如何选择帕金森治疗的药物

美多芭、金刚烷胺、安坦、森福罗、泰舒达、珂丹等都是治疗帕金森的常用药。作用机理不一样,在疾病不同阶段对症使用。药物选择的核心原则是达到持续多巴胺刺激治疗。通过稳定给药,抑制降解、破坏,药物可以比较持续稳定的存在,才能得到比较好的疗效。

               ——冯涛教授

本期访谈嘉宾:冯涛 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科主任医师、教授

帕金森病与帕金森综合征有何区别

访谈全文

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好大夫在线:帕金森病与帕金森综合征有何区别?治疗有何不同?

冯涛教授:帕金森病与帕金森综合征不是一种病。帕金森综合征是指有类似帕金森病样表现的其他多种疾病。帕金森综合征包括继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征和遗传变性型帕金森综合征。帕金森综合征的病变范围比帕金森病更广泛,病因有差异。

发病机制不同

帕金森病的病因尚不清楚,发病机制是中脑黑质(大脑深部的一个结构)中的细胞发生变性、死亡后,不能合成足够的多巴胺。多巴胺是一种神经细胞间传递信息的物质,医学上称为神经递质,它可以调节人的活动和情绪,让手能做精细的动作,让情绪更愉悦。当它的合成量不足时,人体就会表现出肌肉僵硬,运动迟缓,静止时的震颤,情绪上的低落等。

帕金森综合征包括继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征和遗传变性型帕金森综合征。 继发性帕金森综合征常继发于某些明确病因的疾病,包括脑血管病、脑外伤、颅内炎症、脑肿瘤,或是由毒物、药物所引起,这些疾病破坏大脑、中脑黑质,从而导致了多巴胺的合成减少或多巴胺的受体系统破坏,而产生一系列神经功能障碍。帕金森叠加综合征除了有帕金森病相同的表现,如运动迟缓、表情呆滞、肌肉僵硬、静止性震颤以外,还有体位性低血压、痴呆、共济失调等。

临床表现不同

在一些症状表现上,帕金森病跟帕金森综合征有明显的不同。在震颤方面,帕金森病患者通常为单侧发病,静止性震颤为主,即使有动作性震颤也是相对轻微的;帕金森综合征患者出现震颤相对较少,通常以姿势性震颤和动作性震颤为主。

治疗方法不同

病因和发病机制不同,所以帕金森病和帕金森综合证的治疗也不同。帕金森病的治疗原理是解决多巴胺不足,而帕金森综合征的治疗需要考虑具体的不同类型,如继发性帕金森综合征的治疗需要治疗原发疾病,对于帕金森叠加综合征的治疗需要考虑到运动障碍以及其他叠加症状的治疗,如对于合并痴呆、体位性低血压和排尿异常的治疗等。多巴胺持续刺激治疗,对帕金森病效果较好,而对帕金森综合征的效果较差。

两种疾病的鉴别诊断无特异性检查,主要是通过详细地询问病史、系统的查体以及多种辅助检查方法,例如头颅磁共振、分子影像学、黑质超声等帕金森病的检查,再结合帕金森综合征原发疾病的检查进行。

用药:中青年与老年不同

好大夫在线:帕金森病药物治疗原则,中青年患者与老年患者有区别吗?

冯涛教授:中青年帕金森患者的用药原则与老年患者有区别。因为帕金森病属于神经系统退行性病变,药物治疗只能是控制症状,提高生活质量,并不改变疾病的进程或者逆转疾病,所以需要长期、终身治疗。另外,在药物控制症状的同时,又不得不面对药物潜在的副作用。药物治疗时间越长,副作用一旦发生则患者受到影响的时间也越长。中青年帕金森病患者与老年帕金森病患者相比,服用复方多巴制剂等药物容易出现运动并发症等不良反应,而且可能长期受到困扰,因此防止这些问题非常关键。

所以传统观点认为,对于中青年患者,如果疾病程度对于生活和工作影响不太大,可以考虑适当推迟药物治疗的启动时间。但如果疾病程度较重,影响正常工作和生活,那就要尽早吃药,提高生活质量、提高工作能力。只是在改善症状的要求上,要遵循“细水长流,不求全效”的原则。即,不要追求短期百分之百症状改善,但争取实现长期稳定的疗效。

对于年纪比较大的患者,因为可预期的寿命决定了治疗时间有限,所以要尽可能早期治疗,让患者的生活质量得到更好更早的改善。

总之,年龄的因素都是相对而言。还有很重要的一方面就是症状的程度。一般出现震颤、肌强直、运动迟缓等,影响到工作、生活的话,就可以开始治疗。所有这些因素要综合分析。

服药的剂量:按需供给

好大夫在线:有的人因为害怕用药而拖延治疗,疾病会不治疗而加速进展吗?

