噬血细胞综合征 明确诊断尽早治

噬血细胞综合征不是罕见疾病,但有很多患者被误诊,而它又是一种致命性疾病,死亡率非常高。原发性噬血细胞综合征与遗传有关;而继发性噬血细胞综合征的致病因素有多种;有些患者无法找出病因。确诊噬血细胞综合征需要多项检查综合考虑。所以噬血细胞综合征要明确诊断早治疗。

本期访谈嘉宾: 王昭 主任医师 教授
        北京友谊医院

噬血细胞综合征:一种罕见血液病

访谈全文

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好大夫在线:噬血细胞综合征是一种什么疾病?发病率是多少?

王昭大夫:噬血细胞综合征虽然在1952年就开始命名,但我们真正认识它也只是近十几年时间。目前,噬血细胞综合征的发病率在国际上并没有准确的流行病学数据,国外有专家做了统计,认为在新生儿中噬血细胞综合征发病率是五万分之一;但对于成人发病的流行病学调查,数据差别非常得大,有人认为是十万分之二,有人认为是百万分之五。虽然目前没有准确的发病率数据,但明确的是,噬血细胞综合征一定不是罕见疾病,因为有很多患者被误诊,这种疾病并不少见。

好大夫在线:噬血细胞综合征有哪些类型?

王昭大夫:目前按照国际指南,噬血细胞综合征大概分为两大类:第一类是原发噬血细胞综合征;第二类是继发性或者获得性噬血细胞综合征。

好大夫在线:原发性噬血细胞综合征是遗传导致的吗?

王昭大夫:目前认为原发性噬血细胞综合征是基因本身出了问题导致的,与遗传有明确的相关性。有人疑惑,后天的基因改变是否有可能导致噬血细胞综合征的发生呢?理论上存在这种可能性,但是目前并没有明确的认识和诊断。

此外,很多人疑惑,没有家族遗传史是否就不是原发噬血细胞综合征?答案是否定的。实际上,近亲结婚可以导致下一代患原发性噬血细胞综合征。因为很多家人携带有问题的基因,当近亲结婚时就会出现基因纯合突变(即一对等位基因都存在突变,如AA或aa型),也就是说,近亲结婚会把杂和突变(等位基因中只有其中一个基因出现突变,如Aa型)变成纯合突变,爸爸携带有问题的基因妈妈也携带有问题的基因,最后全部传给孩子。结果可能爸爸、妈妈以及家里其他人都没发病,但是孩子患有原发性噬血细胞综合征。因此,近亲结婚是询问噬血细胞综合征家族史中一个很重要的问题。现在我们血液科已经有两个病人,就是通过了解父母是近亲结婚诊断出原发性噬血细胞综合征。

好大夫在线:如果说第一胎宝宝患了噬血细胞综合征,二胎也会得这个病吗?

王昭大夫:理论上存在这种可能性,但二胎不一定都会患病,需要做基因筛查来判断。

好大夫在线:继发性噬血细胞综合征的致病因素有哪些?

王昭大夫:继发性噬血细胞综合征的致病因素有多种,最常见的致病因素是感染,特别是病毒性感染,而病毒性感染中以EB病毒感染最为常见;第二个致病因素是肿瘤,以淋巴瘤为主,另外,国际上有报道称,其它一些肿瘤发展到晚期时也会诱发噬血细胞综合征;第三个致病因素是风湿病,风湿病虽然不会导致死亡,但有些风湿病显得十分严重,原因就是有可能合并噬血细胞综合征,当合并这种疾病时,风湿病就是噬血细胞综合征的一个致病因素;第四个致病因素是器官移植,特别是实体器官移植,例如肝移植、肾移植等,另外,造血干细胞移植(即骨髓移植)后也可能引起噬血细胞综合征。除此之外,现在国际上认为有些代谢性疾病或药物都会诱发噬血细胞综合征。

总体来讲,继发性噬血细胞综合征的致病因素非常复杂,有些患者无法找出病因,甚至特殊情况下,妊娠或生产都可能会诱发噬血细胞综合征。

好大夫在线:原发性噬血细胞综合征都是在婴幼儿时期就发病吗?

