慢性乙肝要临床治愈

试试长效干扰素

治疗乙肝像长跑,最好的目标即治愈、达到免疫控制,表面抗原消失,停药不复发,长跑获得金牌;若e抗原转阴,即大三阳患者变成小三阳,或小三阳患者停药后病毒不复发,即夺得银牌;最次是控制病毒,虽不能停药,但长期用药物稳定病情,即治疗的铜牌。而用长效干扰素,30%患者可停药不复发,达免疫控制。

本期访谈嘉宾: 万谟彬 上海长海医院感染科 教授 主任医师

e抗原转阴+表面抗原清除 实现乙肝临床治愈

访谈全文

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好大夫在线:在“好大夫在线”的平台上,治愈是慢性乙型肝炎患者高度关注的话题。

今天,我们请到上海长海医院感染科万谟彬教授,和大家分享“慢性乙肝临床治愈”的方法。

首先请问万教授,有一些乙肝患者在“好大夫在线”提问,他们就诊时往往有转氨酶和病毒HBVDNA明显增高,治疗一段时间后,转氨酶和病毒载量都下降了。这是否意味着乙肝治好了呢?

万谟彬教授:病友关心乙肝的治疗指标,往往会想到转氨酶、病毒指标等。作为一名医务人员,我们评价乙肝的治疗标准、指标,和病友关心的略有不同。

在病人就诊时,我们会和其一起,设定一个治疗目标,争取疗效的最大化。第一目标是追求表面抗原消失,实现临床治愈、不复发。第二目标,希望e抗原转换,大三阳变成小三阳。最低的治疗目标是控制病毒,降低转氨酶指标升高的几率,减轻或消除肝脏内炎症。

在病毒控制的同时,转氨酶指标会自然好转。这都提示治疗是有效的。但仅出现这两个应答,还不能说治好了。

作为专业医生,我们更多地追求血清学指标的转变和控制,包括e抗原的转换和水平,以及表面抗原的转换和水平。e抗原阳性慢乙肝俗称大三阳。如果e抗原可以转阴,即转成小三阳,且表面抗原转阴,我们就视其为临床治愈。

好大夫在线:所谓临床治愈,和老百姓理解的治愈是一个概念吗?

万谟彬教授:乙肝若不加干预,是一个逐渐加重的疾病,会发展成肝硬化,甚至肝癌。而“临床治愈”是指乙肝病毒消失,肝功能恢复正常,停药以后不复发。

但有些病人在开始治疗前,已经有肝硬化。这些并发症无法通过抗病毒治疗而逆转,需要通过其他药物治疗。我们无法称其为“治愈”。

好大夫在线:听起来,乙肝治疗好像是一场长跑。

万谟彬教授:是的。乙肝发病是一个漫长的过程。病毒在体内可以存在好几十年,感染后会有很长时间潜伏着,不发病。我们把这种潜伏的状态称为免疫耐受阶段。此时,仅能检测出病毒,但没有炎症,观察即可,暂时无需治疗。

再过十几二十年,进入免疫清除或免疫反应阶段,机体开始清除病毒,会导致肝脏炎症的发生。这时就是治疗时机。如果错过了这一时机,可能会进入晚期肝病阶段,出现肝硬化和肝癌。

既然发病是一个漫长过程,我们就很难在短时间内,消灭掉这些顽固的病毒。因此医生在给病人设定治疗目标时,会告诉他们,达到治疗目标可能有比较长的过程。

最好的目标就是临床治愈、达到免疫控制,实现表面抗原消失,在这场治疗马拉松中获得冠军或是金牌,实现停药不复发。如果实现e抗原转阴,即大三阳的病人变成小三阳,或者小三阳的病人停药后病毒不复发,就是夺得了银牌。最次,是控制病毒,尽管不能停药,但能长期运用药物、稳定病情,这是治疗的“铜牌”。

好大夫在线:如何治疗能实现免疫控制?

万谟彬教授:治疗乙肝主要有两大类治疗方法。第一大类是以干扰素为基础的治疗,另一大类是核苷类似物为基础的治疗。

这两种药物都能有效控制病毒,但区别在于,使用干扰素,达到免疫控制的几率大一点。如实现e抗原血清转换的几率可以达到30%,如果经过优化治疗,甚至能达到40%—50%;同时,有一部分病人可以实现表面抗原消失,比例达到3%。最近国内发现,针对基线表面抗原低水平的病人,如表面抗原<1000—1500国际单位/毫升,采取干扰素治疗后,有20%—30%的患者能出现表面抗原消失。一般认为,表面抗原消失是乙肝临床治愈的一个指标。

核苷类似物能控制病毒,稳定病情,但达到免疫控制状态的几率要小一些,一般一年不到20%。

如果病毒得到控制,但e抗原没有转换,仍然是大三阳,停药后复发的几率是100%。不管是使用核苷类似物还是干扰素,如果病人经过治疗,大三阳变成小三阳了,那停药复发的几率大大减少。很多研究已经证明,如果是用干扰素治疗、大三阳变成小三阳,停药后复发的几率只有20%左右。

好大夫在线:乙肝患者都能用干扰素吗?

