避免母婴传播 乙肝准妈妈如何用药

“理论上认为,孕28周以后胎儿比较成熟,但胎盘已经老化,其屏障作用逐渐降低。所以,对于一个病毒高复制的“大三阳”准妈妈,28周的时候进行干预用药是比较恰当的。到现在为止,在我们这里干预过的孕妇,没有一例胎儿感染乙肝,有效性达到100%。”——王宇明

本期访谈嘉宾:王宇明 第三军医大学重庆西南医院感染病专科医院教授、主任医师,博士生导师

抗病毒药物对怀孕有何影响

访谈全文

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好大夫在线:各位网友大家好,欢迎收看专家访谈,今天我们有幸来到了重庆西南医院,邀请到王宇明教授跟大家谈一谈乙肝妊娠用药的问题。

孕期抗病毒,生出健康宝宝

好大夫在线:对于乙肝母婴阻断,我们的目标是什么?

王宇明教授:当妈妈正常时,我们的目标就是生出一个健康的宝宝。但对于乙肝感染活化期的妈妈,我们不但要保证妈妈安全,也要保证孩子不被感染上乙肝,所以,我们叫“一箭双雕”或“一石二鸟”。我曾经会诊过一位发生重症肝炎的孕妇。当地医院已经准备让她人工流产了,但是已经是孕晚期,流产都很危险了,同时又是重症肝炎。后来,我就给她用药治疗,包括用替比夫定抗病毒。最后母子安全,效果非常好。

怀孕用药,替比夫定相对安全

好大夫在线:乙肝抗病毒药物对怀孕有影响吗?

王宇明教授:首先,干扰素有导致胎儿致畸的情况,所以不管是男的还是女的,药品说明书都规定不能在怀孕期间使用。另外,核苷类似物对怀孕的影响分两类:一是妊娠B级的,怀孕可用;还有一类是妊娠C级的,不建议怀孕期间使用。

好大夫在线:妊娠B级和C级是什么意思呢?

王宇明教授:研究妊娠的分级是A、B、C、D四级。妊娠A级是已经完全证实对人体是安全的,这样的药物是最好的;B级表示通过动物实验没有发现致畸情况,但是人体缺乏大规模的证据;C级就是在动物当中已经发现有致畸的情况,同时人体也没有更多的证据;D级就是有问题了,对动物和人都不安全。比如,以前有个臭名昭著的药“反应停”,妊娠女性使用之后引起了海豹状的胎儿畸形。现在妊娠B级的乙肝抗病毒药物在中国上市的只有替比夫定(商品名为素比伏)。

另外,还有一个特例,在替比夫定上市之前,拉米夫定也曾进行过多中心的临床验证,我们医院也参加过。这个试验发现,孕妇应用拉米夫定之后并没有太大的问题。所以,尽管拉米夫定是妊娠C级药,也可以对其放宽使用。但相比而言,替比夫定还是更安全。

好大夫在线:也就是说在这几类核苷类药物中,替比夫定确定是安全可用的,而拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦则属于妊娠C级药物。是这样的吗?

王宇明教授:经过试验验证替比夫定对怀孕没有影响,另外,替比夫定具有强效快速降病毒的优越性,很符合要求。

但C级药物之间也是有差异的。恩替卡韦和阿德福韦两个药,到现在为止没有越过妊娠用药这条线,拉米夫定相对要好一些。因为拉米夫定对艾滋病毒有效,曾经也用于防止艾滋病母婴传播,并且已有一定的临床经验。所以,拉米夫定可作为C级药物里的特例。

我们用拉米夫定不多,主要有以下几个缺点:一,它不是想当然的妊娠B级药物,毕竟和真正的妊娠B级有一点差异;二,在强效快速降病毒方面,他比替比夫定差。

所以,综合几个方面的特点,我们觉得替比夫定更好一点。

好大夫在线:对于有生育打算的年轻人,在怀孕之前,是不是在抗病毒的方面有个简单的计划?

