家族性甲状腺髓样癌
预后通常比散发型好

家族性病例相对散发型恶性程度要低。此外,家族性病例早期诊断的机会更大,比如弟弟发病了,哥哥去检查,就可能早期确诊。初始诊断分期同,整个预后就会不同。但所有的甲状腺髓样癌,一旦诊断都要全切,这是标准术式。

本期访谈嘉宾: 陈晓红 北京同仁医院 耳鼻咽喉头颈外科 主任医师

家族性甲状腺髓样癌的病情特点

访谈全文

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好大夫在线:确诊为家族性甲状腺髓样癌的患者,跟散发型的患者,病情上有什么不一样?

陈晓红大夫:甲状腺髓样癌约75%的患者为散发型,25%为遗传型、既家族性病例。散发型患者最常见的表现是无症状的甲状腺结节,得到诊断时通常年龄较大。 从突变位点上来细分,家族性病例又可以分为三种类型:MEN2A,MEN2B,FMTC,其中MEN2A型最为常见。 MEN2A型典型发病年龄为30~40岁,有三个显著的特征:甲状腺髓样癌(100%)、嗜铬细胞瘤(57%)、甲旁亢(15-30%),三种病可以同时得; MEN2B型发病年龄较早,发病年龄多在23-28岁之间,这种类型最少见、但侵袭性最高,跟散发型病例的恶性程度接近。它的特点是不发生甲旁亢,但有明显的发育缺陷,包括骨骼肌肉异常(如马凡体型,漏斗胸),肠和口腔粘膜神经瘤病等。胃肠道症状(如肠梗阻或腹泻)通常是患者就诊的首发症状。

总体来讲,家族性病例相对散发型病例,恶性程度要低。此外,家族性甲状腺髓样癌早期诊断的机会更大,比如弟弟发病了,哥哥去做检查,就可能早期确诊。由于初始诊断的分期不一样,整个预后就会不一样。这张图可以看出不同突变位点的风险等级。

家族性甲状腺髓样癌常见RET基因突变位点及风险等级
常见突变位点 ATA风险等级 MTN2A MEN2B FMTC
G533C  A +   +
C609F/R/G/S/Y  B +   +
C611R/G/F/S/W/Y  B +   +
C618R/G/F/S/Y  B +   +
C620R/G/F/S/W/Y  B +   +
C630R/F/S/Y  B +   +
C634R  C +    
C634G/F/S/W/Y  C +   +
S649L  A     +
L790F  A +   +
Y791F  A +   +
V804L/M  A +   +
V804M+E805K  D   +  
V804M+Y806C  D   +  
A883F  D   +  
S891A  A +   +
M918T  D   +  
注: A、B、C、D四个等级中D级导致侵袭性甲状腺髓样癌的风险最高;
    “+”代表此突变位点在该型中常见;ATA是美国甲状腺协会

好大夫在线:有人说家族性的病例多数是双侧甲状腺都发病,散发型的病例多数是单侧发病,是这样吗?

陈晓红大夫:是的。散发型病例,可能是甲状腺在胚胎发育的过程中,某一个基因、某一个干细胞发生了突变,这种突变是随机的、小范围的;而家族性病例,全身所有的细胞都发生了基因改变,所以理论上所有的甲状腺C细胞都有癌变的可能。因此家族性病例往往是多灶性的,散发型病例多数是单灶性的。但无论是单侧发病还是双侧发病,都需要做甲状腺全切。

好大夫在线:通过症状、病史,能判断出患者是不是家族性的病例吗?还有什么检查可以确诊家族性的病例?

陈晓红大夫:病情、家族病史是很好的线索。甲状腺髓样癌有一个非基因的诊断标准,即家族里有血缘关系的亲属中发现三个人得病,就认为是家族性的甲状腺髓样癌。 病史是比较粗略的判断方法,因为家族性甲状腺髓样癌约90%都是RET基因突变,所以患者还可以进行基因检测,看是否有RET基因突变。 如果检查不是RET基因突变,但家族中有三个人发病,也认为是家族性病例。

好大夫在线:患者诊断了甲状腺髓样癌后,有必要甄别是不是家族性的吗?

陈晓红大夫:当然有必要。第一,这对他的孩子很重要,如果是家族性的,有可能遗传给孩子,如果孩子检查发现携带基因,可以做预防性切除或早期密切随访。第二,对他的兄弟姐妹很重要,他们有50%的可能也是甲状腺髓样癌患者。 确诊是不是家族性病例,这对和患者有血缘关系的人都有警示作用,意义非常重大。但对患者本人的治疗方面,手术范围、手术方式没有太大区别。

好大夫在线:哪些因素会影响家族性甲状腺癌患者的预后?