王昭大夫:原发性噬血细胞综合征是基因出现问题所致,以前认为这种原发性疾病在两岁以内就会发病,但现在美国报道出原发性噬血细胞综合征最大发病年龄为79岁,国内最大的发病年龄则已经上升到64岁。所以,原发性噬血细胞综合征并不一定都是在婴幼儿时期发病,大多数是在婴幼儿时期发病,也有一部分在成人时期发病。

对于有些患者等到很大年龄才发病的原因,国际上初步的研究结果认为,成人和儿童都可出现原发性噬血细胞综合征,但本质上他们基因突变的位点不相同。成人时期出现的原发性噬血细胞综合征,是因为在儿童时期时基因状态很稳定,没有诱发疾病,但随着年龄增长,免疫功能异常的状态下,基因缺陷就出现了,因而诱发疾病发生。

好大夫在线:年龄超过20岁,出现噬血细胞综合征并不都是继发性的,可以这么理解吗?

王昭大夫:是的。以我们医院血液科为例,主要研究和治疗成人出现的噬血细胞综合征,也有儿童患者。在我们科室,成人出现原发性噬血细胞综合征各个年龄都有,不足为奇。

好大夫在线:出现哪些症状,需要怀疑是噬血细胞综合征?发热、肝脾肿大等症状在很多血液系统疾病中都会出现,那么,什么情况下需要考虑是噬血细胞综合征呢?

王昭大夫:噬血细胞综合征的临床表现呈多样性,如肝脾肿大、发烧、全血细胞减少等,并没有特异性的症状。并且,原发性与继发性噬血细胞综合征症状也不相同。实际上,诊断原发噬血细胞综合征,患者的家族遗传史和基因检测很重要,即使症状不典型也要考虑该疾病。国外报道称,不典型的腹泻可能是原发性噬血细胞综合征的早期症状,所以,对于有家族遗传史或者第一胎宝宝患了噬血细胞综合征的人来说,当出现轻微的不典型腹泻症状,就要高度警惕原发性噬血细胞综合征。

一般来说,当一个病人符合以下三种症状时,就要高度怀疑噬血细胞综合征:

第一,不明原因的发热,如发烧一两周,但找不到细菌感染灶,找不到感染病毒;

第二,不明原因的肝功能损害,即出现了肝功能异常,但是找不到具体原因;

第三,不明原因的血细胞减少,如出现贫血,白细胞、血小板减少,经过各种骨髓穿刺等检查仍然不能判断是哪种血液系统疾病导致的。

当患者满足以上三种症状时,建议尽快找噬血细胞综合征专科大夫或者血液科专科大夫进行实验室检查,做出诊断。

好大夫在线:确诊该病需要做哪些检查?

王昭大夫:噬血细胞综合征的诊断,特别是继发性噬血细胞综合征的诊断,是一个临床综合诊断,即将实验室检查和临床表现结合在一起进行诊断,并没有特异性的指标。较为重要的实验室检查有:NK细胞活性的检测、血清sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)检测。此外,还有铁蛋白、血常规、血脂、甘油三酯、纤维蛋白原等。

好大夫在线:这么多检查中,有没有诊断该疾病的“金标准”?确诊此病必须出现噬血细胞现象吗?

