乙肝的干扰素应用原则

——“大三阳”转“小三阳”比例最高,达30%

对于年轻的、有生育要求的、没有肝硬化基础的转氨酶升高的患者,更适合干扰素治疗。这类患者治疗后,免疫应答会更好,“大三阳”转“小三阳”的概率也更高。而有足够耐心随访到五年、七年的时候,会有一半的人实现表面抗原的阴转。——成军

本期访谈嘉宾:成军 首都医科大学附属北京地坛医院的副院长、肝病中心主任、传染病研究所所长

干扰素的优势和劣势

访谈全文

InterView

好大夫在线:大家好,今天我们有幸请到了首都医科大学附属北京地坛医院的副院长、肝病中心主任、传染病研究所所长成军教授,跟大家谈一谈乙肝干扰素的使用原则。欢迎成教授!

好大夫在线:干扰素治疗乙肝的原理是什么?

成军教授:确切地说,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是从干扰素开始的。上世纪80年代中期,临床专家们开始将干扰素用于慢性乙型肝炎的治疗,并且取得了很好的疗效。虽然,最近十多年慢乙肝抗病毒治疗又有了好几种口服核苷类似物,但干扰素仍是乙肝抗病毒治疗的一线药物。(一线药物还包括核苷类似物中的恩替卡韦和替诺福韦)

而干扰素抗病毒治疗的机制是非常复杂的,它一方面可以直接抗病毒,另一方面还可以激活人体的免疫机制从而让机体自己消灭病毒。

干扰素的e抗原血清学转换比例最高,达30%

好大夫在线:与口服抗病毒药物相比,干扰素有哪些优势和劣势?

成军教授:目前,乙肝抗病毒治疗主要有两大类药物:一是干扰素,包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素;二是口服的核苷类似物。这两大类药物在抗病毒治疗过程中都非常重要,不分上下,但各有侧重。

干扰素抗病毒治疗过程有比较高的e抗原消失和血清学转换的比例,e抗原阳性的病人使用聚乙二醇干扰素治疗一年停药半年后,有30%的e抗原血清学转换比例,这在所有的抗病毒药物中是最高的。对于e抗原阳性的患者来说,e抗原的血清学转换是走向免疫控制病毒活动的重要途径。

另外,应用干扰素抗病毒治疗的疗程是有限的、确定的,而核苷类似物的治疗时间则比较漫长。

干扰素不良反应明显,需注射治疗

但是,干扰素抗病毒治疗也有明显的弱点。首先,它的药物不良反应明显。无论是注射普通干扰素还是聚乙二醇干扰素,基本上所有的病人都会出现发烧、白细胞降低等不良反应,甚至有人会出现体重减轻、脱发、失眠、情绪波动较大等情况。

另外,相对于口服药物的使用方便之外,干扰素需要注射治疗。普通干扰素需要每周三次或隔日一次进行注射。

过去的十几年中,虽然上市了那么多的口服药物,而干扰素仍是一线药物,因为它有一些独特的特点。在西欧国家,慢性乙型肝炎的患者中e抗原阳性的病人的比例很小,只有不到10%,90%多的病人都是e抗原阴性的慢性乙型肝炎。但我国的情况就不同,60%-70%的患者都是e抗原阳性,大部分患者还面临着e抗原血清学转换的任务。所以,综合多方面的原因,临床专家仍将干扰素列为乙肝治疗的一线药物。

失代偿期肝硬化,禁用干扰素

好大夫在线:哪些患者适合干扰素治疗?而哪些患者不适合应用干扰素?

成军教授:干扰素有相对禁忌症和绝对禁忌症。一般来说,对于失代偿期的肝硬化患者,干扰素所带来的好处是有限的,它却可能会加重疾病的进展,以致使肝功能急剧恶化甚至走向死亡。所以,对于失代偿期的肝硬化患者,我们更建议应用口服抗病毒药物。

另外,对于代偿期的肝硬化,应用干扰素也要特别小心,因为它也有可能会引起肝功能的急剧恶化。

此外,还包括一些相对限制的情况,如自身免疫性疾病,或甲状腺疾病、器官移植等都会限制干扰素的应用。另外,干扰素对神经系统有一定影响,会引起抑郁。所以,对有抑郁病史或重度抑郁的患者,应用起来也要特别小心。

作为医生,我们一辈子最痛苦的地方就是为病人去选择,希望病人能够尽量收获多一些而不良反应和付出少一些,但现实中没有一种药物是只有好处没有风险的。所以,选择药物时,我们一定会跟病人密切沟通。

年轻有生育要求的患者,可优先选择干扰素

好大夫在线:具体选择药物时,哪些患者适合优先选择干扰素治疗?

