晚期肾癌 靶向药物怎么选择?

肾癌的靶向药物,作用是抑制肿瘤血管生成,肿瘤想长得快、长得猛,需要有比正常组织更好的营养供应;这种营养是通过血管提供的,在靶向药的作用下,新生血管没有了,或者已经长好的血管闭塞了;肿瘤没了营养,生长就会停滞,有的可能缩小,极少数甚至最后消失了。总的来说,靶向治疗的作用机理不在杀伤,而是在抑制。

本期访谈嘉宾:
何志嵩 北京大学第一医院泌尿外科 主任医师

晚期肾癌有哪些治疗方法

访谈全文

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好大夫在线:什么是晚期肾癌,怎么确诊肾癌已经到了晚期?

何志嵩医生:晚期肾癌分为三种:

第一种是在检查诊断时发现除了肾脏有肿瘤,身体的其它部位,肺部、骨骼、肝脏也看到了病变转移,一定是晚期肾癌;

第二种是在手术切除肾脏后,在术后复查过程中,其它部位又发现了新的病灶,经过影像学检查,确认肿瘤是从原发的肾癌转移过来的,这也是晚期肾癌;

第三种叫局部晚期肾癌,肿瘤虽然没有转移到身体其它部分,但是肿瘤在局部长得比较大(医学上称为侵袭性生长),直接长到肾上腺或者比较大的血管中,甚至有些可以顺着血管由肾静脉经下腔静脉一直长到心脏中。

晚期肾癌需要通过CT、核磁,当然现在还有PET-CT等一系列影像学检查做出明确诊断,单是抽血无法判断是早期还是晚期。

好大夫在线:晚期肾癌的患者还能通过手术治疗吗?

何志嵩医生:对于一些局部晚期肾癌,肿瘤在局部长得比较大,但它并没有转移到身体的其它部位。这种类型的肿瘤理论上讲有一定的机会通过手术治愈,当然这个机会不会超过一半。如果病灶直接转移到肺或者骨骼,手术不太可能治愈。

好大夫在线:放疗化疗对晚期肾癌有治疗效果吗?

何志嵩医生:传统意义上的化疗药对肾癌多数是没有效果的。肾脏本身是排毒器官,有很强的排泄能力,会把化疗药从细胞中泵出,并且肾癌细胞中有一个多耐药基因,这个基因使所有化疗药几乎都对肾癌没有效果。在过去,放疗效果也不好,但是随着放疗技术、设备的不断进步,放疗在肾癌治疗中有可能会起到越来越大的作用。

好大夫在线:细胞因子治疗可以用于晚期肾癌吗?

何志嵩医生:细胞因子主要是两种,一种是白细胞介素-2,一种是干扰素。这两个药在上世纪80~90年代曾经风靡一时,当时认为它们在肾癌治疗中能够取得非常好的治疗效果;但是后来经过临床大规模应用后,发现效果远不如文献报道的那么好。我们也曾经用这两种药物治疗过,但是很少能见到有效的,所以现在这两种药几乎已经从晚期肾癌的一线治疗中被淘汰了。

当然,细胞因子治疗(也叫免疫治疗、生物治疗),偶尔还在用于治疗晚期肾癌,因为毕竟还有不超过10%的患者可能有效,但不再是晚期肾癌治疗的主流。

好大夫在线:晚期肾癌最常用的是哪种治疗方式?

何志嵩医生:2005年是一个分水岭,2005年之前,晚期肾癌只能使用细胞因子治疗,尽管它效果并不理想;在2005年以后,晚期肾癌更多的是用靶向治疗。随着医学对肾癌发展机理的进一步了解,并随着医药工业的进展,国外陆续上市了七种用于治疗晚期肾癌的靶向药物,国内也已经上市了四种。

好大夫在线:靶向治疗是怎么治疗晚期肾癌的?

何志嵩医生:靶向治疗和化疗作用机理完全不一样。化疗药通过干扰细胞的生物周期,杀死肿瘤细胞;但是靶向药物,尤其是常用的TKI(酪氨酸酶抑制剂),作用机理是控制肿瘤的生长,而不是直接杀死它。

因为肿瘤长得比正常组织快,会逐渐蔓延到全身各处,直至吞噬生命。而肾癌的靶向药物,作用是抑制肿瘤血管生成,肿瘤想长得快、长得猛,需要有比正常组织更好的营养供应;这种营养是通过血管提供的,在靶向药的作用下,新生血管没有了,或者已经长好的血管闭塞了;肿瘤没了营养,生长就会停滞,有的可能缩小,极少数甚至最后消失了。总的来说,靶向治疗的作用机理不在杀伤,而是在抑制。

医患双方都希望肿瘤可以治没了,但靶向治疗多数情况下做不到这一点,只能让肿瘤不再生长,让它变成一种慢性病。就像高血压、糖尿病不能治好,但是可以通过药物长期控制,减少疾病对生命的威胁,靶向治疗对肾癌来讲,也是这样的意义。

好大夫在线:靶向治疗都有效吗,怎么评估治疗效果?

