原发性淀粉样变性 一种致命性疾病

淀粉样变性损伤的都是人体的重要器官,肾脏、心脏、肝脏、肺、胃肠道、神经,哪一个器官出现问题都可以致命,更何况还可能同时几个器官出现问题,所以它是一种非常致命的疾病。实际上,当病人被确诊为淀粉样变性时,往往很多器官功能都已经严重损伤了。

本期访谈嘉宾: 邱志祥 副主任医师 副教授
        北京大学第一医院

淀粉样变性会攻击全身器官

访谈全文

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好大夫在线:什么是原发性淀粉样变性?

邱志祥教授:要回答这个问题,首先我们来了解下血液中的白细胞的组成,人体的白细胞不是单一一种细胞,而是由多种细胞共同组成的,包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞和浆细胞等,其中的浆细胞发生恶变,我们称之为恶性浆细胞病。恶性浆细胞病包含多种类型,而原发性淀粉样变性就属于其中之一。

正常情况下,浆细胞可以产生免疫球蛋白,主要作用是防治病毒等微生物感染,对于不同种类的感染,浆细胞会产生不同种类的免疫球蛋白,所以,正常人体内的免疫球蛋白是多种多样的,用医学名词来讲,叫多克隆免疫球蛋白,是人体免疫系统重要的组成成分。当浆细胞发生恶变时,就只能产生单一的一种免疫球蛋白了,我们称之为单克隆免疫球蛋白。所以,当我们在人的血浆或尿中检测到单克隆免疫球蛋白时,就可以断定病人得了恶性浆细胞病。

正常的免疫球蛋白包含免疫球蛋白轻链和重链,两条轻链和两条重链构成一个完整的免疫球蛋白。而恶性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白,可以是一个完整的免疫球蛋白分子,也可以只是一条轻链或是一条重链。我们今天讲的原发性淀粉样变性就是由单克隆轻链造成的,这些异常的单克隆轻链,和血浆中的另外一种蛋白结合后,就形成了一种很难降解的新的异常蛋白,这种蛋白遇到碘-硫酸后会象淀粉一样变成蓝紫色,所以我们就称之为淀粉样物质。

好大夫在线:原发性淀粉样变性会带来哪些危害?

邱志祥教授:由单克隆轻链构成的淀粉样物质可以随血液到达全身的各个地方,可以沉积在人体的各种组织器官中,并造成损伤。淀粉样物质最喜欢沉积的组织器官包括肾脏、心脏、肝脏、肺、肠道、血管和神经,当组织和器官中沉积的淀粉样物质达到一定量时,组织和器官的功能就会出现异常,病人会表现出肾脏问题:如蛋白尿、肾功能不全;心脏血管问题:如心律失常、心功能不全、心脏肥大、血压低;以及肝功能异常、肺功能异常、神经功能异常、胃肠功能异常等等,所有这些都是由淀粉样物质沉积造成的,所以,称之为淀粉样变性。淀粉样物质有几十种,我们把这种单克隆轻链淀粉样物质造成的淀粉样变性,统称为原发性淀粉样变性。

好大夫在线:这种病能致命吗?一般发病后可以生存多久?

邱志祥教授:从淀粉样变性的成因中,我们已经知道,淀粉样变性损伤的都是人体的重要器官,肾脏、心脏、肝脏、肺、胃肠道、神经,哪一个器官出现问题都可以致命,更何况还可能同时几个器官出现问题,所以它是一种非常致命的疾病。一般来讲,淀粉样物质在器官中的沉积是缓慢发生、逐渐积累起来的,当积累到一定量时,器官无法维持正常功能,病人就会出现各种各样的表现,到医院去检查,就可能发现和诊断淀粉样变性。实际上,当病人被确诊为淀粉样变性时,往往很多器官功能都已经严重损伤了,所以,多数病人诊断后,如不进行治疗,一般只能生存2-3年;如果诊断时心脏明显受损,通常只能生存半年左右。

好大夫在线:为什么会得这种病?不同原因导致的疾病,带来的危害相同吗?