王昭大夫:首先,什么是吞噬血液细胞现象?人体有一种细胞叫巨噬细胞,巨噬细胞在正常情况下吞噬衰老的血细胞,如红细胞、白细胞等,让血液细胞保持年轻的状态。当巨噬细胞过度活化,把正常的细胞以及骨髓里面的造血干细胞都吞噬掉,引起血细胞的减少,这种现象称为噬血细胞现象。

以前,噬血细胞现象被认为是诊断噬血细胞综合征必不可少的诊断标准。但现在认为,巨噬细胞过度活化,吞噬红细胞、白细胞、血小板等,只是炎症因子风暴(机体感染微生物后,引起体内多种炎症因子迅速大量产生的现象)中的一个环节而已。因此,有吞噬血细胞现象并不一定就是噬血细胞综合征,确诊为噬血细胞综合征的病人也不一定都有吞噬血细胞现象。

噬血细胞现象是现在流行的八条诊断标准之一,事实上,诊断噬血细胞综合征只要满足五个标准就可以了。因此,噬血细胞现象的有无,对诊断和排除该病并没有绝对的意义,但是有相对的意义,也就是说还是需要做这项检查。

好大夫在线:骨髓检查做一次就能够发现噬血细胞现象,进而确诊吗?

王昭大夫:不是。现在国内外很多文章都表示,很多噬血细胞综合征在早期做骨髓穿刺根本找不到噬血细胞现象,晚期有可能找得到。即使没有发现噬血细胞现象,该诊断一定要继续诊断,因为早诊断意味着早干预治疗,可以挽救生命。如果一定要等到这种现象出现再治疗,可能就晚了。

好大夫在线:基因检测能够完全确诊原发性噬血细胞综合征吗?

王昭大夫:很多人认为,原发性噬血细胞综合征是基因出现问题,做基因检测就可以诊断了,如果基因检测没发现问题,就不是原发性噬血细胞综合征了,这种想法是错误的。

首先,原发性噬血细胞综合征最初认为有6条基因与之相关,现在扩大到12条基因。目前对于原发性疾病,我们的认识还不够,在12条基因以外可能还有一些导致原发性噬血细胞综合征的未知基因。所以,即便12条基因都做了检测也不能够排除原发性噬血细胞综合征。此外,基因检测出来以后,能否诊断原发性噬血细胞综合征,需要十分专业的专家来解读报告,才能得出相对正确的结论,而现在很多大夫并没有这个能力。因此,当患者拿到基因检测报告后,最好找专业的遗传学方面的专家或者非常有经验的血液科专家去解读。

例如,目前认为噬血细胞综合征是一种隐性遗传疾病,而所有人的性染色体中一条来自爸爸一条来自妈妈。对于噬血细胞综合征,如果两条性染色体都检测出有问题时,才能诊断为原发性噬血细胞综合征。当检测出只有来自爸爸的这条染色体有问题,来自妈妈的染色体是正常的时候,能不能诊断为该原发性疾病呢?以前认为不可以,但最近国外很多文献已经报道,这种情况是可以诊断的。因为这种现象属于杂合突变,通过检测基因蛋白质功能,以及做NK细胞活性检测、CD107等检查就可以诊断为原发性噬血细胞综合征。而且国外已经从分子生物学蛋白功能以及蛋白功能传递的信号证实,出现上述杂合突变,就是发生了原发性噬血细胞综合征。因此,做完基因检测后不能轻易判断是否是原发性疾病。

此外,很多人疑惑,没有家族遗传史是否就不是原发噬血细胞综合征?答案是否定的。实际上,近亲结婚可以导致下一代患原发性噬血细胞综合征。因为很多家人携带有问题的基因,当近亲结婚时就会出现基因纯合突变(即一对等位基因都存在突变,如AA或aa型),也就是说,近亲结婚会把杂和突变(等位基因中只有其中一个基因出现突变,如Aa型)变成纯合突变,爸爸携带有问题的基因妈妈也携带有问题的基因,最后全部传给孩子。结果可能爸爸、妈妈以及家里其他人都没发病,但是孩子患有原发性噬血细胞综合征。因此,近亲结婚是询问噬血细胞综合征家族史中一个很重要的问题。现在我们血液科已经有两个病人,就是通过了解父母是近亲结婚诊断出原发性噬血细胞综合征。

好大夫在线:血清铁蛋白对于检测该病有什么用?

