基因检测
阻止鱼鳞病传给下一代

鱼鳞病是皮肤科最常见的一组遗传性疾病,不同类型发病率存在差异,最常见的寻常型鱼鳞病,在我国的发病率可能高达5%—10%左右。鱼鳞病分不同的类型,绝大多数类型在出生时或者出生不久即可表现出临床症状,立刻发病;寻常型鱼鳞病发病稍微晚一些,可以到两、三岁再发病。

本期访谈嘉宾: 林志淼 北京大学第一医院
皮肤性病科 副主任医师

鱼鳞病是常见的遗传性皮肤病

访谈全文

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好大夫在线:什么是鱼鳞病,它的常见症状有哪些,它是一种传染病吗?

林志淼医生:鱼鳞病是一组以皮肤角化异常、鳞屑为主要临床表现的皮肤病。患者出现皮肤角化的鳞屑很像鱼鳞,一块一块大量脱屑,因此称为鱼鳞病。鱼鳞病不是单一的疾病,而是很大的一组疾病,可能有几十种亚型,不同亚型差别比较大。虽然鱼鳞病患者的外观不太好看,但是日常的接触是不会有任何传染性的,所以请大家不用担心传染问题,也不要歧视鱼鳞病患者。

好大夫在线:鱼鳞病最常出现在什么年龄段,发病率高吗?

林志淼医生:鱼鳞病是皮肤科最常见的一组遗传性疾病,不同类型发病率存在差异,最常见的寻常型鱼鳞病,在我国的发病率可能高达5%—10%左右。鱼鳞病分不同的类型,绝大多数类型在出生时或者出生不久即可表现出临床症状,立刻发病;寻常型鱼鳞病发病稍微晚一些,可以到两、三岁再发病。

还有一种类型叫获得性鱼鳞病,发病比较晚,一般是成年以后,在某个特殊事件诱发下出现。比如服用环磷酰胺等免疫抑制剂,或者合并霍奇金淋巴瘤这样的疾病之后,出现的鱼鳞病即为获得性鱼鳞病。

不同类型的鱼鳞病,病情轻重的差别也比较大。

好大夫在线:鱼鳞病能否治愈?

林志淼医生:疾病能否治愈主要看发病原因。获得性鱼鳞病如果找到发病因素,比如合并了霍奇金淋巴瘤,那么把淋巴瘤治好了,鱼鳞病就好了;如果患者是因为服用一些免疫抑制剂而导致发病,那么停药之后病情自然就能逆转。

但更多的是遗传性鱼鳞病,患者体内存在基因缺陷。目前的技术还不能安全有效并且廉价地改变体内基因,所以目前多数遗传性鱼鳞病只能控制,不能有效根治。

好大夫在线:除了造成皮肤症状,鱼鳞病会不会损害身体其它器官?

林志淼医生:大多数鱼鳞病只有皮肤症状。但其实鱼鳞病的分型很多,有几十种,其中有一些分型是综合症型鱼鳞病,除了皮肤可以看到鱼鳞样的鳞屑外,还可能合并内脏或者神经系统的损害,比如四肢痉挛性截瘫、智力低下等等表现。医生可以通过患者的皮肤表现,推测他是否会合并其他系统的损害,早期诊断,可以早期控制智力低下以及癫痫发作,改善预后;还有一些鱼鳞病可以合并角膜炎、耳聋,早期发现、早期干预很有帮助;通过皮肤表现还可以进一步检查患者内脏系统是否可能存在异常,因此让专业的皮肤科大夫诊断非常必要。

好大夫在线:鱼鳞病能否单纯通过皮肤症状和主观描述做出诊断?

林志淼医生:根据患者主观描述和皮肤科体格检查就可以判断是不是鱼鳞病,但对于具体分型,可能就要做一些特殊的检查,比如病理检查,组化检查,甚至需要做电镜或者最后做基因诊断,用于分型。

病理检查相对比较常规,如果患者是某些特殊类型的鱼鳞病,相应的皮肤病理上会有一些特殊表现。患者需要取很小一块皮肤做组织染色,镜下看细胞学变化。有些细胞学变化可以提示非常精确的分型,比如先天性大疱性鱼鳞病可以通过皮肤病理较好地诊断。

好大夫在线:明确分型对于患者有什么意义,是不是不同分型用药存在区别?