成军教授:对于年轻的、有生育要求的、没有肝硬化基础的转氨酶升高的患者,更适合干扰素治疗。这类患者治疗后,免疫应答会更好,实现e抗原血清学转换的概率也更高。而只要实现了e抗原的消失和血清学转换,有足够耐心随访到五年、七年的时候,会有一半的人实现表面抗原的阴转。

乙肝携带者,干扰素治疗无效

好大夫在线:针对乙肝病毒携带者,干扰素是否同样没用作用?

成军教授:人体感染乙肝病毒后,特别是慢性HBV 感染,分为很多种类型:一个是无症状的病毒携带者,处于免疫耐受期;另外就是慢性乙型肝炎,分为e抗原阳性的慢性乙型肝炎和e抗原阴性的慢性乙型肝炎;此外,还有隐匿性的慢性乙型肝炎。针对这些不同的情况,治疗策略也是不同的。

对于免疫耐受期的病毒携带者,使用干扰素或核苷类似物进行抗病毒治疗是无效的。虽然,从理论上讲,这类患者也需要进行抗病毒,但目前的药物对这类患者无效。但这类人也无需担心,因为这类人最终发生肝硬化、肝癌的比例也是非常小的。所以,只要坚持不喝酒,每年复查一两次就可以了。

30岁以上携带者,转氨酶正常可能也要治疗

关于病毒携带者,需要尤其注意以下问题。对于年轻人,比如20-30岁,可以通过转氨酶的水平相对准确地判定是否属于免疫耐受期。而对于年龄偏大的人,如30岁以后或40岁以后的感染者,有时候转氨酶水平正常,并不能代表肝脏没有炎症。对于40岁以上的乙肝病毒感染者,虽然转氨酶水平正常,却有20%多的人存在严重的肝脏纤维化或坏死的情况。

有时候,我在门诊就会碰到这样的病人,他已经具有非常明显的肝硬化指征了,但转氨酶水平都是正常的。

那么,如何区分要不要治疗呢?就要通过肝组织活检,也就是肝脏穿刺来检查。通过个体分析,决定这些人是否需要抗病毒治疗。因此,对于某些转氨酶正常的乙肝病毒感染者,如果出现肝脏B超异常,同时具有肝纤维化、肝硬化的临床指征,同样需要积极抗病毒治疗,及时阻断疾病进展。

好大夫在线:干扰素治疗的目标是什么?

成军教授:对于疗效比较好的患者,干扰素治疗的目标是e抗原的血清学转换,乙肝病毒载量下降甚至达到检测不到的水平,ALT(转氨酶)也正常化。

最终目标:最大程度抑制病毒复制、阻断疾病进展

说到这里,特别强调慢乙肝抗病毒治疗的最终的治疗目标是什么?美国、欧洲、亚太慢性乙型肝炎防治指南在抗病毒治疗的目标设定都是,最大程度地抑制和清除乙肝病毒的复制,减少疾病的进展,从而减少肝硬化、肝功能失代偿和肝癌,让病人活得更好、更长。

经过这十几年的抗病毒治疗,临床实践表明,我们确确实实阻断了疾病的进展,病人的生活质量和生命质量都得到了延长和提高。

不要过分看中转氨酶、e抗原等替代指标

为什么要特别强调抗病毒治疗的目标呢?实际上,我们有些医生或患者,仅仅从文字方面记得很清楚,而没有在临床实践中做得很好。为什么?

如果有一个病人到门诊来找我看病,我告诉他,你吃十年的药再来找我。那样的话,就很不合适了,也非常不科学。病人的疗效如何,远期效果怎样评价,需要我们持续的随访和关注,这就需要这些短期的替代指标。所以,转氨酶、HBV-DNA、e抗原、组织学、表面抗原等指标都是非常重要的,但再重要它们的地位也是替代指标。

刚才提到,即使判断一位病毒携带者转氨酶是始终正常的,也有可能出现肝硬化的临床指征,从而需要抗病毒治疗。这个时候,替代指标的地位就明确了。

因此,我们最终的目的阻断疾病的进展,而不是为了这些替代指标而活着。

好大夫在线:您前面提到表面抗原转阴,这也是很多患者希望得到的结果。哪些患者出现表面抗原转阴的几率会高一些?