冯涛教授:帕金森就是一种慢性进展性疾病,早用药与晚用药并不改变疾病的进展。但早用药,就可以尽早改善症状,提高生活质量和工作能力,可以延长寿命。

好大夫在线:患者经常出现“服药与病程不相符”的问题,治疗帕金森的服药次数、服药剂量跟病程如何匹配?

冯涛教授:帕金森的用药方案要综合考虑疾病所处的阶段、症状程度、患者的年龄、患者是否有基础疾病、患者对于药物的敏感等因素而制定。用药方案包括用哪种药物、服药次数、服药的剂量。

随着疾病的进展和变化,治疗方案也应随之变化。

药物种类的选择,一般来说,起始治疗时,年龄因素影响比较大。举个例子,老年病人可能倾向于用复方多巴,以求快速、强效的控制症状。年轻病人则倾向于用多巴胺受体激动剂,起效不是很快也不是很强效,但药效持续时间长。

要注意,年龄因素虽然很重要,但年龄因素不是唯一的因素,还要考虑到其他因素,例如一个70多岁的震颤为主老年帕金森病人,年龄很大,是不是该用复方多巴?不应该,为什么?病人原本有震颤和僵硬,吃完复方多巴后震颤没有得到缓解,但僵硬得到改善,可随着僵硬的改善,震颤反而加剧了。这就说明这个病人不适合用复方多巴,用多巴胺受体激动剂可能效果更好一些,多巴胺受体激动剂治疗震颤的效果是比较好的。选择治疗药物时年龄、程度、类型等因素都要考虑,不能一概而论。

服药次数主要决定于药物作用的时间。如果服药一次能管用6小时以上,一天可以服药两次。如果服药能管用4小时,一天服药则为三至四次。这样做为了保证患者的症状在一天内相对平稳的得到控制。

服药的剂量,原则是“按需供给”。帕金森是因为多巴胺合成减少而带来的一系列运动及非运动障碍。每个患者多巴胺的欠缺量是不一样的,所表现的症状也不一样。补给多少,要根据患者疾病阶段、症状程度来判断多巴胺的欠缺量,看患者对于症状改善的需求来判断多巴胺的补给量。

自己调药,可能适得其反

好大夫在线:用药之后,效果并不明显,患者可否自己增加药量?自己擅自增加药量会有哪些不良后果?

冯涛教授:影响药物疗效的因素较多,如何优化调整需要专业知识。患者自行调整用量可能增加风险,降低疗效,适得其反。帕金森药物治疗的调整,应该在专业医生指导下进行。

好大夫在线:患者说,“药物不像以前那样管事了,以前服一次药能维持4小时,现在2个小时药就过劲了”。这时该怎么办?

冯涛教授:这可能是因为帕金森病人出现了症状波动和剂末现象。由于疾病进展,同样剂量的药物产生药效持续的时间缩短了。如不增加给药次数,或调整用药,在用药间隔就会出现帕金森病的症状加重,这种现象就叫做剂末现象。

对付剂末现象的处理原则是调整治疗方案使药物的浓度稳定,延长药物的作用时间。临床上主要通过抑制药物的降解来治疗,通常需要多种药物联合使用。

好大夫在线:美多芭、金刚烷胺、安坦、森福罗、泰舒达、珂丹这些药的特点和应用原则是什么?

