选好时机 规范随访 安全停药并不遥远

——慢乙肝“大三阳”患者也有停药机会?

通过目前的经验来讲,的确有一些病人是可以安全停药的。经过抗病毒治疗,如果病人的“大三阳”转为“小三阳”,维持治疗一年以后,其他所有的生化指标都正常,病情也已稳定,是可以考虑停药的。——高志良

本期访谈嘉宾:广州中山大学附属第三医院感染科

  高志良 教授    崇雨田 教授

  谢冬英 教授    谢仕斌 教授

抗病毒——乙肝治疗的重中之重

访谈全文

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好大夫在线:各位网友大家好,欢迎收看专家访谈。本期访谈我们来到广州中山大学附属第三医院感染科,邀请四位权威专家跟大家讨论乙肝“大三阳”的停药问题。

好大夫在线:首先第一个问题,我想请问高志良教授,在慢乙肝“大三阳”患者中,有不少人认为乙肝抗病毒治疗需要终身服药,以致举棋不定,有可能耽误了最佳的治疗时机。高教授能为我们简单介绍一下抗病毒治疗的重要性吗?

高志良教授:经过十几年的抗病毒治疗,无论是医生还是病人,都已经非常清楚它的重要性了。为了强调乙肝病人的抗病毒治疗,国际上出了很多指南。目前,在治疗乙肝的所有方法中,抗病毒治疗是最有效的。

病人经过抗病毒治疗后,所有疾病的进展可以延缓,病人可以处于安全、稳定的状态,甚至有些病人可以完全逆转。无论是从伦理方面,还是从社会方面;无论是学者,还是病人,都已经认可了抗病毒治疗。

病人一旦达到抗病毒治疗的指证就要及时进行治疗,如转氨酶超过正常值的两倍、HBV DNA阳性,病毒处于活动性的状态。而对于乙肝阳性携带者而言,并不是说不抗病毒治疗,而是说,他需要等一段时间,等时机成熟后再治疗。总体而言,抗病毒治疗的重要性是毋庸置疑的。

好大夫在线:那抗病毒治疗是否一定要终身服药?是否有一些患者经过一定时间的治疗后可以停药?

高志良教授:这个问题在中国特别突出。欧美国家反而没那么明显,他们乙肝的病人比较少,其中“大三阳”的病人也比较少。我国的乙肝病人众多,人群中的发病率非常高,尤其是“大三阳”的病人,几乎占到病人群体的50%以上。

然而,通过目前的经验来讲,的确有一些病人是可以安全停药的。经过抗病毒治疗,如果病人的“大三阳”转为“小三阳”,维持治疗一年以后,其他所有的生化指标都正常,病情也已稳定,是可以考虑停药的。而根据目前的研究,当患者的表面抗原同时降到一定程度后,停药后基本上是不复发的;然而,表面抗原没下降的病人群体中,大概50%左右会复发。

目前,应用干扰素,或核苷类药物中的替比夫定的患者,在医生的指导下规范停药的,复发率大概为20-30%。所以,停药也还是比较安全的。

(“大三阳”转“小三阳”,病毒复制得到有效控制)

好大夫在线:“大三阳”转“小三阳”是不是就是e抗原的血清学转换?想请问谢冬英教授,e抗原的血清学转换到底意味着什么?有什么重要意义?

谢冬英教授:这个问题也是很多“大三阳”的患者比较关心的。如果“大三阳”的患者,经过抗病毒治疗,达到了“小三阳”,同时伴有HBV DNA的阴转,以及肝功能的复常,就意味着病毒复制得到了有效的控制。这种控制是基于针对抗病毒的免疫反应也得到了一定程度的修复。因为在没有治疗之前,“大三阳”患者针对病毒的免疫反应是比较低下的。

另外,从长远来看,如果“大三阳”的患者转换成“小三阳”以后,同时HBV DNA也阴性,转氨酶复常以后,如果能够维持相当长的时间,这类患者的预后会比持续“大三阳”的患者要好。特别是越早实现“大三阳”转“小三阳”的患者,长期预后就越好。长期预后主要体现在疾病的进展可以延缓,发生重型肝炎、肝硬化、肝癌的比例大大降低。

