年半,可以停药,不影响日后的生育。

药物的选择还是很个体化的。不同的医生有不同的选择,或者同一个患者,都可以有一种、两种,甚至是多种的方案,撇开了患者本身的意愿,就是从专业的角度来讲,都很难权衡哪一个方案对某一个患者是最优秀的,我个人认为是这样的。

主持人:您提到免疫激活期是不是可以这样来比喻,我们机体的免疫机制跟乙肝病毒打起来了?

毛教授:对。人的免疫系统开始清除这个病毒,我们叫免疫清除,或者免疫激活期。免疫系统与病毒干起架来了,病毒被清除的同时肝细胞也受到一定损伤,这个时候就会出现转氨酶的升高,甚至部分病人出现黄疸,部分病人发生重型化等等,都有可能。

主持人:自身的免疫没有发挥作用的时候,单靠药物是不能持久作用的。

毛教授:对,单靠药物清除不干净,病毒将来就会出现耐药,出现病毒的反弹,不仅实现不了血清学的转换,反而会出现耐药。

主持人:我们说乙肝治疗是相对比较长期的过程,也不是说一套方案就通吃很长时间,治疗期间需要做很多检查来评估方案的效果?

张教授:这是肯定的,一旦选定了治疗的方案和时机之后,就要在治疗的过程中不断的观察、评价。所以说治疗过程中定期的随访是至关重要的。

最重要的是两个检查指标,一个是转氨酶,提示肝功能的变化;另外一个是病毒载量,尤其是在早期,比如前三个月,或者前半年至少检查一次。

还有是安全性的指标,比如血常规,尤其是用干扰素治疗的这部分患者,白细胞会有什么变化。另外,要监测肝功和肾功,注意药物对肝脏、肾脏的影响。现有的几个抗病毒药物里,阿德福韦酯,还有明年上市的,在国外已经上市的替诺福韦酯,对肾脏会有一定的影响。

主持人:刚才您说到要三个月、半年,检测转氨酶和病毒DNA,这样的检测过程中,必须是保证三个月、半年一测吗?

张教授:我个人认为,在病人早期的治疗最好是监测得勤一点,一个月,至少三个月要查一次。通过检查,我们来评估疗效,来看这个方案是否适合这个病人个体化的需要。另外,出于安全性的考虑,定期的检测可以提早发现病毒的耐药。如果耐药了,但还没被发现的话可能会导致肝衰竭,甚至导致病人死亡。另外,我们要求病人定期复查,看治疗效果之外也是对他进行一个约束。如果他把这个事情忘记了,可能就不吃药了,如果没有达到治疗目的之前停药的话,病毒反弹引起的肝脏损害,甚至发生重型肝炎的情况也很危险。

主持人:复查复诊时除了检测转氨酶和病毒DNA,是不是也要看e抗原的血清学转换是不是能发生,什么时候发生?

张教授:总的来说,发生血清学转换越早越好,目前还没有一个很准确的方法预测这个病人用了之后到底多久会发生e抗原血清学转换。还是与基线有关系,如果说基线治疗的时候,转氨酶水平越高,这部分病人发生e抗原转化的机会就越多。还有病毒DNA的水平越低,发生e抗原血清学转换的机会也就越多。另外,还有个体差异,比如一般的女性比男性的转换比例高一些,当然还和我们的治疗方法有关系。到底是选择干扰素,还是选择了核苷类药物,核苷类药物里面到底是选择哪一种,这都是有一定差异。总的来说,目前我们国内用的四种核苷类药物,替比夫定比其他的三种要略微高一些。具体来说,高多少,不同的报告有一定的差异。

主持人:为了防止肾脏受损,应该多长时间检查一次肾功能?

张教授:各大医院查经常把肝功和肾功连在一起检查。比如用阿德福韦酯、替诺福韦酯,一般是三个月要查一次肾功能。如果用其他几种药物的话,肾功能检查的时间可以半年一次。

第一,治疗之前一定要了解患者本身的肾功能状况,也可能在治疗之前就有问题,你没有发现。只有这样查了之后,选择药的时候才有侧重。第二,治疗中间,准备停药之前,停药之后一定要查下肾功能。肝脏,肾脏的功能,是要经常关注的。

主持人:毛教授,为什么某些核苷类药物会对肾脏造成损伤?