林志淼医生:是的,早期确定分型对于预后判断非常重要。比如综合症型鱼鳞病,通过皮肤表现可预估患者是否将出现眼部症状或者耳聋,以决定是否提前干预;另外,通过疾病分型也能判断患者之后是会发展成很严重的鱼鳞病,还是会逐渐好转,这对于早期用药的选择非常有帮助。比如说板层状鱼鳞病,患者成年之后会出现眼睑外翻、角膜损伤或手指挛缩,如果能够早期确诊,在儿童时期就要积极治疗。患儿可以口服维甲酸类药物,此药用于口服有潜在的副作用(一般作为外用药),但如果判断这类患儿预后不佳,就要及早干预、积极用药,以免出现上述并发症。总体来说,判断分型对于判断预后、指导治疗非常重要。

好大夫在线:遗传性鱼鳞病的遗传规律是怎么样的,如何判断是哪种类型?

林志淼医生:遗传性鱼鳞病有很多类型,最常见的是寻常型鱼鳞病和性连锁鱼鳞病,发病率很高。寻常型鱼鳞病在我国发病率在5%—10%左右,而性连锁鱼鳞病是1/1000—1/2000。寻常型鱼鳞病是半显性遗传,正常人有两个致病基因,只要其中一个有问题就可能发病,如果另一个基因也出现问题,疾病会更加严重。

性连锁鱼鳞病与性别有关,是X-连锁隐性遗传模式,通常是男性患病,女性只是携带者,不会发病;但如果是携带者,后代若是儿子则有一半的可能性会得性连锁鱼鳞病。

还有一些比较罕见的隐性遗传鱼鳞病,归到一个类型,叫常染色体隐性先天性鱼鳞病,这种遗传模式的分型对于家族中判断后代或者其它成员是否发病有很重要的意义。当然每种类型里面还有非常多的亚型,大家只要知道分为常染色体显性、常染色体隐性、寻常型鱼鳞病和性连锁鱼鳞病这四种类型就可以了。

好大夫在线:家族中有人确诊了鱼鳞病,是不是其他亲属会有比较高的发病几率?哪些人需要做基因检测?

林志淼医生:上面所说的四种鱼鳞病分型,其家庭成员、后代的发生率、出现再发疾病的风险概率都不一样。比如说,对于常染色体隐性遗传的鱼鳞病,夫妻双方都未患病,孩子却是鱼鳞病,而且比较严重。这个情况下,如果我们能够通过一些检查手段确定为常染色体隐性先天性鱼鳞病,就可以判断这对夫妇再生另外一个孩子,有可能再出现类似情况,概率是25%。而他的孩子如果找一个正常人结婚生子,一般来说后代是携带者,不会表现出疾病。另外三种疾病也需要根据不同的遗传模式判断之后,再针对患者家庭情况来做判断。

好大夫在线:如果父母一方已经患病,是不是孩子的患病几率会比较大,如果两方都是鱼鳞病患者,是不是孩子一定患病?

林志淼医生:需要根据疾病分型判断。比如寻常型鱼鳞病的发病率很高,出现夫妻双方都是很轻的寻常型鱼鳞病,自己却并不知道的情况,完全有可能。其实很多人都有轻度的鱼鳞病,比如在冬天,小腿、胳膊上皮肤比较粗糙,有些多边形的小鳞屑,脱秋裤会掉一点白皮;掌纹特别粗乱,有比较深的沟纹,胳膊上有鸡皮样的疙瘩,摸着特别粗糙,这就有可能是较轻的寻常型鱼鳞病,属于FLG致病基因携带者。这种基因在正常人当中携带概率很高,有可能夫妻双方同时携带,他们生的后代就可能出现比两个人症状都严重的隐性寻常型鱼鳞病。这个时候孩子的小腿鳞屑、掌纹还有毛周角化会比父母双方更重,而且鳞屑的范围更广。

性连锁鱼鳞病一般只有男性发病,如果后代是女性就会是疾病携带者,但如果是男孩就不会患病。双亲不太可能都是隐性鱼鳞病,因为隐性鱼鳞病发病都比较重,也很罕见,双方结合生育的可能性不大。但如果双亲都是重症隐性的鱼鳞病,后代一定是这个病,而且会很严重。

好大夫在线:携带致病基因是不是一定就会在某个时段发病,有没有方法推迟或者避免发病?