所以,我们希望有肝炎活动的“大三阳”患者,能够尽早抗病毒治疗,尽早实现e抗原的血清转换,也就是“大三阳”转为“小三阳”。

另外一个意义是,e抗原的血清学转换,是有望停药的一个重要节点。经过抗病毒治疗,“大三阳”的患者转换成“小三阳”后,再经过一段时间的巩固治疗,患者是有希望在近期获得停药机会。然而,如果“大三阳”的患者没有转成“小三阳”就停药,这些患者停药以后,几乎是全部复发的。

好大夫在线:那么在现在的治疗指南中,停药的标准是什么?

谢冬英教授:“大三阳”的患者抗病毒治疗停药的标准,首先要有一个前提,即必须是“大三阳”转成“小三阳”,这是个基本条件;同时,对转换的时间也有一定的要求。

从目前我们国家的指南,以及美国、欧洲、亚太的指南来看,所有指南中的停药标准都有一个共同的要求,就是希望能够实现“大三阳”转成“小三阳”,也就是专业上所说的e抗原的血清学转换。那么,转成“小三阳”后要达到多长才能停药呢?至少要一年以上。另外,我们国家的指南还对总的疗程做了规定,希望总疗程能够超过两年以上。只有达到这样的标准以后,患者才可以考虑停药,但指南也讲到一条,即延长疗程可以提高疗效,这点也非常重要。

(选对药物,提高停药机会)

好大夫在线:那么,请问谢教授,患者如何选择合适的药物,可以提高停药的机会?

谢冬英教授:目前抗病毒治疗的药物有两大类:一类是干扰素类,是注射使用的;另外一类是口服的抗病毒药物(核苷类似物药物)。

干扰素经过一年的治疗,大概1/4—1/3的“大三阳”患者能够转成“小三阳”。但停药以后,一部分患者可能复发,或再转回“大三阳”。

而目前应用比较多的是口服抗病毒治疗的药物,属于核苷类似物,患者使用的比例最大,人数也最多。总体来说,在使用口服抗病毒药物的患者中,“大三阳”转“小三阳”的比例也不是十分满意。

目前在我国,口服抗病毒药物主要包括替比夫定、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦。从目前现有的研究数据以及临床实践来看,在这几种口服药物当中,替比夫定有相对更高的“大三阳”转“小三阳”的比例。经过替比夫定治疗一年,大概有1/4的患者能够获得“大三阳”转“小三阳”,同时DNA阴性、肝功能恢复正常。而在治疗时间方面,时间越长往往“大三阳”转“小三阳”的比例会越高。用替比夫定治疗四年,大概有53%左右的患者能够获得e抗原的血清学转换,也就是“大三阳”转“小三阳”。

对于早期应答较好的患者,比如治疗半年时能够达到HBV DNA阴转,这部分患者治疗四年后,大概66%的患者会由“大三阳”转为“小三阳”。这个比例是比较高的了。

所以,我们在选择口服药物时,如果是一个“大三阳”的患者,又有希望转成“小三阳”,我认为替比夫定应该是比较好的选择。

好大夫在线:关于药物的选择,其他三位专家还有什么要补充的吗?

高志良教授:同意谢教授的意见,讲得非常清楚。

(巩固治疗——时间越长,复发机会越小)

好大夫在线:您刚才讲到在停药标准中,除了达到停药标准,之后还要进行巩固治疗,为什么要进行巩固治疗呢?

谢冬英教授:为什么要巩固呢?因为乙肝病毒是一个非常顽固的病毒,打个比方,病毒就像是“野火烧不尽,春风吹又生”,病毒的“根”是存在的,也就是病毒复制的模板始终在肝细胞里。针对病毒复制的模板,目前的药物是没效的,很难把复制的模板清除掉。然而,治疗时间越长,模板的数量就会越来越少,直至最后尽量把它清除掉,复发的机会也就越来越小。这个就是巩固治疗的理论基础。

好大夫在线:那停药之前,是不是有些监测或指标,可以预测患者今后的复发概率的高低?