陈晓红大夫:影响预后的因素非常多。第一个是肿瘤分期。肿瘤发展是一个漫长的过程,首先是基因发生改变,引起甲状腺C细胞的增生,这种增生可以理解为癌前病变。增生进展到一定时间后发生癌变,然后从癌症的早期进展到中期再到中晚期最后到晚期,这是一个动态的过程。如果患者就诊时间非常晚,预后肯定不好。甲状腺髓样癌患者平均10年的生存率约为75%,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的10年生存率分别为100%、93%、71%和21%。 给家族性患者的亲属做筛查,目的也是为了发现早期患者,以便早期治疗。但是当家族性病例在出现症状后才得到诊断时,理论上预后和散发型患者就没有多大区别了。

第二,与分期相关,随之而来的是淋巴结转移。分期越晚淋巴结转移率越高,然而,只要有淋巴结转移,预后就会下降。有研究显示,甲状腺髓样癌患者中,高达75%-80%在诊断时就已经发生了淋巴结转移,而且其中超过25%已经出现双侧转移。没有淋巴结转移的甲状腺髓样癌患者,75-90%可以实现生化治愈。但是有淋巴结转移的患者,即使经过积极的手术治疗,也只有20-30%能获得生化治愈。如果有超过10个淋巴结转移,能够生化治愈的患者只有4%。

第三,不同的突变位点,预后也不一样。RET基因是个编码很长的蛋白,其中918位点突变引起的蛋白功能变化很大,所以导致癌变发生得早,预后较差。其它的位点突变,预后相对好一点。家族性甲状腺髓样癌,突变位点往往是以温和型为主。

最后,看临床检查的生化指标。癌变的细胞如果分泌蛋白,发展到晚期肿瘤体积较大时,分泌的蛋白含量也会升高,这种叫生化指标异常。甲状腺髓样癌主要查CEA和降钙素这两个生化指标。如果指标升高得特别快,或者升得特别高,往往预后不太好。

好大夫在线:家族性的甲状腺髓样癌在复发、转移率上和散发病例有区别吗?

陈晓红大夫:家族性病例的转移率、复发率稍低,但是跟发现偏早有一定关系。同时初步的文献资料显示,家族型患者的突变位点吻合,这可能也是其预后较好的一个因素。

 

好大夫在线:家族性甲状腺髓样癌的个体化治疗是什么意思?

陈晓红大夫:因为RET基因突变的位点不同导致预后不同,所以采取的手术方式也不一样。首先,918位点突变要求必须做预防性切除,有一些温和型或者惰性的位点可以密切观察。 第二,有淋巴结转移的患者要做彻底淋巴结清扫,同时远处转移的风险也在增加,临床的随访要密切观察。对于淋巴结没有转移的患者手术的范围有差异,术后的随访的间隔时间和具体检查项目也有区别。 第三,甲状腺全切以后,分期早的病人做淋巴结的预防性清扫就可以,如果分期比较晚,淋巴结清扫的范围就要扩大。

好大夫在线:不论是哪个位点突变,都要全切吗?不论是单侧发病还是双侧发病,也都要全切吗?

陈晓红大夫:所有的甲状腺髓样癌,一旦诊断都要全切,这是标准术式。临床见到很多患者没有做全切,主要有两个原因:一个是有些医院没有做术中冰冻病理检查的条件,手术切除时按良性肿瘤处理,结果术后病理报告显示是甲状腺髓样癌。那是不是要做二次手术?有些患者不愿意做二次手术,导致这些患者只做了部分切除。这种情况占了很大一部分。

还有一部分患者虽然做了术中冰冻病理,但是有些甲状腺髓样癌的术中病理诊断有一定困难,当时诊断不出来,所以给出的报告是良性的甲状腺结节,甚至甲状腺乳头状癌,或者其它类型的肿瘤。手术大夫只能按照冰冻病理的诊断结果去做选择,所以也没有做标准的全切手术。

对于这类患者,推荐术后进行RET基因检测、血清降钙素测量和B超检查,如果发现有降钙素水平的异常(高于正常范围)或B超发现有肿瘤残留时,就要补做全甲状腺切除,和颈部中央区淋巴结清扫及同侧颈部淋巴结探查或清扫。如果基因检测证实为家族性患者,则强烈推荐进行全甲状腺组织切除。

好大夫在线:家族性和散发型病例,在靶向治疗的效果上有没有不同?不同的突变位点,采用靶向治疗的效果有没有不同?

陈晓红大夫:家族性病例90%都是RET基因突变,散发型病例50%~70%是RET基因突变。二者从发病概率、发病机理上相同,临床治疗和预后也是接近的,区别只在于散发型病例中高危918位点突变偏多,其他治疗上没有区别。根据靶向药物凡德他尼的三期药物临床试验来看, 这个药物对家族性和散发型的ORR(整体反应率)值相同。国产靶向药物安罗替尼的二期临床试验即将结束,大家可以关注其家族性和散发型是否疗效有区别。 

好大夫在线:最后请介绍一下您的出诊时间。

陈晓红大夫:我的门诊时间是周一上午和周二下午。周四的4点到5点,还有一次黄昏门诊,主要是方便周一周二看过病的患者,拿到检查结果后来找我复查。

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