林志淼医生:从目前的科学手段来说,还没有办法避免携带这种致病基因的孩子发病。但是,鱼鳞病可能有一些不良预后,或者叫并发症,比如眼睑外翻导致角膜损伤,或者口唇外翻,影响到牙齿或者口腔健康,还有手指挛缩。如果能够尽早诊断,提前干预,可能就不会出现这么严重的后果。但是让携带致病基因的孩子避免发病,这个目前做不到,只能改善、减轻症状,让患者获得更好的生活质量,尽可能过上一个普通人的生活,这是我们治疗的目的。

好大夫在线:鱼鳞病的遗传以及产前诊断、预防都是患者非常关注的问题,接下来我们就针对好大夫在线网上咨询的部分案例做一下分析。

案例一、我舅舅和弟弟都有鱼鳞病,我和妈妈还有我儿子都是健康的,我舅舅的儿子也是健康的。想要二胎,但是担心会不会不幸地遗传到这个毛病。

头胎是健康的,如果要二胎的话会不会有遗传的危险?有没有产前检测的方法能规避风险?

林志淼医生:从这个家庭来看,弟弟、舅舅都是男性,有鱼鳞病,妈妈没有,我想父亲可能也没有。从这个典型的家族史推断,很有可能这是性连锁鱼鳞病,在家族中男性发病,女性是携带者。反推回来,很可能妈妈是性连锁鱼鳞病致病基因突变的携带者,但是她是女性,不表现出疾病。这位咨询者生的孩子是健康的,如果想预防下一胎患病,基因诊断是很好的方法。通过基因诊断,就可以看看她是不是携带者。

这位咨询者有两种情况,一种情况从她妈妈那边获得遗传基因,她跟妈妈一样是隐性携带者,胎儿是男性的话有50%的概率患病,第一胎没有得病不代表第二胎不会得病;如果胎儿是女性,也有50%的概率携带致病基因,但是不表现出疾病。另一种情况,如果根本没有遗传到她母亲的致病基因的话,她的下一胎不管男性女性都不会患病。

她的二胎会不会遗传,取决于她是不是携带者,以及取决于第二胎是男性还是女性。鉴定是否是疾病基因携带者可以通过基因检测,目前检测价格也逐渐下降。虽然我们一直在讨论概率,但这个概率如果发生在具体某一个患者身上,就是百分之百或者0。做一个基因检测,可以更好地预防或者判断后代的患病概率。

案例二、我家鱼鳞病大概从我奶奶的爸爸开始,奶奶没病。奶奶生的两个儿子有病(包括我爸),三个姑姑没病。爸爸生了我和我姐两个女儿,我们无症状。姐姐生了两个儿子,大儿子很严重,生下来就脱皮,目前很严重,小儿子目前一岁,暂没症状。我生了一个女儿,现七岁,小腿处有小块鱼鳞状皮肤。

好大夫在线:这位咨询者对自己的鱼鳞病家族史有一个详尽的描述。这是性连锁鱼鳞病吗,为什么她的女儿包括她堂姐家的孩子症状轻微?

林志淼医生:从家族史来看,确实有可能是性连锁鱼鳞病。她的父亲生的两个女儿都未患病,她姐姐的大儿子有很严重的鱼鳞病,有点像我们常说的隔代遗传。但所谓的隔代遗传不是真的隔代,而是男性把这个致病基因传给女性,女性是携带者,即使有这个致病基因也不表现出疾病,但这个女性再生男孩就有可能得这个病。

这个家族的患病情况很可能是性连锁鱼鳞病,她和姐姐从父亲那里继承的X染色体应该都带有致病基因,所以她俩肯定是携带者,因此她姐姐生的男孩有50%的概率患病。

性连锁鱼鳞病,女性是不会患病的,但是咨询者的女儿有轻度的小块鱼鳞病样的皮肤,有可能只是寻常型鱼鳞病的表现,而不是性连锁鱼鳞病。因为性连锁鱼鳞病不会是局限性的表现,而是全身泛发的污秽色的鳞屑。

这里可能是她或丈夫同时携带有寻常型鱼鳞病的致病基因,导致女儿有轻度症状,但肯定不是性连锁鱼鳞病,只是寻常型鱼鳞病和性连锁鱼鳞病在这个家族中,恰好交叉出现。

但是,如果她再生下一胎,就得看是男性还是女性,如果是女性只会是携带者,不会表现出性连锁鱼鳞病,如果是男性就有50%的概率,像姐姐的大孩子一样,有可能会表现出比较严重的性连锁鱼鳞病。

好大夫在线:基因检测怎么做?哪些亲属要做这个检查?