谢冬英教授:在这方面,很多学者也在进行探讨,但现在还不能肯定地说某一个指标能预测停药后会不会复发,但现在有些指标可以参考。

第一,病人停药时的状态如何。如刚才讲到的,是否已经发生了“大三阳”转“小三阳”;如果没有转成“小三阳”的话,几乎百分之百复发。

第二,停药的时候表面抗原的水平,越低越好。如果表面抗原的水平在整个治疗中没有一个显著的下降,或者说停药的时候还维持在很高的水平,那么,停药以后也是容易复发的。

第三,巩固治疗的疗程长短。如果巩固治疗的疗程不够,也很很容易复发的。

另外,患者的年龄、伴随的疾病、用药等,都对复发的概率有一定的影响。

好大夫在线:这个年龄是指?

谢冬英教授:年龄越大,比如在40岁以上的患者,停药后可能会更容易复发。

(应用替比夫定患者,停药后70%多能保持病毒学应答)

好大夫在线:现在想请问谢仕斌教授,中山三院感染科在停药方面有什么相关的研究和经验吗?

谢仕斌教授:刚才高志良教授讲了,核苷类似物停药后,总体复发率在50%左右;谢冬英教授也讲了指南中有关停药的标准,我们中山三院也做了这方面的研究。有一项研究是探讨替比夫定停药以后,患者的疗效以及安全性的。这项研究回顾了使用替比夫定,并且达到上述停药标准的病人,停药以后复发的情况。

2007年到2011年期间在中山三院感染科就诊,使用替比夫定进行抗病毒治疗的慢乙肝患者,停药后,最短随访时间24周,最长已经达到了204周,也就是五年的时间。随访期间,高达77%的患者能够维持乙肝病毒检测不到(HBV DNA阴性),且无一例发生重型肝炎。也就是停药后,70%多的病人停药后还能保持病毒学的应答,效果还是非常不错的。

当然,我这里所说的主要都是达到停药标准以后停药的,相对来说比较安全,只有少数病人复发。

好大夫在线:谢教授,您能否给我们讲一个实际停药患者的病例?

谢仕斌教授:我有一位30岁左右、“大三阳”的患者,最早使用的是干扰素治疗,因为疗效不好,后换用了替比夫定治疗。这个患者总共使用了三年左右的替比夫定,而且使用以后应答非常好,可以说达到了我们专业所说的早期病理学应答。

这个患者治疗期间,很早就实现了DNA的阴转,而且发生了e抗原血清学转换,以及生化学的应答。有段时间,因为家庭的事情,这个患者没有及时来随访,他就自行停药了。停药半年后,他又来找我随访。我告诉他,既然已经停了半年了,就定期随访吧。

结果,到现在已经随访一年半了,这个患者的各项检查都很正常,一直维持DNA的阴转和e抗原的血清学转换,而且转氨酶、肝功能也都正常。

好大夫在线:请问谢教授,如果停药之后肝炎又复发了,还能不能再继续治疗?

谢仕斌教授:这个就要根据具体情况而定了。停药后复发,如果没有发生病毒的耐药点变异,还是可以再用替比夫定。如果出现病毒耐药位点的话,我们可以联合其他的核苷类似物来治疗。

(随意停药,可能引发重型肝炎)

好大夫在线:关于停药患者的观察研究,其他三位专家还有没有其他可以分享的病例?

高志良教授:我们停药的病例在全国算是不少的了,因为替比夫定从上市到现在才六年多一点,经过抗病毒治疗以后达到“大三阳”转“小三阳”,能够停下来的病人屈指可数。

我们所做研究的这批病人,是按照指南要求,巩固治疗一年后停药的,之后大概有23.8%的病人复发。从目前的数据来看,达到停药标准后再巩固治疗一年,可能的话再治疗两到三年,同时表面抗原低于1500个国际单位,这样的效果会更好。

如今,在广东地区甚至在全国,使用阿德福韦的病人特别多,但如果病人没有达到完全的免疫学应答而停药,之后发展为重型肝炎的机会将很大。我们也会经常受到这种病人。所以,在此也特别提醒使用阿德福韦的患者,在没有医生的建议下,不要随便停药,否则可能会引起重型肝炎。

刚才谢教授也是说特别担心这种情况,但是,在我们这组研究中,虽然有病人复发,但却无一例发生重型肝炎,这是非常好的结果。

(医生指导下停药,远离风险)

好大夫在线:请问崇雨田教授,刚才提到随意停药很危险。那么,具体都有哪些危险情况?患者需要具体注意什么?