邱志祥教授:和很多恶性病一样,目前还不清楚病因。刚刚我们提到过淀粉样物质有几十种,都会像单克隆轻链造成的原发性淀粉样变性一样,造成多种器官损伤,只是不同类型喜好损伤的器官不同。

好大夫在线:得了原发性淀粉样变性,会有什么症状?最主要的症状是什么?

邱志祥教授:原发性淀粉样变性最容易损伤的器官是肾脏、心血管、肝脏和胃肠道,哪个器官受到损伤,病人就会出现相应的症状。比如肾脏受损,病人会出现蛋白尿,就会表现出尿中泡沫增多,尿出的蛋白太多了还会出现小腿脚面浮肿。心脏和血管损伤,病人会出现血压低,或原来有高血压现在不高了,即便不吃药,血压都可能降到正常值以下;还有一些病人会出现不明原因的心慌、心律失常、活动后气短等表现,比如病人走一段路之后感觉很累,或者原来能轻松爬上四层楼,生病以后爬两层楼就明显体力不支,这说明病人的心功能下降。胃肠道损伤,病人会出现上腹不适、腹胀、便秘,还有的病人会出现舌体增大,就是大舌头。虽然在原发性淀粉样变性患者中,舌体增大不多见,但这是比较特征性的表现。

以上症状中最常见的,是肾脏受损的表现。

好大夫在线:这个病容易诊断吗,会不会容易和其它疾病混淆?

邱志祥教授:原发性淀粉样变性属于少见病,原来包括很多医生都很少见过或听说过这个病,所以关注度很低。加上这个病可以损伤很多重要器官,没有特征性的表现,所以,很多病人一开始会被当做肾脏病、心血管病、胃肠道疾病去治疗。实际上大家只要对原发性淀粉样变性有所了解,有所关注,诊断起来并不困难。对于出现多个器官损伤的病人,只要医生能想到有原发性淀粉样变性的可能,对受损伤的器官进行穿刺活检,绝大多数病人都可以明确诊断。目前做的比较多的是肾活检,还可以做骨髓活检、腹壁皮下脂肪活检、胃肠粘膜活检,甚至心肌活检、肝活检。

好大夫在线:抽血检查能发现该病吗?能确诊吗?

邱志祥教授:抽血检查只能发现恶性浆细胞病,而不能诊断淀粉样变性。真正原发性淀粉样变性的确诊是需要做组织活检的。

好大夫在线:如果是心脏病变,如何活检?需要开胸吗?

邱志祥教授:不需要开胸。如果心脏病变,应该做心肌活检,通过静脉置入导管来实现,这在国外已经普遍开展了。实际上心肌活检是比较安全的有创检查,但国内开展不多。由于多数病人同时会有肾脏问题,而肾脏活检技术成熟,风险相对小,病人容易接受,所以,多数病人是通过肾活检来诊断的。

好大夫在线:这种病需要做基因检测吗,基因检测对这个病有什么用?

邱志祥教授:虽然原发性淀粉样变性是一个恶性浆细胞病,到目前为止还没有发现某一个基因和这个原发性淀粉样变性的诊断有明显的相关性,但是临床研究表明某些疾病的存在可能跟原发性淀粉样变性的治疗有关系。比如某些基因出现异常,那么这个病人的治疗疗效可能就会受到影响。

好大夫在线:为确诊原发性淀粉样变性做的整套检查,需要多少费用?

邱志祥教授:单一活检,费用大约几千元;但是如果做一套检查,包括骨髓穿刺活检、基因检查、染色体检查,费用比较高,大概要七八千元。总体来说,病人全套检查总计需要一万多元。

好大夫在线:原发性淀粉样变性是怎样治疗的?