王宇明教授:对,这个问题问得很好。年轻的病人之中,很大一部分是“大三阳”且处于免疫耐受期,肝功能是正常的。对于这种病人,尤其是女性,我的要求特别严格,不会轻易给她们用药。因为用药之后,几乎不可避免地会出现耐药。就算用强效低耐药的抗病毒药物(如恩替卡韦),最后还是会耐药的。

这些年轻人往往要面临升学、找工作等各种压力,用药的欲望很强烈,家长也特别希望用药,我们还是不会治疗。因为免疫耐受期的治疗,疗程极为漫长,达标的人也很少,可以说是凤毛麟角,同时不可避免地会耐药。所以,遇到这种情况时,还要继续观察。

这个时候,该要孩子就要,也没有问题。只要在妊娠28周的时候用药,同时定期复查,严密监测就可以了。

28周胎盘老化,抗病毒治疗减少胎儿感染几率

好大夫在线:为什么28周的时候需要应用抗病毒药物?

王宇明教授:理论上认为,孕28周以后,胎儿就比较成熟了。到那个时候,母体的胎盘已经老化,其屏障作用接逐渐降低。所以,我们可能会在胎儿的血检测到表面抗原、e抗原、核心抗体,过去认为孩子已经感染乙肝病毒了。然而,事实上,这只是妈妈的抗原通过胎盘进入了婴儿的血液,孩子却并没有感染病毒。

好大夫在线:如果母亲完全不用药,胎儿感染的概率会有多高?

王宇明教授:怀孕期间,母亲完全不用药的话,胎儿被感染的概率可以占到8%左右,也有报道说是6%。可能听上去不是特别高,但对一个个体而言就危险了,谁也不希望自己的孩子被感染上乙肝。所以,在我们西南医院感染病专科医院,通过药物干预后的孕妇,无一例胎儿感染乙肝,我们的有效性可以达到100%。不是所有的医院都能达到这么高的水平,同时也跟病人的依从性相关。

孕妇无需过早抗病毒

好大夫在线:对于乙肝携带的准妈妈,只需要在怀孕28周的时候干预就可以了?

王宇明教授:对,如果一个高复制的“大三阳”的准妈妈(通常“大三阳”都是高复制,没有发作过没有理由变成低复制),28周的时候进行干预是比较恰当的。到现在为止,在我们这里干预过的孕妇,从来没有失败过。

有的医生或者孕妇有一种想法,是不是越早越好。理论上的确如此,越早越好,安全系数高。但事实上并非如此,因为母婴传播大多数发生在围生期,就是出生前后的那段时间,太早干预没有必要。另外,过早干预的话,可能会引发耐药,今后在治疗的选择上,就会越来越困难。

同时,用得过早的话,妊娠早期的时候药物可能会对胎儿有一定的影响。一般等到妊娠28周以后,胎儿发育已经比较健全的时候,包括系统彩超、筛查等都没有问题了,再用药就安全了。

病毒降到104就进入安全线

好大夫在线:病毒降到什么程度的时候,胎儿就不会被传染上了?

王宇明教授:除了阿德福韦酯,核苷类似物降病毒的能力普遍是强效快速的。当病毒降低100倍,风险也就降低了100倍;降低1000倍,风险也就降低了1000倍,因为病毒的浓度和传播率呈正比,浓度越高传给胎儿的风险就越大。一般情况下,HBV-DNA降到104就进入安全线了。

当我们把病毒降到最低限度的时候,用最敏感的方法监测,绝大部分的脐带血已经监测不到病毒了。个别情况可能会有一点点病毒透过胎盘,问题已经不大了。就像我们吃东西拉肚子一样,吃一个细菌是不会吃坏身体的,只有细菌到一定量的时候才会致病。

用药时长:孕28周到产后一个月

好大夫在线:一般从28周用到什么时候?

王宇明教授:用到产后一个月,也就是宝宝满月的时候。在中国有个习惯,满月之前不出门,虽然并不科学,但习惯却根深蒂固。所以,顺应这个习惯,用药到产后一个月,也刚好度过围生期。

当然,也有少数的病人在用药过程中发生了e抗原的阴转,应答较好。这时,说明她可能发生了免疫活化,这时,即使满月之后,也可以继续用药,争取获得良好的效果。

但绝大多数情况下,还是需要在满月的时候停药,因为它的历史使命已经完成了,生出了健康的宝宝。有些妈妈会叫孩子“替比宝宝”,因为是应用替比夫定后安全生出来的。过去有些孩子,会被叫做“拉米宝宝”,因为是服用拉米夫定进行母婴阻断的。

好大夫在线:是不是有些人会担心药物对孩子的影响,从而拒绝使用呢?

