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迟发型cblC型甲基丙二酸血症：临床、生化及基因特征迟发型cblC型甲基丙二酸血症：临床、生化及基因特征【摘要】背景：cblC型甲基丙二酸血症是我国最常见的有机酸血症。迟发型cblC型甲基丙二酸血症（发病年龄＞1岁）临床异质性明显，常易误诊。本研究旨在分析迟发型cblC型甲基丙二酸血症的特征并评估该病的预后。方法：回顾性分析85例迟发型cblC型甲基丙二酸血症的临床表现、生化检测结果、基因变异检测结果、治疗情况及预后。结果：患者发病年龄范围为2岁至32.8岁（中位数8.6岁，平均年龄9.4岁）。发病至确诊的时间间隔范围为数天至20年（中位数2个月，平均时间为20.7个月）。68.2%患者以神经精神系统表现为首发症状，且多见于学龄期儿童或青少年。肾脏及心血管系统受累在学龄前期儿童较为常见，分别见于20%和8.2%的患者。除了首发表现外，绝大多数患者存在病情进展，其中认知功能减退是最常见的症状。治疗后患者生化检测指标C3、C3/C2、甲基丙二酸、甲基枸橼酸和同型半胱氨酸水平显著下降（P＜0.001）。78例患者行基因检测，共发现24种基因变异，其中有2个变异为新变异。c.482G＞A基因变异为最常见的变异位点。除16例患者恢复健康，其他患者在长期随访中均存在不同程度并发症。对76例患者的预后影响因素进行分析，结果显示发病至确诊的时间是预后不良的独立危险因素（OR=1.025,P=0.024）。结论：cblC型甲基丙二酸血症临床表现复杂多样，易漏诊、误诊，从而影响患者预后。对于临床工作中存在原因不明的神经精神系统症状或肾脏、心血管系统累及，甚至多系统损害的患者需考虑该病。c.482G＞A基因变异在迟发型患者中最常见。及时诊治有助于改善预后。【关键词】cblC型甲基丙二酸血症；迟发型；甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症；神经精神系统症状；预后?1.?研究背景及目的甲基丙二酸血症是我国最常见的有机酸血症，其中cblC型甲基丙二酸血症约占70%。该病是由MMACHC基因变异引起钴胺素代谢异常，导致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷。腺苷钴胺素是线粒体中将甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A的甲基丙二酰辅酶a变化酶的辅助因子，甲基钴胺素是蛋氨酸合成酶的辅助因子，在胞浆中催化同型半胱氨酸转化为蛋氨酸。这两种酶活性受损导致甲基丙二酸、同型半胱氨酸增加及蛋氨酸减少。cblC型甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病。患者可在产前至成年任何年龄段发病，临床表现可轻型无症状到严重型可致残甚至危及生命，个体差异较大。根据发病年龄，可分为早发型和晚发型。早发型患者多在1岁内起病，主要表现为喂养困难、生长发育迟缓、嗜睡、肌张力减低及合并神经、眼部和血液等系统和脏器并发症。晚发型患者可在1岁后任何年龄段发病，临床异质性明显，主要包括神经系统症状、精神行为异常、肾病及血栓栓塞性疾病等。早期诊断和及时治疗有助于改善患者的预后。本研究回顾性收集并分析新华医院2010至2022年诊治的85例迟发型cblC型甲基丙二酸血症患者的临床资料，拟探讨cblC型甲基丙二酸血症患者的临床表现、生化特征及基因特征并评估患者的长期预后情况。2.?临床表现85例迟发型cblC型甲基丙二酸血症患者中，男51例，女34例。所有患者均由发病确诊，发病年龄范围为2岁至32.8岁（中位数8.6岁，平均年龄9.4岁）。发病至确诊的时间间隔范围为数天至20年（中位数2个月，平均时间为20.7个月）。神经精神症状为最常见的首发表现（58/85,68.2%），其次为肾脏受累、心血管系统表现及急性代谢异常。肺动脉高压、血尿/蛋白尿及肾小球疾病在学龄期前儿童较为常见。而抽搐、呕吐、嗜睡/昏迷、认知功能减退、步态异常/共济失调、下肢乏力及精神异常等表现在学龄期及青少年患者较为常见。