邱志祥教授:因为原发性淀粉样变性的病根是血液里面的浆细胞恶变,所以根本的治疗是去除体内病变的恶性浆细胞。就目前来讲,清除恶性浆细胞比较好的方法有三种,第一是自体造血干细胞移植,第二是普通的化疗,第三是新的药物化疗。

先说一下自体干细胞移植。简单来说,就是先把病人自己的造血干细胞用机器分离出来,在体外冻存上;然后开始给病人进行超大剂量的化疗,主要使用马法兰;超大剂量化疗以后间隔两天,再把病人自己冻存的造血干细胞回输到体内。大概经过两到三周的时间,回输的造血干细胞在病人体内就会重建一个造血系统,让他的血像逐渐恢复到正常,此后病人就可以出院回家,定期复诊了。自体干细胞移植治疗原发性淀粉样变性是目前国内外治疗例数最多、疗效最可靠的一种方法。

还有一种疗法是普通的化疗,一般用普通剂量的马法兰加大剂量的地塞米松治疗。另外还有一种新的药物硼替佐米,也用来治疗原发性淀粉样变性。目前从国际国内的文献报道来看,这三种疗法的效果都是非常好的。

那么我们如何去选择?在疾病确诊以后,要给病人做一个全面的评估,确定他是否适合做自体干细胞移植。因为自体干细胞移植有一定的毒副作用,不是所有的病人都能耐受,所以对需要做干细胞移植的病人,我们有一套严格的入组标准。如果经过全面评估之后,病人不适合造血干细胞移植,就可以选择化疗或者新的药物硼替佐米治疗。

好大夫在线:自体外周干细胞移植+化疗+硼替佐米,一起进行综合治疗,会不会提高治愈率?

邱志祥教授:可以的。自体干细胞移植的过程,实际上就包括了大剂量的药物治疗。

好大夫在线:治疗过程中有什么副反应或者后遗症?

邱志祥教授:自体干细胞移植最主要的副反应,就是大剂量化疗药物的毒副作用。大剂量的马法兰主要的副作用是肝肾毒性和骨髓抑制作用。首先,有些患者会担心本来肝肾已经受损,再加上大剂量药物的影响,肝肾损伤会进一步加重。其实这只是暂时的加重,一旦治疗起效,那么肝肾功能还会好转。其次,用了大剂量药物之后,病人的骨髓会受到抑制,他的白细胞和血小板会明显降低。在自体干细胞回输之后,病人要经历两到三周白细胞减少或缺乏,以及血小板减少的过程,此时病人会面临各种各样的感染和出血风险。

好大夫在线:肾移植后患者可以痊愈吗?会不会复发?

邱志祥教授:对于原发性淀粉样变性病人出现肾功能衰竭时,是否要做肾移植,是一个很复杂的问题,要与病人和家属充分沟通、充分了解肾移植的利弊后再做决定。因为,虽然肾移植成功后,病人的肾功能短期内会有明显改善,病人的身体状况也会有相应的好转,但如果原发病没有得到控制,移植的肾脏还会被淀粉样物质逐渐破坏。而在肾功能不全的情况下做造血干细胞移植治疗,风险又很大,让人很纠结。所以,最根本的治疗还是针对于恶性浆细胞的清除治疗,另外,是否做肾移植以及能否做肾移植还要听取泌尿外科大夫的意见。

好大夫在线:出现心衰的患者怎么办?

邱志祥教授:原发性淀粉样变性的病人出现心衰后,治疗比较困难。这种病人的心衰以心脏舒张功能衰竭为主,所以,治疗上以钙拮抗剂和β受体阻断剂为主,适当利尿,一般不选用洋地黄类强心药。实际上,我们对于原发性淀粉样变性病人心脏方面的问题,更关注心律失常,文献报道这种病人会突发恶性心律失常而猝死,我们在病房也曾经遇到过因心律失常而猝死的病人。

好大夫在线:得了这个病,应该看什么科?