成军教授:慢性乙型肝炎经过干扰素或核苷类似物抗病毒治疗后,小部分患者会出现表面抗原转阴。这里有几个问题需要说明。

基因A型,表面抗原阴转率高

第一,这跟病毒基因型相关。病毒基因A型的患者应用聚乙二醇干扰素治疗一年停药半年后,表面抗原的阴转可以达到 14%,这在西方国家的高加索白人中得到了证实。然而在中国,基因A型的乙肝患者所占比例非常少,多数是基因B型和C型的患者。而基因B型和基因C型的患者治疗一年停药半年后,表面抗原阴转的比例要比14%低得多。

30%的人会e抗原阴转,五到七年后一半表面抗原阴转

第二,如果要把表面抗原阴转作为追求目标的话,我们必须要把眼光放长远。比如,病人刚打了三个月的干扰素后问我,这个几率肯定是非常小的。当如之前所说,e抗原阳性的慢乙肝患者(这类患者占中国乙肝患者的一半以上),经过聚乙二醇干扰素治疗一年停药半年后,30%的人会出现e抗原血清学转换。而这些病人继续观察足够长的时间,如五年到七年,将近一半的人会出现表面抗原的阴转。因此,看待这个问题,时间短了不行。

表面抗原阴转不是绝对的临床治愈

第三,如何看待表面抗原阴转的问题。表面抗原阴转是抗病毒治疗过程中最接近临床治愈的情况,一旦出现表面抗原阴转,患者会很高兴,医生也会很有成就感。然而,我要说的是,表面抗原阴转并不绝对代表临床治愈。国外的研究发现,对表面抗原自然阴转或经抗病毒治疗后阴转的病人进行肝穿刺检查,还能在相当比例的肝脏组织中检测到HBV-DNA。所以,乙肝病毒是个非常顽强、凶恶的敌人,需要医生和病人共同长期战斗。

关于表面抗原转阴,以上三点是非常重要的。在慢乙肝治疗过程中,我们很少谈临床治愈的问题,跟慢性丙型肝炎是不一样的。丙肝经过治疗后,70%的人能够达到临床治愈,但慢性乙型肝炎很难谈治愈的问题。那要不要终生治疗呢?毕竟有少部分病人会出现临床治愈的情况,而绝大部分患者需要长期的控制。这一点让很多患者感到压力很大,但人的一生中本来就可能患上一些慢性病,只要应用最好的方法控制疾病的进展,注意生活方式(不喝酒),照样可以过正常的生活。

转氨酶水平在5倍正常值上限,治疗效果好

好大夫在线:在打干扰素之前,能否知道自己就是属于那30%中的一个?是否有方法可以预测干扰素治疗的效果?

成军教授:在干扰素治疗慢乙肝的过程中,的确有一些基线因素可以预测疗效。其中,转氨酶是个非常重要的指标。转氨酶水平在5倍正常值上限(200单位/升)的患者应用干扰素的效果比低转氨酶水平的患者要好很多。另外,病毒基因型是A型的患者治疗效果非常好,但遗憾的是国内患者只有非常少数的人属于基因A型。此外,年轻的,没有肝硬化基础的,病毒载量较低的患者,更容易出现较好的抗病毒应答。

以上那些都是注射干扰素前的影响数据,而抗病毒治疗过程中,还有一些数据会影响干扰素的疗效。如果治疗过程中,转氨酶水平以及HBV-DNA载量快速下降至正常值或检测不到,往往抗病毒治疗的效果会比较好。

干扰素抗病毒模式多样化

但是,干扰素抗病毒治疗的模式是非常多样化的,也不能根据某一个指标的变化来评价干扰素的整体治疗效果。例如,有时开始应用干扰素后,转氨酶会出现不降反升的情况,这时就要根据HBV-DNA的情况,进行综合判断。

人体感染乙肝病毒后,病毒会抑制机体的免疫力,从而病毒得以存活,这是病毒的生存之道。然而,抗病毒治疗开始后,病毒遭到抑制,人体的免疫力会得到一定程度的恢复,从而免疫系统也开始清除乙肝病毒。而免疫清除就会带来炎症,出现转氨酶一定程度的升高。如果这时候,HBV-DNA的水平在下降,说明免疫系统占优势,就无需担心。

但如果转氨酶和HBV-DNA同时升高,情况就不妙,这时往往是病毒大量复制引起了肝脏炎症,而不是免疫系统占优势。这种情况的治疗效果就会相对较差。

因此,在干扰素抗病毒治疗过程中,我们不但要关注e抗原的血清学转换,还要关注转氨酶水平、HBV-DNA载量的变化,他们就像交响乐一样交互在一起。而医生需要全面分析,不能单拿一个指标来全盘否定或肯定最终的疗效。

好大夫在线:如果患者在治疗过程出现转氨酶和HBV-DNA都升高,暗示治疗效果不好,是不是要停药换用核苷类似物呢?

成军教授:也不能绝对这样说。因为干扰素治疗慢乙肝的应答模式是非常多样的,也有些人在应用干扰素后,转氨酶和HBV-DNA快速下降,而有些人可能中期下降,还有些人可能会在治疗的后期下降,甚至个别患者是在治疗满一年停药后下降。干扰素抗病毒治疗的机制非常复杂,临床表现也多种多样,所以,我们不能根据某一个断面的指标来评价综合治疗效果。因此,我们不要犯瞎子摸象的错误。

聚乙二醇干扰素推荐疗程:1年

好大夫在线:您说干扰素的治疗是有限疗程的,那干扰素需要治疗多长时间?