首发症状为神经精神症状、肾脏受累、心脑血管系统表现及急性代谢异常的患者从发病到确诊的中位时间分别为2.5月（平均15.8月，范围0.2-240月），2月（平均37.8月，范围0.2-149月），4月（平均5月，范围0.2-146.8月）和1月（平均1.7月，范围0.5-3.7月）除了首发症状外，绝大多数患者病情有进展。在所有患者中，神经精神系统症状是最常见的临床症状。其中，认知功能减退主要表现为学习成绩、工作能力下降或反应迟钝，见于58.8%（50/85）的患者，为最常见的临床表现。其中神经精神系统症状，如运动障碍（包括步态异常、共济失调、下肢乏力及痉挛性截瘫）、癫痫/抽搐、精神异常（包括社交退缩、失眠、极度兴奋、焦虑、抑郁及幻听）、嗜睡/昏迷、言语障碍、二便失禁、视觉障碍分别见于57.6%(49/85),28.2%(24/85),23.5%(20/85),22.4%?(19/85),12.9%(11/85),7.1%(6/85)and?5.9%(5/86)患者。肾脏系统受累见于23.5%（20/85）患者，包括血尿/蛋白尿（16.5%）、肾小球疾病（5.9%）、肾衰（5.9%）及溶血性尿毒症综合征（2.4%）。8例患者存在心血管疾病，包括肺动脉高压（5.9%）、心衰（4.7%）及心肌病（2.4%）。此外，8例患者存在贫血，3例有厌食症，3例患者存在急性代谢异常（主要表现为呕吐、呼吸异常及纳差等）27例患者行头颅MRI检查，4例未见明显异常改变，患者影像学表现主要有脑萎缩10例（37.0%）、脑室增大或脑沟增宽7例（25.9%）及脑白质病变4例（14.8%）。其余影像学表现，包括脑积水、亚急性脑梗死、脑软化、脑静脉窦血栓形成及胼胝体变薄仅均见于1例患者。3.?患者长期治疗在随访期间，所有患者均正常饮食。根据文献报道及团队长期的治疗经验，HCY不超过50μmol/L的患者代谢控制较好。因此，患者根据病情调整羟钴胺的注射剂量，患者每次注射5-20mg，注射频率为1天至3周。2例患者失访。13例患者未接受口服药物治疗，仅单独羟钴胺治疗。2例患者因症状改善在治疗后5年及2年自行停止治疗。其余68例患者接受羟钴胺联合口服药物，包括甜菜碱、左卡尼汀和（或）叶酸的治疗方案。此外，对于出现肾脏、心血管等并发症的患者进行相应的对症治疗。4.?生化特征cblC型甲基丙二酸血症患者特征性生化代谢指标为血C3、C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿甲基丙二酸及尿甲基枸橼酸。治疗前患者的同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平均高于参考值，C3、C3/C2比值和甲基枸橼酸正常或升高。治疗后所有生化代谢指标均显著下降（P＜0.001），提示患者维生素B12治疗有效。5.?基因特征78例患者行基因检测。纯合变异5例（2例为c.80A＞G纯合变异，2例为c.394C＞T纯合变异，1例为c.482G＞A纯合变异），复合杂合变异73例。共检测到24种MMACHC变异位点，其中c.482G＞A变异最常见，其次为c.609G＞A、c.80A＞G和c.394C＞T，占全部等位基因比例分别为25%、19.9%、13.5%和6.4%。c.396dupT和c.565C＞G为两个新变异，经Mutation?Taster、Polyphen-2及SIFT预测具有致病性。6.?临床预后至2023年2月，患者年龄为4.6至37.2岁，中位年龄15岁，随访中位时间为4.9年（平均5.1年，范围0.5-13.4年）。2例患者失访，其余患者存活。16例（18.8%）患者恢复健康。14例患者临床表现改善但尚未恢复正常，其中5例患者存在心血管疾病，8例患者存在肾脏损害，1例患者有贫血。其余53例患者预后不良，存在不同程度的运动障碍，癫痫，智力障碍，慢性肾衰和肺动脉高压。剔除失访和资料缺失的患者，对76例患者的预后影响因素进行单因素和多因素logistic回归分析。单因素分析结果显示，发病年龄，发病至确诊时间、首发症状为神经精神系统表现或肾脏受累及携带c.482G＞A和c.80A＞G变异在预后正常和预后不良组有统计学差异。将有统计学意义的因素纳入logistic回归分析，结果显示发病至确诊时间为预后不良的独立危险因素（OR=1.025,P=0.024）。7.?小结迟发型甲基丙二酸血症临床异质性明显，临床诊断困难。神经精神系统症状为最常见的临床表现。临床出现原因不明的病例，尤其是合并神经精神系统症状、肾病、心血管疾病甚至多系统损害的患者需考虑该病。在迟发型甲基丙二酸血症患者中，c.482G＞A基因变异最常见。提高该病的认识，及时诊治有助于改善预后。