崇雨田教授:像刚才几位教授所讲,临床上确实有些病人不遵守医嘱随意停药。停药要讲究一个指征,而这个指征不仅仅是指标的问题,还有观察指标变化的时间。比如,“大三阳”转“小三阳”后,HBV DNA阴性,同时肝功能正常。三项指标同时保持这种状态一年以上,才可以考虑停药。

此外,能否具体停药,还要考虑结合患者肝脏的基础情况,如果他是一个肝硬化的患者,即使“大三阳”转“小三阳”了,即使达到所谓的停药指征,也是不主张停药的,因为他的肝脏基础决定了他不能停药。如果没有肝硬化,只是一个普通的慢性肝炎,在密切观察下可以可以停药的。

你刚才提的问题很好,在临床上,有相当一部分的患者是没有按照医生的要求停药的,也就是自行停药。自行停药的原因有很多,但主要是对抗病毒治疗停药的风险认识不足。当然,也有经济上的问题,或认为长期服药有副作用等。

如今,核苷类似物上市已经十多年了,这种不按照指南停药的,或自行停药的,风险非常大。

好大夫在线:具体的风险都有哪些?

崇雨田教授:主要是病毒复制,再次活跃,导致肝炎活动。就像刚才几位教授提到的,严重的病人可能出现明显的肝炎活动,甚至出现肝衰竭,危及到生命。这是我们最不愿意看到的。

但这主要不是跟抗病毒治疗的药物有关,而是与治疗方法有关。我经常跟病人讲,汽车是个好东西,但酒后驾驶、超速行驶,出了车祸不能怪汽车,而是你的方法不对。因此,患者一定要按照指南或者医生的专业指导用药,不能自行停药,就像没有驾照就开车,肯定会出事儿,但这不能怪汽车,只能怪自己。

好大夫在线:一定要在医生的指导下规范停药?

崇雨田教授:对。

(治疗期间、停药后,复查项目有不同)

好大夫在线:我们都知道,在乙肝治疗期间,要定期检测各项指标。那么,停药后的随访和之前是否有不同?

崇雨田教授:随访对于所有慢乙肝的患者都非常重要,即使没有达到抗病毒的指征,只要是表面抗原阳性都应该定期随访。

对于没有达到抗病毒指征的患者,定期随访可以观察病情的变化,及早发现是否有治疗指征。

而对于正在进行抗病毒治疗的患者,坚持随访可以观察治疗的疗效。而疗效好坏可以决定是不是要优化治疗或继续原来的治疗方案。同时,随访还可以监测药物的副作用,虽然核苷类似物的副作用比较轻微,但毕竟存在。另外,虽然抗病毒治疗可以减少肝炎的活动、减少纤维化,延缓疾病的进展,但由于疾病本身的进展,还是有一些病人在治疗的过程中可能会出现肝硬化、消化道出血、肝癌等情况,所以,也一定要定期到医院随访。

第三种情况是,抗病毒治疗效果后达到停药指征,在医生建议下停药后的。这时,有些病人的自我感觉非常好,以至于忽略了停药后的复查。这在指南里写得很清楚,停药以后前半年,建议一到两个月就复查一次;超过半年以后,可以三个月复查一次。

停药后的随访,至少要一年以上。实际上,我们在临床工作中发现,一年还是太短,至少要两到三年以上。两三年以后,可以适当延长随访的间隔时间,但不等于不随访。

我始终认为,只要是乙肝病毒感染者,只要表面抗原没有转阴,就要定期到医院随访,而不是说治疗的时候随访,停药以后就不随访了。

好大夫在线:随访过程中,患者需要监测哪些指标呢?