何志嵩医生:传统的肿瘤治疗,比如刚才提到的化疗,靠的是“杀”,所以那时候判断治疗效果是看肿瘤缩小多少,最好肿瘤都没了;而靶向治疗是靠“饿”,只要肿瘤不长起来就好,能够缩小直至消失更好。有的肿瘤大小不变,但是通过CT检查发现原来肿瘤里面有很多血管,经过靶向治疗后发现肿瘤血管没有了,也可以认为治疗效果很好。

评估靶向治疗效果,只要肿瘤不生长就可以认为是获益的,从目前国内的治疗经验看,经过靶向治疗,有80%以上的晚期肾癌患者都是获益的。当然大家都希望肿瘤消失,但目前情况下做不到。

好大夫在线:靶向药有副作用吗?

何志嵩医生:是药三分毒,靶向药一定也有副作用,虽然这些副作用与传统的化疗药不太一样,但是总体来讲,各类靶向药的不良反应几乎是一样的。比如说,靶向药作用机理都是抑制肿瘤血管生成,那么多数情况下对患者的心血管系统也会产生不良影响,用药以后会出现高血压;如果不检查,患者不知道已经发生了严重的不良反应。

靶向药物还有一些皮肤黏膜的副作用,患者出现手脚掉皮、口腔溃疡,这些不良反应会给患者的日常生活带来明显不适,但是对生命的威胁不大;但是由于这种不良反应很难受,所以给坚持用药带来不少困难,好在真正用了这个药以后,中途放弃的患者不是太多,如果有明显的副反应,还可以找其他科室(如皮肤科)的大夫解决。

好大夫在线:靶向治疗药物分为哪几种?

何志嵩医生:我们可以根据药物的作用靶点进行分类。拿化疗打个比方,不同的化疗药会作用在不同的细胞有丝分裂周期阶段上,让肿瘤细胞无法进行分裂增殖最终死亡;与化疗相比,靶向治疗不是作用在肿瘤细胞本身的生长周期上的,而是作用于肿瘤生长通路,抑制其血管生成,从宏观层面抑制肿瘤的生长。肿瘤自己的生长通路很多,因此有很多的靶点,科学家也研究出了针对不同靶点的治疗方法。

肾癌的治疗之所以能够获得突破,就是得益于肾肿瘤研究进展中,VHL基因对肿瘤生长作用这一机理的发现。当VHL基因失活以后,血管生成通路被激活,肿瘤有了血供,开始生长。但是肿瘤生长很复杂,并不是只有一条路,起初的思路是,如果药物能控制更多的靶点,把所有的通路阻挡以后,肿瘤就可以不生长了,达到治疗的目标。早期的靶向药物确实也是这样设计的,在有可能的肿瘤生长通路上都进行了阻断,期望能够达到更好的效果;后来发现,实际的治疗结果并不是想象的那么简单,对肿瘤细胞生长通路影响得越多,对正常细胞的生长通路也会影响更多,副作用就变得更复杂;最不理想的情况是,阻挡了多条通路,不巧的是这些通路在肿瘤生长中只是起到一小部分的作用,由于其他的通路存在,肿瘤整体还是在增大,所以目前并没有证据表明治疗靶点越多越好。

也许以后会找到真正的多靶点或者特别关键的肿瘤通路,这条路一被阻断,肿瘤就彻底不生长了,或者通路阻挡得越多,控制越好,但目前还没有实现。所以就目前来说,靶点越多,并不一定有更好的疗效,反过来多靶点似乎不良反应会更多一些。

好大夫在线:靶向药长期服用会发生耐药反应吗?耐药后怎么治疗?

何志嵩医生:为什么说恶性肿瘤是“恶”的,就是因为这类肿瘤在生长过程中,如果某条通路被挡上了,它就会绕开这条路,从别的方向达到自己的目的。所以,应用靶向药一段时间以后,几乎都会产生所谓的耐药,临床上叫药物失效。最开始用药,肿瘤的生长会停滞,缩小甚至消失,但是用药一段时间之后,肿瘤又开始生长或者出现新的转移,脱离控制。这时候就要考虑换一个药:最开始用的靶向药叫一线药物,一线药物失败后换药,叫做二线治疗;二线还会失败,以此类推,就可以再换三线,以后也可能有四线、五线甚至更多的线,通过越来越类型的药物控制肿瘤的生长。但所有的用药方案,理念是一样的,就是让晚期癌症变成慢性病,虽然在不停换药,但是肿瘤能被控制,患者能活得更久。

好大夫在线:换药是换一条新的药物作用通路,还是针对这条曾经有效的通路选更加敏感的药物?