中国28例全羧化酶合成酶缺乏症患儿临床、生化和遗传分析中国28例全羧化酶合成酶缺乏症患儿临床、生化和遗传分析凌诗颖、邱文娟、张惠文、梁黎黎、陆德云、陈婷、占霞、王瑜、顾学范、韩连书通讯作者：韩连书上海交通大学医学院附属新华医院、上海儿科研究所儿科内分泌与
新生儿筛查确诊538例cblC型甲基丙二酸血症患者预后分析新生儿筛查确诊538例cblC型甲基丙二酸血症患者预后分析凌诗颖、毋盛楠、帅瑞雪、于玥、邱文娟、卫海燕、杨池菊、徐鹏、邹卉、封纪珍、牛婷婷、胡海利、张惠文、梁黎黎、陆德云、龚珠文、占霞、季文军、顾学范、韩连书上海交通大学医学院附属新华医院，新华儿童医院，上海市儿科医学研究所，儿内分泌遗传代谢科2000921上海交通大学医学院附属新华医院上海儿科研究所小儿内分泌/遗传学教研室，中国上海2河南省儿童遗传与代谢病重点实验室内分泌代谢科、郑州大学附属儿童医院内分泌代谢科、河南省儿童遗传代谢病重点实验室、河南省儿童医院、郑州市儿童医院，中国郑州3济宁市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心，中国济宁4济南市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心，中国济南5石家庄市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心，中国石家庄6山东省妇幼保健院新生儿疾病筛查中心，中国济南7合肥市妇幼保健院新生儿疾病筛查中心，中国合肥【摘要】目的cblC型甲基丙二酸血症（methylmalonicacidemia,MMA）是一种临床表现复杂且无特异性的遗传性疾病。中国多个新生儿疾病筛查中心已将cblC型MMA纳入新生儿疾病筛查（NBS）项目。本研究旨在分析新生儿筛查确诊cblC型MMA患者的长期预后及临床获益。方法回顾性研究分析2004年1月至2020年12月来自我国不同省、市、自治区经新生儿筛查确诊的538例cblC型MMA患者的临床特点、生化资料及基因测序结果，对影响预后的不同因素进行探讨。结果对所有患者的长期预后进行评估，其中44.6%的患者预后不良。我们将治疗前已出现临床症状的患者与未发病的患者进行了比较，发现其智力障碍、运动障碍、眼部并发症、脑积水和死亡的发生率显著上升（P＜0.01)。其中临床发病（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因c.609G＞A变异（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）是预后不良特别是智力落后的独立危险因素。结论新生儿筛查通过早期干预管理可明显改善患者预后。关键词：甲基丙二酸血症；MMACHC基因，丙酰肉碱，甲基丙二酸1引言甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症(OMIM277400)属于常染色体隐性遗传病，是由于钴胺素[维生素B12（VitB12）]代谢缺陷导致腺苷钴胺素(AdoCbl)和甲基钴胺素(MeCbl)合成障碍，而这两种物质都是甲基丙二酰CoA转化为琥珀酰CoA（由甲基丙二酰CoA异构酶催化）和同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸（由蛋氨酸合成酶催化）所必需的辅酶。cblC型MMA是细胞内钴胺素代谢缺陷中最常见的类型，其特点是症状多变且无特异性，尤其是在儿童时期。该病临床表型广泛，早期发病（出生后1岁之前）常伴有多系统受累、神经系统恶化、黄斑病变、发育不良、细胞减少症、肝肾功能障碍等。神经系统损伤通常表现为脑积水、脑萎缩、脑白质异常和基底节病变。发育迟缓和智力缺陷也是常见的症状。