崇雨田教授:这些随访的项目要因人而异,同时也和治疗手段密切相关。如果是使用干扰素的患者,除了监测抗病毒的效果,如“大三阳”“小三阳”或HBV DNA、肝肾功能以外,还要监测与干扰素副作用相关的指标,如外周血相、甲状腺功能、血糖等。 如果是应用核苷类似物进行抗病毒治疗,就要检查肾功能、肝功能等。

针对不同的病人,医生会设计具体的检查项目,而不是泛泛而谈地做全套。我们中山三院感染科会针对不同的病人,会设计不同的检测项目。而这些检测项目,第一要了解治疗的效果,第二要规避或及时发现治疗过程中的一些副作用,以便医生调整治疗方案。

同时,在随访过程中,医生还要对患者的精神状态进行评估,这个是生化检查做不到的,所以,我们强调随访一定要患者面对面地与医生沟通。

好大夫在线:停药之后的检测项目会和治疗的时候有变化吗?

崇雨田教授:有相似的地方,但由于停药以后,对药物所带来的副作用的监测相对就不那么强调了,更多关注的是病毒的应答是否持续,是不是会出现肝炎的活动或者病毒的反跳。另外,就是注重影像学的检查,尤其是肝脏的影像学,发现有无肝癌的出现。

(随访也要个体化)

好大夫在线:如果患者规范停药之后,随访的频率是多少呢?

崇雨田教授:按照指南所讲的停药建议:半年内,每两个月左右复查一次;半年以后,每三个月复查一次。算下来,一年也就是四到五次,并不是很多。但无论如何,一定要检查,千万不要停药后再也不复查。

一年以后,我建议每个季度都检查一次,最好能坚持两到三年。然后,再视情况而定,如患者的肝脏情况、年龄、工作性质等,比如患者工作很劳累,复查的密度就要多一点,而工作相对清闲,肝脏基础较好的,可以适当延长复查时间。

如前面所讲,治疗要个体化,而随访同样要个体化,具体到每个人,多长时间随访一次,随访的内容等,也要进行 个体化的设计。但随访的大原则却是一样的,规律随访保平安。

(随访不规律,感觉“不舒服”,为时已晚)

好大夫在线:您在临床上,遇到过没有规范随访而出现危险情况的病例吗?

崇雨田教授:这种病例非常多。很多病人停药以后,就认为万事大吉了,直到身体不舒服了才来看医生。但很多人都知道,肝脏是个沉默的器官,刚开始出现肝炎的时候,可能没有什么症状。但如果自我感觉到不舒服了,如胃口差吃不下饭、脸部黄染、肚子胀,那时候疾病已经紧张到非常严重的地步了。这时候,治疗就非常被动了。

我们经常看到有些病人停药以后一直没复查,知道不舒服的时候再来,一问停药已经半年以上了。这时候再检查,他的生化指标已经非常差了,已经达到了肝衰竭的状态了。这种病人,病房每年都有。以前,这些患者不少还来自大中型城市;如今,经过几年的反复教育,这类病人越来越少,但仍然存在,但来自相对偏远落后的地方较多。

我觉得要呼吁各地的病友或网友,规范随访非常关键!而且,规范的随访一定要到专业的医生那里去,因为只有专业的医生,才会给你一个合适的、按照你的需要设计的随访项目。有时候,有些病人也随访,但随访的项目不完整,有的甚至连HBV DNA都不做。

从目前观察到的规律来看,停药以后,如果复发,首先是病毒学的突破,即HBV DNA先升高起来。然后,经过三个月或者更长一段时间肝功能才出现异常。中间的这段时间非常重要,如果病毒学升上来以后,及时的进行再治疗,就是你刚才问谢仕斌教授的问题,此时再治疗的话是可以取得很好的效果。但如果等到肝功能都很差了,甚至出现了黄疸,那时也可以治疗,但治疗效果就很差,而且病人身体所受的创伤也要大得多。

(随访门诊,医患共同合作)

好大夫在线:关于随访,其他专家还有和网友们分享的吗?