林志淼医生:通常来说,基因检测建议最好取到所有亲属的血样,做出来的准确性更高。对于这个家族来说,肯定需要的是她爷爷奶奶的血样(如果还健在的话),父亲的兄弟姐妹,还有她和她姐姐,以及姐姐的大儿子和她的女儿都可以搜集。家庭的血样越齐全,基因检测做出来的结果越可靠。

搜集血样后,我们首先在患者血样中检测基因出现缺陷的位点,比如可以从姐姐的大儿子,或者从她的爸爸血样中检测性连锁鱼鳞病相关的STS基因突变情况;检测完成后,我们再扩展检测家庭中的其他相关成员基因的突变位点,做基因分型判断,比如她跟她姐姐,之后就知道她和她姐姐有可能是携带者;同时这个基因分型也会提示她的女儿有没有可能也携带了致病基因,因为她女儿也有50%的概率携带这个致病基因。

在这个基础上我们再为她提供产前诊断,如果她下一胎怀的确实是男孩的话,就要在怀孕期间从绒毛膜或者羊水中提取DNA,通过分析DNA中是否携带家族STS致病性基因的突变位点,可以判断这个孩子会不会遗传到跟他父亲一样的性连锁鱼鳞病。

好大夫在线:拿到什么检查结果可以完全放心生育?

林志淼医生:如果在孕早期确定孩子是女性的,那至少暂时可以放心,肯定不会遗传这个疾病,最多为致病基因的携带者;如果是男性,而且基因检测告知胎儿STS基因是正常的,没有遗传到家族致病基因突变位点,就可以放心生育,不会患病。

案例三、我老公有鱼鳞病,诊断为寻常型鱼鳞病较重。小腿明显鱼鳞状,大腿毛孔严重堵塞,形成一个一个黑点,小腹不明显鱼鳞状,后背、手臂爆皮!脸部有时也爆皮!出生3个月发现至今28年,父母无鱼鳞病症状。

好大夫在线:丈夫患有寻常型鱼鳞病,如果要生孩子能不能通过生男生女避免患病?

林志淼医生:寻常型鱼鳞病其实跟性别没有太大关系,有些人认为寻常型鱼鳞病的男性好像会更重一些,实际上是因为男性普遍没有女性注意保养。比如女性洗完澡会擦各种润肤霜,护理得更勤快,所以外观表现更轻,而男性往往不注意保养,所以鱼鳞病的表现看起来似乎更重一些。但实际疾病的临床表现跟性别没有太大关系,所以生男生女是一样的。

好大夫在线:丈夫的父母没有这种症状,能否判断这是一种隐性的寻常型鱼鳞病?

林志淼医生:有这个可能,寻常型鱼鳞病有隐性和显性两种可能性,显性的表现就很轻,如果父亲是生活在南方比如广州或者海南,环境潮湿温暖,不会表现出太明显的症状,皮肤与普通人并无区别;但他们生育时,同时把寻常型鱼鳞病的致病基因都遗传给孩子,这时来自父母双方的基因都有缺陷,孩子的表现就会比父母重很多,尽管环境湿润,还是会表现出来。

好大夫在线:案例三中,如果孩子是鱼鳞病,程度会不会像爸爸一样重?