王昭大夫:血清铁蛋白是一个非常重要的指标,它是噬血细胞综合征八条诊断标准中的一条。不同医院由于检验设备、检测标准等不同,血清铁蛋白正常值也不同,一般100—200ng/ml为正常值,噬血细胞综合征诊断标准为血清铁蛋白>500ng/ml。实际上,很多患者特别是成人噬血细胞综合征患者,体内血清铁蛋白数值远远高于这个数字。

好大夫在线:免疫学中的NK细胞活性检查对于诊断该病有什么用?

王昭大夫:NK细胞活性改变,是噬血细胞综合征的发病原因,也就是说,先有NK细胞活性的下降,才会有该疾病的发生。血清铁蛋白随着疾病好转或恶化,数值也会相应下降或上升,但NK细胞活性却不相同,疾病好转或恶化,它的数值不一定都有改变。当疾病控制得很好,但NK细胞活性仍然很低时,强烈提示疾病可能会复发。因此,NK细胞活性不仅在噬血细胞综合征的诊断方面很重要,在监测预后中也十分重要。

另外值得注意的是,NK细胞活性检测是指检测NK细胞功能而不是NK细胞数量和比例,数量和比例并不代表它的功能好坏。

好大夫在线:血清sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)检测对于确诊该病有什么帮助?

王昭大夫:虽然一些炎症感染或者免疫性疾病会导致血清sCD25增高,但血清sCD25在噬血细胞综合征中特异性非常高。与铁蛋白一样,随着疾病进展,血清sCD25数值就会增高;随着疾病的好转,血清sCD25数值就会下降。这项检测对于诊断噬血细胞综合征非常重要。尽管很多医院做不了NK细胞活性检测和血清sCD25这两项检查,但如果怀疑该病,还是建议尽量要做这两项检查。

好大夫在线:什么样的检查结果,可以确诊噬血细胞综合征?

王昭大夫:实际上,噬血细胞综合征是一个临床综合诊断,没有任何一个特异性指标检测出阳性就可以诊断为噬血细胞综合征。原发噬血细胞综合征理论虽然简单,但也不是做几个基因检测就可以诊断。因为如果是杂合突变,还需要配合其他检查才能诊断。而且有些病人携带纯合突变基因,但却可能长期不发病。

曾经有意大利的专家到我们医院血液科,提及到他治疗的一个孩子,当年诊断为噬血细胞综合征时,他的弟弟已经发病了,他的姐姐检测出携带患病基因。这位意大利专家认为他姐姐很可能会发病,结果监测了十几年,女孩已经长大,并且结婚生子了,仍然很健康并没有发病。因此诊断原发性噬血细胞综合征除了基因检测外,还需要临床症状进行综合评判。

至于继发性噬血细胞综合征的诊断,由于没有特异性指标,显得更为复杂。发烧、感冒、肝脾肿大、全血细胞减少,甚至NK细胞活性下降等都不能诊断,而是要进行综合判断。特别对于成人,如果患有肝炎,就可能有肝脾肿大;吃药或发烧,就可能有血小板、白细胞减少;患有高脂血症,就可能出现甘油三酯增高……事实上,这些症状是非常复杂的。如果牵强地说八条中满足五条就可以诊断为噬血细胞综合征,那么疾病就会扩大化。

好大夫在线:也就是说,八条诊断标准不能生硬地一条条对照?

王昭大夫:是的。诊断噬血细胞综合征是有经验的大夫,根据临床发病的过程、危及程度以及特异性实验室检查指标进行的综合判定。需要强调的是,肝功能损伤虽然不在八条诊断标准中,但是我认为,不明原因的肝功能损伤其实对诊断有重要的提示意义。

好大夫在线:噬血细胞综合征可以治愈吗?死亡率高吗?