何志嵩医生:这在医学上还存在很多争论,是个非常复杂的问题,但是也有大致的判断思路。比如说一线治疗使用的是一种TKI类型的靶向药,治疗时间很长后发现耐药,那么还可以用另外一个TKI,换一个角度再走这条通路,它还会有效;如果这个药使用三个月后复查,发现肿瘤出现进展,说明药物失效很快,那么这条通路上取得进一步疗效的机会不大,就要换作用于另外一条通路的靶向药。

当然,这也并不是一个绝对的标准。目前很遗憾,我们还找不到肾癌的生物标记物(指一旦发现这个标记,就说明使用相应的药物会有效,这个药物失败再针对另一个标记治疗)。这在其它肿瘤治疗中已经实现,比如肺癌、乳腺癌,都可以找到生物标记物来指导临床用药;而对于肾癌,尽管国内靶向药物已经有了四种,以后还会更多,但是目前为止还没有办法通过化验血液,或者化验肿瘤本身的指标来指导用药,更多还是靠大夫的临床经验。

好大夫在线:靶点少的药是不是比靶点多的副作用轻一些?

何志嵩医生:这也需要综合判断,比如一种药物给患者带来了很多种副作用,但他服用后哪种都不太严重,也有的患者发生的副作用种类少,但可能致命。比如有些靶向药物有血液毒性,服用后患者的白细胞、血小板下降,降到非常低的水平就很容易造成感染、出血,这个副作用太强的话,靶向药就用不下去;若在不同方面出现副作用,但是患者还都能承受,也就还能够继续治疗下去。

我们肯定希望一个药它的效果越大越好,不良反应越小越好,但实际上很多药的效果和不良反应都处于一个平衡的状态——假设有一个药效果特别好,副作用很少,那别的药就已经被淘汰了,不会还有这么多种药物。每种药物都有不同的优缺点,有的效果强副作用也很强,有的效果一般但副作用相对弱一些,有了这种平衡,医生在制定治疗方案时就有了多种选择,当然,选择多了,反而不好定出一个统一的标准。

有些副作用医生觉得很轻,让患者忍一忍,但患者不是这样看。打个比方,靶向药有一种副作用,有的患者服药后会丧失味觉,医生觉得把食物吞下去就行了;但对于患者来说,觉得我的病都已经这么严重了,吃口饭嘴里还没味,晚年生活一点滋味都没有,不能接受。

有的副作用医生觉得很棘手,比如患者的肿瘤虽然明显缩小,但血小板降到一、两万,这时候凝血功能很差,可能会出现脑出血或者其他的大出血,严重威胁生命;但此时患者却没什么感觉,只是看到肿瘤缩小了,还要求继续吃药,但医生当然是不敢给药的。

治疗过程中有很多矛盾,需要医生和患者充分沟通,才能将靶向药用好。

何志嵩医生:回顾一下,首先应该说,2005年以前治疗晚期肾癌只有白细胞介素、干扰素,但很少见到治疗有效的患者,没有什么好办法;2005年以后短短几年内上市了好几种药物,起初确实见到了明显优于以前的效果,用药以后肿瘤缩小、不再生长,这是很令人欢欣鼓舞的事情,患者受益也很明显。当然,药物品种多也是一把双刃剑,好几种药物确实不好选择,因为没有真正特别有效的、能够指导临床治疗的生物标记物。

目前选择药物,只能根据这些药物的研究数据进行比较。比如有一类药物一线治疗晚期肾癌效果特别好,互相比较后发现其中的A药比B药好,那一线治疗就首选A药。一线失败以后,二线换哪一种机理的药物,我们也要拿临床研究数据来比,这需要医生对药物研究结果有了解,当然也要看患者实际服药后的效果。

最早上市的靶向药索拉菲尼,国外是用在晚期肾癌的二线治疗上,但是我们用作一线治疗,效果也不错,之后国外用于一线治疗的舒尼替尼上市了,确实效果好。这两者比较各有优缺点:药效明显,那么不良反应肯定也多,就可以挑身体相对好一些的患者使用;身体弱一些的患者,我们就用药效相对弱但安全一些的药物。

后来二线治疗又上市了一种mTOR类药物,这是另一种作用机理,在国内上市了一段时间,安全性确实不错,但是它的副作用和前面两个药完全不一样,当然最初使用的时候很谨慎,但后来发现也没有问题。

现在第四个药阿昔替尼也开始在我国上市,虽然在研究报道以及国外的肾癌治疗指南里都把它放到二线治疗中,但是从作用机理来讲,这是一个单靶点的靶向药物,相对来讲这个药物对靶点抑制更强,副作用相对也会更窄一些。

还有一种叫贝伐珠单抗的细胞因子药物也在国内上市了,但在我国还没有治疗肾癌的适应证。它在国外可以用来治疗肾癌,有些情况下有经验的医生也会把它用在晚期肾癌的治疗中。

何志嵩医生出诊时间:

周二、周五上午,北京大学第一医院门诊二层泌尿外科出诊

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出品:好大夫在线 | 采编:周亦川 | 拍摄:冯天阔 | 制作:周亦川 |

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