万谟彬教授:刚刚说过,治疗应考虑两个因素,一个是技术上的可行性,一个是病人获益的最大化。

目前两大类药物各有优劣。以干扰素为例,它的优点是比较多的病人用药后,能够达到停药不复发,实现免疫控制。但也有其不足之处,即能实现这一目标的患者能达30%,不是所有的病人都能实现。

从上世纪80年代后,医学界就陆续发现,影响干扰素疗效的因素有很多。包括年龄、性别、家族史、初诊时的病毒HBVDNA载量、转氨酶水平、e抗原和表面抗原水平等。

没有家族史的比有家族史的,用药效果好;女性比男性效果好;年轻人比老年人好;病毒载量低的比病毒载量高的好;转氨酶ALT水平低的比高的好;e抗原阳性的病人也分高水平和低水平,低水平的比高水平的好;表面抗原水平低的比高的好。

关于e抗原水平的测定,目前有很多方法和试剂。国内公认的试剂有两种,都可以对e抗原的水平做出部分定量分析。在100国际单位/毫升以内的,尤其是50国际单位/毫升以内的,视为水平低。高于100国际单位/毫升,视为高水平。

针对表面抗原,1000—1500国际单位/毫升以下的,就比1500国际单位/毫升以上的更好治。临床上高水平的表面抗原可以超过5万国际单位/毫升,我们甚至见到10万国际单位/毫升以上病人,就很难治了。

好大夫在线:面对难治的乙肝患者,怎么办?

万谟彬教授:医生不能挑病人。如果这名乙肝患者的病毒载量是104,是名年轻女性,e抗原水平只有50,表面抗原只有1000,自然是选择干扰素治疗,且效果很好。这样的患者也称为干扰素“优势患者”。

但如果病人是有家族史,是一名三四十岁的男性,病毒载量达到了107,e抗原水平相对高。患者想获得免疫控制,也可以选择干扰素。但使用前,医生会和患者沟通,告知其用干扰素获得e抗原血清转换的几率有多大。在治疗同时,医生还要边治疗边观察,不断修正方案。若治疗一段时间,其免疫应答指标有变化,病毒载量下降,可以继续用干扰素治疗;效果不明显,可以将干扰素联合核苷类似物进行治疗。

好大夫在线:若一名患者的多数特征都符合优势患者,但有一两个因素不符,如病毒HBVDNA特别高,能否先用核苷类似物控制病毒载量,再用干扰素?

万谟彬教授:医学界一直很重视这个问题,也开展了很多研究。理论上这么做是可行的。但在实际研究中,我们发现先用核苷类似物,再改用干扰素,并没有达到预期疗效。我们推测其中的原因是,使用核苷类似物在降低病毒的同时,也降低了免疫反应。而干扰素治疗恰恰是升高免疫反应。举例来说,干扰素治疗是点火,核苷类似物治疗是熄火。那先用核苷类似物,把火熄了,再用干扰素,疗效往往不理想。

从我个人的治疗经验看,如果一个病人可以用干扰素治疗,就果断先用干扰素。疗效理想的话,就坚持用。使用一段时间达不到预测疗效时,再调整方案,或联合核苷类似物,或改用核苷类似物单药治疗。

关于药物规范使用,《中华传染病学杂志》曾发布《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》。近年来,这一建议经过临床实践,不断修改,目的是希望临床医生能更好地应用干扰素,帮助病人达到更好疗效。

好大夫在线:使用干扰素后,多久能见效?如何判断其有效?

万谟彬教授:无论使用哪种药物,都有一个疗效的预测指标及时间性。乙肝预测指标包括HBVDNA是否下降及下降幅度,e抗原是否下降及下降幅度,表面抗原是否下降及下降幅度。临床认为,这3个指标都是长期疗效的预测指标。

关于预测指标的起效时间,一般使用干扰素需要3—6个月。核苷类似物预测时间会早一点,大约3个月。《专家建议》也指出,6个月是调整干扰素治疗的合适时机。

根据个人经验,如果用干扰素3个月,病毒载量下降不理想,可以继续用干扰素,或根据患者需求,联合核苷类似物;至少在干扰素使用6个月后,才考虑是否要更换成核苷类似物治疗。

而2013年版英国NICE指南强调,在慢乙肝治疗中应讲究治疗顺序。如果选用干扰素治疗,应24周时做评估;有疗效的停止治疗,没有疗效的则改为核苷类似物治疗。

好大夫在线:病毒载量、e抗原和表面抗原这3个指标,是治疗过程中密切监测的指标吗?