冯涛教授:这些药都是治疗帕金森的常用药。作用机理不一样,在疾病不同阶段对症使用。药物选择的核心原则是达到持续多巴胺刺激治疗。通过稳定给药,抑制降解、破坏,药物可以比较持续稳定的存在,才能得到比较好的疗效。

美多芭、息宁都是复方多巴制剂,作用机理就是补充多巴胺。美多芭的特点是起效快,但药物半衰期短,失效也快。息宁在体内药物浓度维持时间较美多芭长。

金刚烷胺是老药,可以促进多巴胺的释放。

森福罗、泰舒达都是多巴胺受体激动剂,作用跟复方多巴类似,药物半衰期长,药物作用相对稳定,作用强度低于复方多巴。常跟复方多巴联合使用,可以延缓剂末现象和“开关”波动的出现。

珂丹是抑制左旋多巴降解的药物。珂丹就是通过抑制多巴胺在外周组织分解,从而增加脑内多巴胺的含量。稳定多巴胺浓度,延长多巴胺作用的半衰期。

联合用药:小剂量、多种药

好大夫在线:帕金森联合用药的原则是什么?

冯涛教授:我通常采用的原则是小剂量、多种药物。比如,应用小量的美多芭,快速起效控制症状,再加上多巴胺受体激动剂,延长药物作用时间。用美多芭就像是短跑,需要速度。多巴胺受体激动剂就像长跑,需要耐力,两者结合才能达到匀速奔跑的效果,而药物匀速、稳定的作用对于帕金森控制症状,推迟副反应的发生是重要原则。

蜜月期:越长越好

好大夫在线:什么叫做帕金森病用药的“蜜月期”?如何延长“蜜月期”?

冯涛教授:“蜜月期”是人们对于帕金森治疗初期或是中期的几年中,服用帕金森药物可以获得比较满意和持续的疗效,是一种形象描述。

关于“蜜月期”有两种处理方案,一是让“蜜月期”足够甜蜜,即治疗初期症状控制效果很好,患者生活质量很高,可以拿到百分。其二是让“蜜月期”足够长,但可以适当降低甜蜜度,症状控制达到七、八十分即可。

哪种方案好?国外的患者比较倾向于第一种方案,让“蜜月期”足够甜蜜。这跟东西方文化差异有关,西方比较追求当下的生活质量。国内的患者、医生,多考虑长远的影响,因此选择第二种方案居多。

如何延长“蜜月期”?主要还是遵循帕金森治疗的原则,“不求全效,细水长流”。患者提高对治疗的依从性,不能擅自调药,详细记录症状变化,在医生指导下采用与病程相符的治疗方案。

好大夫在线:应用帕金森药物多年稳定,突然出现幻觉症状,该怎么办?是药物的副作用,还是疾病本身的进展?

冯涛教授:如果患者出现幻觉,多数是帕金森加重的表现,当然也跟药物的副反应有关。

如果病人一旦出现精神症状就加用抗精神病药物,虽然能控制住精神症状,但也可能导致运动障碍加重。比如病人原来服用复方多巴、金刚烷或者安坦,症状控制得很稳定,但最近开始出现幻觉,甚至有过度兴奋的表现。这时候不应该马上加用抗精神病类的药物,应该把诱因去掉,可以减少甚至停用安坦、金刚烷,这样病人的精神症状可望缓解,不需要加抗精神药物。如果安坦、金刚烷都停掉了,还有精神症状,这时就可以加用抗精神病类药物,但用药的选择必须非常谨慎,几种药物都可能有效,要视病人的具体情况而定;必须兼顾运动波动和精神症状两方面。

好大夫在线:肠道蠕动异常是帕金森病的“异动”表现吗?

冯涛教授:帕金森导致的运动障碍主要表现在四肢躯干的肌群。患者感道肠道的不适,多是处于关期的表现,即帕金森病本身的症状,也与药物剂量不充分导致剂末现象有关。感觉肠道“异动”,其实跟腹壁肌肉僵硬,肌张力增大有关,而不是真正的“肠道异动”。

好大夫在线:肌肉疼痛跟帕金森有关吗?是药物副作用还是疾病进展的信号?

冯涛教授:肌肉疼痛跟帕金森有关,主要是因为疾病导致运动障碍,肌肉长期强直、绷紧,易引起肌肉的酸疼,另外有研究显示也可能与神经系统的病变有关系。

判断是药物副作用,还是疾病进展信号,要看疼痛发生在药物起效时,还是在药物失效时。如果发生在药物起效时,说明是药物的副作用,可以考虑减少药量或调整用药。如果是在药物失效时出现,则意味着“剂末现象”、“开关现象”的出现,即疾病加重的信号,需要适当强化治疗。

好大夫在线:有一些病人用药一段时间后会出现一些运动障碍,比如手足像舞蹈一样徐动,这种情况应该如何处理呢?