王宇明教授:有,但事实胜于雄辩。我们本校有位军人的孩子,生第一个小孩的时候,因为担心药物,找了很多其他的医生,但没有来我们科进行母婴阻断。虽然应用了免疫球蛋白等,结果孩子还是感染了。在生第二个宝宝的时候,他们来到我们科,结果顺利生下了一个健康的宝宝。其实,现在越来越少的人不愿意用药了,几乎见不到了。很多妈妈还会在网上发帖子,告诉大家生了个健康宝宝。孩子是好的,其他的顾虑也就打消了。

好大夫在线:乙肝妈妈怀孕后,病情是否会恶化?对母亲的身体是否有影响呢?

王宇明教授:很多小孩子或年轻的乙肝病毒携带者,虽然检查发现乙肝病毒量很高,但肝功能却正常,此时不需要应用药物治疗。事实上,这时候身体无法识别病毒,处于免疫耐受期,人体和病毒和平共处,井水不犯河水。

然而,一旦因为某些原因开始打仗,就像发生“九一八事变”,免疫系统开始攻击病毒,从而爆发战争,这时身体的免疫系统开始进入免疫活化阶段。

现在普遍公认的是,女性在孕期处于免疫敏感阶段,这时候孕妇很容易发生肝炎活化,甚至有些人会发生重症肝炎。三十多年来,我见过很多很多这样的病人。

以前在旧社会,老人家会说孕妇在棺材面前转3圈,其实,乙肝患者怀孕恐怕转了9圈都不止。因为孕妇发生免疫活化后,再加上妊娠负担加重。这种情况下,甚至会发生母子双亡。

好大夫在线:肝功能正常的乙肝携带者,在怀孕过程中,是否会发生转氨酶增高、肝功能异常?

王宇明教授:因为妊娠负担的关系,怀孕之后转氨酶增高的情况也存在,甚至有些孕妇的转氨酶会相当高。有些人认为,这跟内分泌有关,如体内激素的变化,使得身体对乙肝病毒发生了应答。

好大夫在线:那么,如果孕期出现转氨酶增高、肝功能异常,该如何用药呢?

王宇明教授:一般是这样的,如果病人炎症反应轻微,我们只用抗病毒药物预防母婴传播就可以了。但如果转氨酶过高,我们会担心肝功能异常是否会对胎儿产生影响,同时会应用对孕妇安全的保肝类药物。

是否需要停药怀孕

好大夫在线:正在进行抗病毒治疗的女性,如果希望怀孕,该怎么办?

王宇明教授:如果应用干扰素治疗,必须停药后半年才能怀孕要小孩。如果应用其他核苷类似物,转向妊娠B级的药物还是可以的。比如,这个病人正在使用阿德福韦或恩替卡韦,如果希望怀孕的话,换用替比夫定继续抗病毒也是可以的。虽然这样的做法并不是十分确定,有的专家会存在一定的顾虑,但目前来看,还是相对比较成熟的。

好大夫在线:有些人会担心药物对胎儿有影响,所以,计划怀孕的时候可能会停止应用抗病毒药物。这样可以吗?

抗病毒过程中,自行停药是非常危险的,因为会面临反弹的问题。如果一个“大三阳”的年轻女性,在用药没有达标的时候,停药之后反弹几乎不可避免。不论反弹发生在孕前、还是孕中,对患者而言,都有一定的挑战,甚至面临非常危险的情况。

抗病毒治疗过程中怀孕,怎么办

好大夫在线:正在进行抗病毒的女性,如果意外怀孕了,怎么办呢?

王宇明教授:有相当一部分的女性患者,在应用核苷类似物抗病毒的过程中发现怀孕了。按照我们指南的规定,此时,必须改用妊娠B级的药物。国内的患者需换成替比夫定,因为国外替诺福韦已上市,国外的患者可换成替诺福韦。

在妊娠的过程中,药物影响最大的是精子和卵子相遇结合的时候。但很多人没有发生什么特殊情况,说明问题也不是太大。妊娠后从C级药物转成B级药物的孕妇,临床上也没有发现太大的问题。

因为妊娠,容易导致免疫活化、肝炎发作,如果发作之后,我们就用药。从治疗效果来看,替比夫定是完全有效和安全的。在我自己的病人当中,还没有一例意外的情况发生。

好大夫在线:如果以前应用替比夫定抗病毒,没有发生耐药,如果发现怀孕之后,可以继续用药吗?