高志良教授:在座的教授也好,全国的教授也好,对病人规律的随访都非常地重视。在全国来讲,我们科针对乙肝、丙肝患者的规律随访是较早付诸实践的,在这点上,崇雨田教授和谢冬英教授给了我们科大力的治疗。到现在为止,我们的随访门诊差不多有八年多的时间了。

在我们的随访门诊,现在有七个专门的护理人员负责随访工作,搜集、整理病人所有的资料,与病人定期联系。如今,规律随访已有将近一万例乙肝病人,丙肝病人将近1400多例。

相对而言,我们科的病人依从性比较好,主要是跟随访工作到位密切相关。患者会清楚地看到,只要规律随访,在专家的指导下,他的生活质量非常高,身体也得到足够的保障。在这方面,我们的随访系统是非常健全的,希望能够结合病人的特点给予个体化的随访检测。乙肝伴随患者的时间非常长,因此,患者要做好长期斗争的准备,规律随访。

好大夫在线:对于规律随访,那么患者最需要警惕哪些点呢?

崇雨田教授:主要是配合医生。我们科的几位教授,都采用随访系统,病人相对比较固定,医患沟通起来也比较容易。另外,长时间规律随访,医生对检查结果的解读也会比较专业。

至于患者要配合医生,其实非常简单,按照医生的要求和时间,复查即可。另外,复查项目切不可偷工减料,针对病人的具体情况,我们会开出最优化的检测项目,如果漏查就可能达不到复查的目的了。

虽然我们不能把病人都治好,但通过随访,我们希望病人能最终获益。有时候,我们发现管好一个病人,之后可能会有好几个病人以他为榜样。如今,在我们这里看门诊的病人,都知道我们有个随访系统,有很多病人也会主动要求加入这个系统,这也是我们希望看到的。

但有些病人,由于地理位置或生活环境无法到中山三院的,可以就近找专业的医院,负责任的医生进行长期的、规律的随访。随访不是一厢情愿的,需要医患的互相配合。

好大夫在线:最后,希望就慢乙肝“大三阳”的治疗,请几位专家总结性地跟我们的患者朋友们说一句话。

高志良教授:首先,从战略上讲,要做好长期斗争的准备。即使经过治疗后能够稳定,病毒完全清楚也要好多年,甚至终身,不要寄希望于速战速决。但是,这个长期斗争准备,不是说一直带病工作,这是一种正常状态,只不过病毒没有彻底清除,身体内有颗定时炸弹。

第二,在战术上,要选择适当的时机进行治疗。比如“大三阳”携带者,需要定期复查,及时发现最佳的治疗点。有些病人经常不来复查,可能三月份的转氨酶搞了,而而六月复查的时候又不高了,就会错过最佳时机。

第三,心态要保持乐观。社会对乙肝“大三阳”患者的压力是比较大的,包括就学、就业、婚育等,他们可能会遇到歧视、障碍等。但这个病是可以稳定、可以控制的,患者朋友们不需要背上一个沉重的包袱。我们胡须社会关心、支持,同时让经过积极治疗的病人健康地生活。

所以,希望乙肝“大三阳”的患者,要从战略、战术、心灵上进行坚持不懈的战争。

好大夫在线:停药问题是今天访谈的主题,崇雨田教授有什么要建议我们患者的吗?

崇雨田教授:我觉得停药后要重视随访,一句话:‘规律随访保平安’。

谢冬英教授:最近两年有学者研究报道,替比夫定在使用过程可以改善肾脏状况,比如治疗肝硬化病人,重肝病人,肾脏的改善似乎比其他药物有优势。这个药物为什么使用之后对肾功能有改善作用,是个伴随现象,还是有新的更多的机制?这个还需要更多的研究去证实,第一证明它是否确实有保护作用,另外,希望能够找到保护作用的机制。

谢仕斌教授:乙肝是一个长期慢性的疾病,患者一定要重视乙肝。另外特别建议患者一定要找规范的比较正规的医院,专业的医生,规范的随访。不要随便听信一些游医、偏方,这是非常重要的,因为这方面我们的经验教训非常多。一定要找专业的医生,专业的医院,规范的治疗。

好大夫在线:非常感谢四位专家今天的精彩讲解,希望对患者朋友们有所帮助,我们下期节目再见!

访谈现场专家合照

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