万谟彬教授:是的。这3个指标在用不同的药物时,重要性略有不同。

在使用核苷类似物的患者中,病毒HBVDNA载量最重要。

在用干扰素的患者中,3个指标都重要。其中表面抗原是重中之重。原因是:第一,表面抗原对于机体的免疫反应最重要。第二,这个指标可以量化,直接说明免疫反应。相对来说,e抗原既可以反映病毒的复制情况,又可以反映免疫状态,但它目前很难做完全定量检测,精确性比表面抗原差一些。而且作为e抗原阴性的慢性乙型肝炎,即小三阳患者,e抗原的检测意义就显示不出了。因此,结合表面抗原和病毒载量HBVDNA,能较好地预测治疗效果。

好大夫在线:干扰素使用多久,可以停药?

万谟彬教授:干扰素治疗最突出的一个优点,就是其疗程固定,即现在公认的是一年疗程。

我认为,这个“一年”是相对而言的。比如,e抗原阳性的病人经过干扰素治疗一年,e抗原血清转换,HBVDNA低水平甚至转阴。此时不管表面抗原是否转换,都是可以停药的。且停药后,80%的人不会复发。但这一年的疗程没有考虑到是否治愈。

如果说干扰素治疗满一年,患者的e抗原水平或表面抗原马上要转阴了,停不停?我个人的经验是,适当给他延长一点治疗时间,可能就达到目标了。这就好比学生总是考四五十分,经过一段时间的努力,考到58、59分了。这时再努一把力,就及格了。

基于这个道理,如果患者用干扰素治疗1年,大三阳变成小三阳,病毒HBVDNA也消失了,表面抗原的水平有明显下降,快接近转阴了。针对这种有治愈机会的人,不妨适当延长治疗时间,就能达到表面抗原转阴,实现临床治愈。

好大夫在线:如果停用干扰素时,患者没有达到表面抗原转阴,还想继续治疗,可以吗?

万谟彬教授:针对干扰素,我们说一年停药,就是干脆停药,不再用其他药物。大三阳的病人通过治疗变成小三阳,病毒HBV—DNA也检测不到,肝功能正常,停药就停药了,不用其他药物辅助治疗。但这些病人要坚持随访,毕竟停药后还有20%的人可能复发。

一般,停药后每隔三个月要检查一次。如果停药后一年,HBVDNA还是阴性,肝功能正常,e抗原阴性,那这种病人就可能不会复发,或复发机会小。

这里还要强调一种情况。如果病人治疗前肝脏炎症比较重,甚至有纤维化,经过干扰素治疗控制了病毒,但纤维化、轻度肝硬化或脾脏肿大还存在,那要辅助治疗这些并发症。

好大夫在线:请介绍一下您的门诊时间。

万谟彬教授:我每周有三个门诊时间,每周一、周三上午是专家门诊,周五上午我还有一个特需专家门诊,人相对少些,可以跟病人谈得更详细,但挂号费较贵。

我是一名“三不”的临床医生。所谓“三不”,第一“看病不限号”,病人来了,我都给你看,自己晚点下班不要紧。第二,“看病不记时”。有些人、有些医院可能10:30或11:30停止挂号了,但我的病人只要来了,我就给你加号,有时上午的门诊会看到下午一两点。第三,“看病不看人”,我不管你来自哪里、是否认识,只要来了,就是我的病人。

好大夫在线:谢谢万教授给患者那么多帮助。针对乙肝治疗,您还有什么想叮嘱患者的。

万谟彬教授:慢性乙型肝炎是一个特殊的疾病。它的患病率高,是一个公共卫生问题。作为临床医生,我们一方面希望媒体,包括好大夫在线网站,能帮我们多宣传一些乙肝治疗知识,让更多病人了解乙肝。同时,我们对病人也有一些要求。我归纳为“三要”、“三不要”。

“三要”:第一要重视这个病,乙肝有自然发展规律,如果不重视,可能会有不好的结局。第二要放宽心,不应太过紧张,通过有效治疗是可以稳定、控制病情的。第三,要正规就医,乙肝有很多民间疗法,但正确的做法是到正规医院、找正规医生就诊。

“三不要”:第一不要轻视这种病,无论大三阳、小三阳,都不能无节制地喝酒、莺歌燕舞。第二,不要有影响疾病进展的生活方式,比如嗜酒、劳累,避免加速疾病进展。第三,不要急病乱投医,别轻信民间土方和不正规医院的夸大宣传。

出品:好大夫在线 | 策划:刘秀 | 采编:徐李燕 | 制作:刘秀 | 设计:伍洲 |

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