王宇明教授:可以的,如果她打算怀孕,或者已经怀孕,继续应用替比夫定是可以的。

男性抗病毒,妻子是否可以怀孕

好大夫在线:男性服用抗病毒药物,对怀孕有影响吗?

王宇明教授:男性服用干扰素抗病毒期间,因为存在致畸作用,明确不能进行生育,必须要停干扰素半年之后才能怀孕。这方面的证据是比较充足的。

但如果男性服用核苷类似物抗病毒,且是C类药物,是否可以怀孕,就相对模糊和敏感。病人问我们,该如何回答呢?我们只能把事实告诉他,现在的药物说明书标明是不可以怀孕的,而《指南》也没有提到可以怀孕。但事实上,临床上也没有见到太多因服药而出现问题的情况。

关于药物对怀孕的影响,好像男女各占一半,但其实有点差异。在怀孕过程中,男性是一过性的,只要精子受精以后,男性再服药都对孩子没有影响了;但女性不一样,女性要每天服药。

首先,精子既然是活着进入母体而且受孕,应该说明精子的活力没有受到多大影响;其次,如果受孕之后,不能顺利着床,受孕过程就会终止,会发生先兆流产等。如果这些关都顺利通过,后面就相对安全了。所以,总体看,问题似乎也不太大。

好大夫在线:服用C类药物的男性是不是可以停药一段时间,等待女性怀孕之后再继续服药?

王宇明教授:关于这些问题,比较敏感,指南上也没有清晰讲明。但我个人觉得停药得不偿失,会面临病毒的反弹、耐药等各种风险。除非换用妊娠B级的药物进行过渡一段时间。这样过渡,理论上是可以的,但是还有可能会发生耐药;同时,女性多长时间能怀孕,也不敢保证。所以,多数情况下,还是建议男性不要停药,继续服药;如果实在特别担心的情况,会建议他换用替比夫定一段时间。

这些问题相对都比较敏感,指南上也没有清晰写出。但又是患者实实在在的问题,所以,我写了一本书,最近已经交给出版社印刷了,书中都有对这些问题的详细解答。希望今后能帮到患者朋友们。

好大夫在线:乙肝准妈妈怀孕后,要是检查的话,是要去妇产科还是去感染科呢?

王宇明教授:最好两个医生都见一见,这样有好处。因为不管怎么样,两者在学科上还是有点差异的。所以,有时候,很多挺着大肚子的妈妈来我们感染科,看上去像半个妇产科。

好大夫在线:相对于普通的产检,乙肝准妈妈怀孕之后的检查是不是要更多一些呢?

王宇明教授:对,就要更多一些。比如“大三阳”的女性,如果转氨酶完全正常,我们主张半年复查一次。但如果她怀孕之后,每两个月就要复查一次,一般我们按周数来计算。在第28周的时候,我们就开始用药了。在这个过程中,我们也会了解一下基因分型、用药前的肌酸(CK)等。相比普通的孕妇,乙肝准妈妈的检查项目也会多一些。

此外,除了检查的项目增多外,检查的侧重点也不同。例如,产检会查彩超,检查胎儿的发育情况,但乙肝准妈妈还要查肝脏超声,确定肝脏是否正常。

好大夫在线:对于这些乙肝准妈妈,怀孕之后,要注意哪些问题呢?

王宇明教授:对于乙肝准爸爸、准妈妈,首先不要喝酒,酒对于生孩子不是好事。另外,不能随便吃药。我有一个老师,自己是肝炎,怀孕后妊娠反应比较厉害,所以吃了很多止吐类的药物。结果,孩子出生后发现智力障碍。当然那是60年代左右,她对乙肝知识也不太了解。所以,针对乙肝准妈妈而言,怀孕过程中,需要服用什么药物,除了咨询妇产科医生外,也要咨询肝病科医生。

好大夫在线:非常感谢王教授的精彩讲解,我们下期节目再会!

王宇明教授:谢谢!祝愿各位准爸爸、准妈妈们都能生出健康的宝宝。

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