王昭大夫:噬血细胞综合征是一种致命性疾病,死亡率非常高。国外报道中,儿童噬血细胞综合征死亡率大约为40%—50%,成人会更高一点。由于我们中心接收的都是一些危重病人,因此,我们统计的噬血细胞综合征患者一年之内死亡率大约为60%。但很多病人如果早期治疗是可以完全治愈的,而且不用长期服药。因此,早诊断早治疗是十分关键的。

好大夫在线:原发性与继发性噬血细胞综合征如何治疗?治疗方法相同吗?

王昭大夫:这个问题非常好。以前有一个噬血细胞综合征1994治疗方案,现在国际上常用的是噬血细胞综合征2004治疗方案。2004和1994方案最大差别在于,2004方案早期使用环孢菌素类药物。我个人认为,除非已经明确诊断或者高度怀疑是原发性噬血细胞综合征,否则不建议早期使用环孢菌素类药物,如继发性噬血细胞综合征患者。特别是怀疑淋巴瘤和EB病毒感染的继发性噬血细胞综合征患者,使用环保菌素类药物并没有使病人获益,反而增加肝功能损伤或者中枢神经系统病变损害。

当然,噬血细胞综合征只要明确诊断,给予1994或者2004方案是没有任何问题的。但是,有些病人在治疗两到四周,特别在两周的时候,医生评估病情并没有明显好转或好转迹象,这时加强治疗是十分有必要的。据国外统计数据显示,治疗噬血细胞综合征在四周之内如果没有取得很好疗效,这时病人死亡率极高。因此,在四周左右要达到一个理想治疗效果,要尽快更换治疗方案,寻找新的治疗方法或者有经验的大夫进行治疗。

好大夫在线:是不是都需要做干细胞移植?

王昭大夫:实际上,并不是所有的噬血细胞综合征患者都需要做干细胞移植,很多病人通过简单的药物治疗就可以达到治愈目的。一般而言,大部分原发性噬血细胞综合征都需要做异型造血干细胞移植,国际指南推荐即使是单倍体移植,也要尽早进行,否则,一旦复发治疗将更复杂。那么,什么是单倍体移植?实际上是指,父母或兄弟姐妹的骨髓与患者的骨髓并没有完全配对而进行的移植,另外,父母给子女、子女给父母献的干细胞都称为单倍体移植。这种单倍体移植相对来说,更容易找到合适的供体。

继发性噬血细胞综合征的移植问题相对较复杂,要分为不同情况考虑。对于EB病毒相关的噬血细胞综合征,如果EB病毒无法清除而且是复发的病人,这时一定要做干细胞移植;对于EB病毒没有控制住但噬血治疗效果很好的病人,国际上存在着两个不同的观点:第一,可以观察等待;第二,尽快做移植。我个人认为,出现这种情况,儿童和成人要区分对待:儿童可以观察等待;成人即使噬血症状已经得到控制,我们也强烈建议尽快做移植,因为这种病人一旦复发,死亡率极高。

好大夫在线:EB病毒引起的噬血细胞综合征,把EB病毒清除了是不是代表噬血细胞综合征就能自动痊愈了?

王昭大夫:是的。但是,首先要明确病人是否是真正的EB病毒相关噬血细胞综合征。因为我们血液中心之前有一个病人诊断为EB病毒相关噬血细胞综合征,后来我们发现他的临床症状很特异,且之前出现过复发,因此,建议他做基因筛查。最后发现,这个病人居然有基因改变,最终,我们修正诊断为原发噬血细胞综合征。这就意味着这个病人即使EB病毒转阴,也需要做干细胞移植。

因此,首先要确定患者是否是EB病毒相关噬血细胞综合征。EB病毒血液检查呈阳性,有三种可能:

第一,可能是真的EB病毒相关噬血细胞综合征;

第二,可能是原发性噬血细胞综合征;