毛教授:这个分为几类,一类就是乙肝相关性的肾病,就是感染乙型肝炎病毒的人,有一部分人会出现肾脏的损害,比如说有蛋白尿。然后做肾脏的活检,在肾脏的系膜上边找到乙型肝炎相关的抗原的沉积等等,可以做肾穿刺来确诊这个疾病,这是一种情况。另外一种情况,我们叫肝肾综合症,这是比较常见的一种情况,往往在肝硬化的中晚期患者有发生。还有一部分是肝衰竭的患者可以发生。肝硬化的晚期,因为肾灌流不好,大量的腹水等等,很多综合的因素导致肾脏的损伤。当然还有其他的免疫损伤等等。另外就是药物,目前来讲,在四个核苷类似物里,阿德福韦酯有潜在的肾损害风险。所以已经有肾损害的患者,不要去选用阿德福韦酯,这个是有潜在风险的。比如说基线治疗,一定要查肾功能,如果已经有乙肝相关的肾病了,这个时候就不要再用阿德福韦酯。

主持人:我们在抗病毒治疗过程中,有没有方法可以保护肾功能?或者说预防进一步损害?

张教授:谈不上保护,没有药物可以预防肝、肾的损伤,唯一的预防就是不要去害它,不要用药去害它,不要用毒物去害它。最好的方法就是加强监测,将损害降低到最低。

还有是尽量减少使用对肾脏有损害的药物,比如肝病病人在使用抗生素时尽量少用氨基糖类的药物。另外,我们说的肾损害和中医说的肾亏不一样。在门诊经常听到病人问:吃这个药之后,腰疼,是不是肾就受损了?这样理解是不对的。几个抗病毒药物里面,前面讲到阿德福韦酯有潜在的肾损害,但是总的来说,现在用10毫克剂量的,安全系数还是很高的,大家也不要过分担心。

毛教授:最近两年有学者研究报道,替比夫定在使用过程可以改善肾脏状况,比如治疗肝硬化病人,重肝病人,肾脏的改善似乎比其他药物有优势。这个药物为什么使用之后对肾功能有改善作用,是个伴随现象,还是有新的更多的机制?这个还需要更多的研究去证实,第一证明它是否确实有保护作用,另外,希望能够找到保护作用的机制。

主持人:大家要正视一下肾功能损害的问题,知道从哪些方面去努力,但是也不要过于因为害怕它损伤,而不去选择合理的药物去治疗。

毛教授:我觉得主要还是靠专业的医生来选择药物,患者自己不要随意的调整,或者改变已有的治疗方案。刚才张教授已经提到,其实10毫克的阿德福韦酯在临床上使用是非常安全的。而中医讲的肾亏,肾虚跟我们西医讲得肾损伤完全不是一回事。另外,我刚才强调的如果已经有潜在的肾损害,这个时候还是不要选择阿德福韦酯,尤其是已经存在乙肝相关肾病,就更不能选择带来肾功能损伤的治疗药物。

主持人:谢谢两位教授,今天的访谈即将结束的时候,我想围绕“e抗原血清学转换”这个主题,请两位教授再给网友们说说你们的理解和建议。

张教授:我觉得最重要的是要找专业的医生,主要是传染科的医生,还有部分综合性医院的消化科医生,要在专业医生指导下选择药物。第二,要持之以恒,乙肝是一个慢性疾病,不要指望在很短的时间内把所有的问题都解决。

毛教授:我讲两个层面的意思,第一个层面,我们所有的感染了乙型肝炎病毒的患者要有充分的信心。首先,国家已经制订了各个方面很好的政策,包括乙肝患者的就业,医疗等等。其次,现在的药物,尤其是核苷类似物,到现在已经使用了14年了,有成千上万的患者获得了很好的治疗利益,尤其是一些中晚期肝病的患者,都得到了疾病的控制,延缓了疾病的发生,或者是发展。尽管现在乙肝还没有一个药物能够完完全全的把它根治,但是现有药物的使用已经大大延缓了疾病的进展,降低了肝硬化和肝癌的发生率,我觉得所有的患者都应该有充分的信心。随着科技的发展,不远的将来根治乙肝应该是可行的。第三个方面,乙肝疫苗的广泛使用,在很大程度上阻断了乙型肝炎在社会上的传播。所以结合这三个方面,不仅是患者本人,患者所在的家庭、社会,我们对乙肝治疗都应该有充分的信心,同时我们也应该对全体的乙肝患者说一声祝福的话,祝他们健康长寿。

主持人:谢谢毛教授,也谢谢张教授,今天的访谈即将结束,请两位教授公布下出诊时间。

毛教授:我是在重庆市西南医院感染病科每星期一和星期四全天门诊。

张教授:我是在重庆市西南医院感染病科每周一和周三全天门诊。我在好大夫在线上还有个网上空间跟患者交流,我力争每两三天会回答一次网友的提问。

主持人 :今天的访谈到此结束,谢谢。

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