冯涛教授:这种运动障碍也叫异动症,它的治疗更复杂一些。异动症的发生是由于病人对药物的敏感性改变。异动症病人在药物峰值的时候处于药物相对“过量”的状态,反而需要减少药量。还有一种更麻烦的类型,就是双相异动,双相异动是指在药物起效之初和起效末尾出现运动障碍,这个治疗方式比剂峰异动,也就是药量达到峰值时出现的运动障碍更难。剂峰异动通过减药量就可以改善症状,但双向异动减药量也不一定行。减药量虽然可以改善异动,但状波动会更严重,所以异动症的治疗比剂末现象更困难。异动症病人也可以考虑手术治疗,也就是脑起搏器治疗,手术一方面可以直接治疗异动症,另外手术以后可以通过减少药量来治疗异动症。

好大夫在线:疾病进展到什么程度,需考虑植入脑起搏器?

冯涛教授:脑起博器植入治疗帕金森的时机选择分为两种情况,一种是被动选择,即不得不做了,通过调整用药已经不能控制症状,反而副作用越来越大,只能选择手术治疗了。

另外一种是主动选择,即选择最佳的时机采取手术治疗的方法,以期获得更好的症状改善。对于以下患者,被动选择脑起博器植入治疗:

1. 多种药物联合应用无法取得满意疗效的患者

2. 症状波动,每天“关期”过长,即使充分调整药物药物难以充分改善的患者。

3. 服药抗帕金森药物后出现舞蹈症等不自主的异常动作,影响患者生活

4. 震颤严重,对药物有抵抗性的患者

5. 病情严重需要服用药物,但有药物禁忌症的患者(如闭角型青光眼等)

哪些患者可以考虑主动选择脑起博器治疗?《新英格兰医学杂志》发表的国外研究发现:对于帕金森病人,病程超过4年,出现运动并发症不超过3年的情况下,植入脑起搏器,疗效优于药物治疗。研究者建议在谨慎评估疗效和风险的前提下,适当提前植入脑起搏器的时机,即在出现早期运动并发症时就考虑植入,以便获得新的治疗“蜜月期”。

好大夫在线:干细胞治疗帕金森、基因治疗帕金森有效吗?

冯涛教授:干细胞治疗、基因治疗都还在研究阶段,没有明确的证据证明有效。

好大夫在线:如果患者不能前往就诊,家属应该带哪些资料,患者生活表现的视频是必须的吗?

冯涛教授:我们建议临床诊治必须在见到患者本人的情况下进行。但因为帕金病的特点,患者多出现震颤、肌肉僵硬等症状,行动不便。再加之全国治疗帕金森的医生资源分布不均,患者异地就诊情况较多,给面诊带来一定难度。

如果患者无法前往,由家属代劳面诊的,有几点要求:

1.家属必须对患者病况非常了解。能详细描述患者症状表现、既往病史等信息;

2.初诊医院完成的各项检查,如头部核磁、生化、分子影像学检查等等,以便医生判断疾病;

3.可以反应患者运动状况的视频,如静止时是否抖动,走路的步态,单侧还是双侧运动障碍等等。

好大夫在线:家属应该观察并记录患者的哪些变化,是跟疾病反映、疾病进展、副作用密切相关的?

冯涛教授:帕金森是进展性疾病,药物控制症状与药物副作用的产生又相伴相生,所以需要患者及家属密切观察并记录症状的变化,以便医生采取有效、副作用小的方案。我们鼓励患者或家属记录健康日记,日记关注几个方面:

1.每日用药的情况,种类、次数和剂量;

2.服药物症状的变化,运动障碍、震颤、平衡能力是否有改善;

3.改善症状维持时长;

4.药物服用后,从服药到开始起效的“潜伏期”,起效的快慢;

5.异动的程度和时长,异动出现的时间,是在剂峰时还是在剂末时;

6.非运动障碍的改变,如记忆力变化、认知变化,是否出现幻觉。特别要关注幻觉的出现主出现时间;

7.头晕、低血压、便秘、胃肠道等不适症状的记录;

8.情绪变化,是抑郁还是兴奋,出现在剂峰还是剂末;

9.是否有过跌倒等;

10.其它。

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