成军教授:这一点也是相对的。目前,针对e抗原阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇干扰素的推荐疗程是一年,但也有报告说明适当延长疗程可以提高疗效。所以,并不能很死板地认为只有一年才正确,适当延长也是可以的。

延长疗程,可提高疗效

好大夫在线:如果治疗一年后,没有出现e抗原的阴转,还需要继续打干扰素吗?

成军教授:目前,指南上推荐干扰素抗病毒治疗的时间是1年。但有报告说,延长疗程可以提高治疗的疗效。这需要根据每个患者的具体情况综合判断。如果治疗一年后,HBV-DNA载量下降微乎其微,转氨酶水平就没有正常过,e抗原没有发生血清学转换,我们就可以停药观察或者换成核苷类似物抗病毒治疗。毕竟70%的患者治疗效果并不是特别好,所以说,这并不奇怪。

好大夫在线:对于这70%应答不好的患者,干扰素治疗满一年后,是不是就要换用核苷类似物治疗了?

成军教授:经过抗病毒治疗后,容易治疗的患者疗效会比较好,就无需再抗病毒治疗了。但是,那些应答不好或复发的患者就属于难治患者。这部分患者,仍然可以采用干扰素或核苷类似物进行抗病毒治疗。但他们的疗效会比平均水平要低,治疗起来也就相对棘手。

好大夫在线:在出现e抗原血清学转换的那30%的患者中,是不是还会复发?

成军教授:这个问题也会重要,这部分患者停药以后,基本上80%以上的患者会维持在e抗原阴转的状态,但仍有小部分的患者会回到e抗原阳性的状态。而出现复发之后,还需要再次进行抗病毒治疗。

治疗初期,发烧常见

好大夫在线:干扰素治疗都有哪些不良反应?是否需要进行相应的处理?

成军教授:干扰素治疗早期,发烧的症状比较常见。是否需要处理要根据患者的身体耐受情况,有些人38摄氏度就受不了了,就要给予解热镇痛药进行降温,或者采取物理降温。但随着机体对干扰素的适应,发烧的症状也会越来越不明显。

事实上,发烧的问题是短暂的,而骨髓移植出现白细胞、血小板的减少是需要特别关注的问题。

白细胞、血小板减少,需及时处理

美国一项针对丙型肝炎应用聚乙二醇干扰素治疗的大型临床试验表明,1/3的患者在治疗过程中,需要使用辅助药物来保证白细胞、血小板、血红蛋白的正常。而我国乙肝患者的干扰素用量往往和欧美国家的患者是大致相同的,但欧美人的平均体重是80公斤,而中国人的平均体重在60-65公斤,这样我们的用药剂量就会相对偏大,估计我国患者的不良反应发生率也不会低太多。

此外,还有一些比较少见的不良反应,如体重减轻、掉头发、精神抑郁等。

因此,针对干扰素不良反应所出现的类型、严重程度,及时及时处理唇策略,医生会跟病人进行非常详细的沟通。只有这样,患者才能对药物不良反应有正确的认识,并且增强药物使用的依从性,从而让病人享受更多抗病毒治疗的好处。

好大夫在线:是否存在不良反应特别强烈以致需要停止注射干扰素的情况?

成军教授:是否需要停药,一方面取决于不良反应的严重程度,一方面取决于是否及时进行了处理。从一、二十年干扰素的治疗经验来看,绝大多数的药物不良反应都可以通过及时正确的处理来解决,而真正需要停药的病例是非常少数的。

好大夫在线:在患者中有这样一种说法,“如果干扰素的不良反应越强烈,治疗效果就会越好”。这种说法正确吗?

成军教授:我也听说过这种说法,但是这个说法背后却没有明确的循证医学证据。这只是一种流行的说法而已,没有科学依据。

好大夫在线:非常感谢成教授的精彩讲解,感谢您的到来!

成军教授:谢谢大家!

好大夫在线微信

扫描二维码,即刻关注“好大夫在线”官方微信,了解更多疾病资讯、查询医生信息、申请一对一专家咨询

出品:好大夫在线 | 策划:陈慕贤 | 制作:陈慕贤 | 摄影:霍小飞  | 设计:于佳颖 |

北京市公安局朝阳分局备案编号:11010502030429 京ICP证080340号 京ICP备06057344号 京卫网审[2013]第0092号 电信业务审批[2008]字第213号

好大夫在线版权所有 Copyright 2017