邱志祥教授:实际上,治疗淀粉样变性没有专门的一个科室,当病人出现症状以后,是哪方面的症状就挂哪个科室。比如主要是肾脏方面的问题,出现了蛋白尿、肾功能不全,这时应该挂肾内科,如果主要是心脏的问题就挂心血管科,胃肠道的问题可以挂消化内科。如果临床大夫对原发性淀粉样变性的了解不是很深,病人的确诊可能会出现一些延迟。所以,我们医院专门成立了一个淀粉样变性诊治工作小组,包括血液科、心血管内科、肾内科、医学影像科等多个科室的大夫,我们也制定也一个检查诊治流程,相信会对淀粉样变性病人的及时诊治发挥良好作用。

北大医院疑似淀粉样变性患者检查流程

接诊病人出现这些临床表现应怀疑到淀粉样变

1出现不明原因舌体肥大、打鼾以及低血压或原有高血压患者的降压药物减量,或收缩压较前降低≥20mmHg。

2出现不明原因的蛋白尿、肾功能不全,肾脏不小甚至增大;尤其是40岁以上,表现为肾病综合征,血尿不明显。

3出现不明原因的心功能不全、心律失常、心肌肥厚尤其是室间隔增厚。

4出现不明原因肝功异常、胆红素和ALP、GGT升高、肝大及大便规律变化,便秘和/或腹泻。

问诊查体想到淀粉样变

1问诊重视系统回顾——发现多系统损害 

2查体关注以下内容: 

    舌体肥大 

    皮肤损伤:瘀斑、紫癜、腊样或半透明改变 

    脏器肿大:心肝脾 

    血压:体位性低血压

辅助检查想到淀粉样变

1病理:刚果红染色阳性(腹壁皮下脂肪,舌,直肠,肾,心肌) 

2病因:血常规,血、尿免疫固定电泳;血游离轻链;必要时行骨穿、头颅、骨盆平片。 

3受累脏器评估:

  肾脏: 尿常规,尿沉渣镜检(尿红细胞相差镜检及白细胞分类),24小时尿蛋白定量,生化全项,双肾B超

  心血管系统:ECG,holter,UCG,心脏增强MRI,BNP,cTnI 

  消化系统:腹部B超,必要时胃镜、肠镜

  全身淀粉样物质负荷:核医学SAP扫描(目前还不能开展)


特殊检查和治疗找我们这个工作小组

肾穿:找曲贞大夫——绿色通道 

病理诊断(金标准):

荧光:加染轻链

光镜:加染刚果红,怀疑特殊蛋白形成淀粉样物质沉积时需加染免疫组化(如淀粉样蛋白A,载脂蛋白A,转甲状腺蛋白等)

电镜:常规电镜检查可发现早期淀粉样变性病,但不能分辨致病蛋白成分。必要时行免疫电镜

其他:难以常规鉴定的淀粉样变蛋白可进行质谱分析。怀疑遗传性者,可进行基因分析

骨穿:找邱志祥大夫——特殊准备

原发性淀粉样变性与预后和治疗相关的特殊检查:

1骨髓细胞MUC1基因检测及骨髓活检MUC1表达(骨髓活检申请单上标明做MUC1检测,骨穿时留一紫管标本4°冰箱保存与我联系)

2骨髓细胞CALR基因检测及CRT流式细胞检测(骨穿时留一绿管标本4°冰箱保存与我联系)

3骨髓细胞RAS基因检测

影像学:找邱建星大夫——早期发现



1心脏增强核磁 

2其他脏器部位早期发现

超声心动:找杨颖大夫

治疗:重点在血液科

自体肝细胞移植,化疗和其他治疗

自体造血干细胞移植(HDM+BD/AHSCT)排除标准:

1)cTnT≥0.06ug/L 和NT-proBNP≥332ng/L

2)室间隔增厚≥15mm或LVEF<30%

3)血肌酐大于2 mg/dl

4)碱性磷酸酶超过正常值的3倍或直接胆红素大于2mg/dl

5)年龄≥70岁

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