林志淼医生:除了取决于爸爸,也取决于妈妈是不是寻常型鱼鳞病显性基因携带者,如果不是携带者,那么孩子患病一般来说会比父亲要轻。妈妈可以先自我判断一下,比如看看掌纹是不是很粗乱,上臂胳膊外侧的皮肤是不是特别粗糙,有鸡皮样的改变;或者到了冬天几天不洗澡,小腿的皮肤是不是有粗糙的白色的鳞屑。如果有这些情况,最好找相关的皮肤科大夫咨询,有可能因为父亲存在两个致病基因,母亲是携带者,后代可能就有比较重的鱼鳞病的表现。

好大夫在线:哪些患者会生出来如火棉胶娃、眼睑外翻、手臂后背呈现明显鱼鳞状皮肤等等严重鱼鳞病患儿?

林志淼医生:这些症状就是常染色体隐性先天性鱼鳞病的表现,比较严重,可以出现火棉胶娃、眼睑外翻或者手指挛缩的情况。但这个家庭因为是寻常型鱼鳞病,跟其它的鱼鳞病致病基因完全不同,后代不会出现这样的情况,至少概率是非常低的,几十万分之一,没有必要担心。很轻的寻常型鱼鳞病患者却生出很重症状的孩子,几乎没有这种可能,不需要有这种额外的心理负担。

好大夫在线:最后我们总结一下,如果父母检查的结果正常,是不是孩子就完全没有患病风险?

林志淼医生:对,如果父母检查结果完全没有携带这个致病基因,那么孩子出现鱼鳞病的概率非常低。但也不能说完全没有,因为也可能出现基因突变,像买彩票中五百万一样,但是总体来说,这种概率是几百万分之一,非常小。父母检查结果都是正常的,那么后代就应该是正常的。

好大夫在线:现在在北大医院做基因检查,每个人需要多少钱?

林志淼医生:根据不同的类型存在不同的检测方法,具体的情况需要当面就诊。这涉及到基因检查的复杂程度,需不需要排查所有的致病基因,或者仅是检查一个很确定的性连锁鱼鳞病的致病基因,检查基因的个数不一样,花费也不一样。

好大夫在线:是不是检查基因不同,检查时间也存在较大差别?

林志淼医生:是的,如果基因类型罕见,可能排查起来时间就稍微长一些,如果是很常规的性连锁鱼鳞病,那么查起来会快一些。当然这也跟检测经验有关,北大医院一直在做鱼鳞病的基因检测,我们对疾病分型判断把握得比较好,一般来说,会比其他医院的结果更可靠,而且更快。

好大夫在线:怀孕几周需要做产检?

林志淼医生:产前诊断检查现在有两种方式,一种做绒毛膜穿刺,在11周左右检查;另一种是羊水穿刺,我国是18周—20周,在检测一周后,会告诉家庭这个孩子是否有致病风险。两种检测方式的时间不一样,风险也不太一样,绒毛膜穿刺的操作技术难度比羊水穿刺大一些,有些患者会比较担心,因此选择羊水穿刺检测的人较多。羊水穿刺在国内开展相对成熟,绒毛膜穿刺经验少一些。

好大夫在线:两种产检的准确率有多高?

林志淼医生:北大医院可以做到100%,如果我们说没有问题就不会有问题。产前诊断要非常谨慎,认真对待,如果诊断错了对于家庭来说是灾难性的。

好大夫在线:如果患者要做这一系列的产检,应该提前多久预约?

林志淼医生:建议在怀孕前就把家族中的致病基因筛查出来,确认是在哪个基因的哪个位点上出现问题,再把基因检测做完;然后怀孕期间还要按照一系列流程去做,到时候我们就会告知相应的产前诊断结果。

好大夫在线:鱼鳞病能否通过辅助生殖技术避免患病?

林志淼医生:这个是有可能的,现在辅助生殖技术在国内发展非常迅速,北医三院的乔杰教授在这方面做了很多工作。目前来说,我们跟北医三院一直在合作三代试管婴儿。虽然说目前可以通过辅助生殖技术避免患病,但是技术难度比较大,花费比较高,患者需要有一定的经济承受能力,而且要接受失败的风险,因为越难的技术成功率就相对低一些。常规来说,特别像后代是25%的患病的概率,还是建议进行产前诊断即可。如果说确实年龄较大,怀孕不容易,家庭情况各方面都允许,也可以找我们和北医三院做三代试管婴儿,以及植入前产前诊断。

林志淼医生医生出诊信息:北京大学第一医院(西城区厂桥中南海后)

时间:每周一、三全天,周四下午,可以通过好大夫在线预约加号

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