第三,可能是淋巴瘤,因为很多淋巴瘤在血液中也可能找到EB病毒。

如果明确为EB病毒相关噬血细胞综合征,当EB病毒转阴时代表患者已经治愈,就不需要做干细胞移植,但是这种情况极为少见。但是,如果EB病毒再次转阳病情将更为复杂。EB病毒检测方法有两种:一种是通过血浆来检测EB病毒;另一种则是通过白细胞中提取DNA检测EB病毒。但值得注意的是,对于噬血细胞综合征而言,EB病毒抗体检测没有任何意义。判断EB病毒是否阳性,只通过检测DNA来确定,但是EB病毒检测方法很不稳定,即使DNA提示转阴,也不一定是真正转阴。

我们医院血液中心确定EB病毒是否转阴的原则是,每两周做一次DNA检测EB病毒,连续三次在同一个检验单位都提示阴性才算真正的EB病毒转阴,前提条件是这个单位曾经多次检查过该患者EB病毒呈阳性。由于每个单位检测EB病毒的灵敏度、敏感值、精确度等都不相同,所以需要在同一检验单位检测,而且在有经验的大型三甲医院去检测EB病毒才有意义。

好大夫在线:噬血细胞综合征做化疗有什么后遗症吗?不做化疗有什么影响?

王昭大夫:理论上,大部分噬血细胞综合征并不是恶性肿瘤,VP16(依托泊苷)或其它化疗药物都是有毒副反应的,化疗药用于病人是救命,用于正常人则是害命。需要明确的是,并不是所有的噬血细胞综合征都需要使用化疗药物治疗。有的病人可以单用激素和其它免疫制剂获得治疗效果,特别是风湿病引起的噬血细胞综合征,国外报道称,不用化疗药物治疗时大约50%的患者可以获得疗效。

对于化疗药物VP16,我个人认为,如果病人明确诊断为噬血细胞综合征,需要使用VP16时一定不要犹豫,早期使用VP16对疗效至关重要,特别是儿童噬血细胞综合征患者。但是,对于诊断不明确的病人,建议谨慎使用。因为有文献报道,儿童长期应用VP16可能导致在用药4—8年后患其它恶性肿瘤。

好大夫在线:发病年龄和治疗效果有关系吗?

王昭大夫:通过临床观察,我个人认为,对于噬血细胞综合征,无论是做干细胞移植治疗还是普通的治疗方案,儿童要远远优于成人,不仅更容易治疗,而且疗效更好。但是对于风湿病引起的噬血细胞综合征,成人也拥有非常好的疗效。

好大夫在线:噬血细胞综合征的治疗费用一般是多少?

王昭大夫:治疗噬血细胞综合征,不同人群、不同病因,治疗费用差别较大。第一,患者是否需要做干细胞移植;第二,每位患者维持治疗时间也不尽相同,所以费用不同。如果做到早诊断早治疗,不仅效果更好,而且治疗费用很低;如果病情很危重,就需要对症治疗和抢救治疗,这时费用就比较高。如果需要做干细胞移植,患者大约需要准备三四十万;移植后的维持治疗费用根据复发情况不同,每个月大约需要100—1000元不等,总体的维持治疗费用大约为5—8万元。儿童由于用药剂量小,费用相对成人要低一点。

好大夫在线:找您看病时需要带哪些资料?

王昭大夫:因为噬血细胞综合征的诊断,是临床症状结合实验室检查进行的综合判定,没有哪一项特异性指标能单独诊断该疾病。因此,咨询或看病时,资料越多越好。另外,对于噬血细胞综合征的基因检测报告,也许当时不能根据这个报告做出诊断,我需要回到实验室去查询、检测该基因的功能,甚至需要补充检查才能判断是否是噬血细胞综合征。

好大夫在线:您的出诊时间?

王昭大夫:普通的专家门诊为周三上午,病人需要提前预约。周四上午是特需门诊,如果病情很复杂,建议周四上午就诊,这样可以更加仔细交流病情。

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