在欧美国家，cblC型MMA的发病率为1/46000到1/200000，在中国则是1/3220～1/21488。以前cblC型MMA的诊断通常是在疾病发病后。然而，由于串联质谱（MS/MS）在技术上可通过单一方法鉴定30多种遗传代谢病（IMDs）并且在中国新生儿疾病筛查（NBS）项目中的应用越来越广泛，因此建议对那些有可能患上遗传代谢病（IMDs）的婴儿进行疾病筛查，包括cblC型MMA。大多数新生儿筛查试点研究表明，通过新生儿筛查及早发现cblC型MMA和新生儿期开始治疗对患儿的神经系统预后有重要作用。然而，在新生儿筛查全面开展的时代，筛查对cblC型MMA患儿的长期预后的影响还有待全面研究。然而，在新生儿筛查时代，cblC型MMA对个体长期预后的影响还有待全面探讨。因此，这项全国多中心回顾性研究旨在阐明筛查对象的长期预后，并探讨不同因素对疾病预后的影响。2病人和方法2.1患者从2004年1月至2020年12月，共有560名在中国多家医院进行诊断和治疗的cblC型MMA患儿被纳入本研究。其中，9例死亡，22例失访。所有患者都是通过基于基因检测和MS/MS的NBS确诊的，大多数患者都接受了个性化治疗和定期随访。为了评估预后，患者分为两组，预后良好的一组是发育正常，身体健康的；预后不良组的患者则在身体和精神上受到不同程度的损害。在不良预后中，包括五种不同类型的临床预后：智力障碍、运动障碍、眼部并发症、脑积水和死亡。“智力障碍“是根据年龄或神经心理学测试结果是否存在发育迟缓进行判断，如果没有神经心理学测试结果，则根据教育水平或专业就业情况进行判断。“运动障碍“主要表现为在整个病程中出现的不自主震颤、步态不稳和无法行走等症状，由儿科医生和康复医生在症状出现后不久进行的随访检查中对其判断。“眼部并发症“包括斜视、眼球震颤以及一系列从未见明显异常或轻微表型到严重的视网膜病变等眼部症状。“脑积水“是在头颅核磁共振成像中发现的，通常显示脑室肿大、广泛的脑实质萎缩和硬膜下渗出。而最严重的不良预后是死亡。患儿的父母或法定监护人签署了知情同意书，同意对他们的临床记录进行分析并公布匿名数据。本研究符合机构和国家法律规定。本研究经新华医院伦理委员会批准（批准号：XHEC-D-2021-140）。2.2新生儿筛查新生儿筛查是在新生儿出生后按照建议的时间段：72-120h采集干血斑样本。通过MS/MS（API4000，AmericanBio-SystemInc、API4000，AmericanBio-SystemInc，FosterCity，CA，UnitedStates，）对血液中的酰基肉碱水平进行检测，包括丙酰肉碱（C3）和乙酰肉碱（C2），同时计算C3/C2的比率。如果初筛结果异常，则需要采集第二次血样。为进一步确诊，采用气相色谱-质谱（岛津有限公司，日本京都，QP2010）检测尿液中的有机酸，包括甲基丙二酸（MMA）和甲基枸橼酸（MCA）。此外，采用荧光偏振免疫分析法对血浆总同型半胱氨酸（tHcy）进行检测。2.3基因检测按照生产商（中国北京天根生物技术有限公司）的说明通过试剂盒从外周血中提取基因组DNA。利用聚合酶链反应（PCR）扩增MMACHC基因的所有编码外显子和侧翼区域，引物由Primer3Input（v.0.4.0http://bioinfo.ut.ee/primer3-0.4.0/）设计。PCR结束后，核苷酸变异以序列（MMACHC：NM_015506）为参考。我们利用ClinVar数据库、HGMD数据库和以前的文献来确定这些变异是否已被报道过。新型变异的致病性是根据美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)的标准和指南来评估新变异的致病性。2.4治疗cblC型MMA的治疗因维生素B12反应性的不同而异，并根据病情进行调整。反应性不同，治疗方法也不同，并根据患者的具体情况进行调整。根据指南，长期治疗包括肠外补充钴胺素、左旋肉碱和口服甜菜碱。再根据患者的生化代谢物水平进行调整。对大多数患者来说，肌肉注射羟钴胺是首选，剂量为每次1-20mg，每1-20天注射一次；左旋肉碱剂量为50-100mg/kg/day，口服甜菜碱50-100mg/kg/day。所有患者均遵循正常饮食。对于蛋氨酸缺乏的患者口服补充蛋氨酸。2.5统计分析所有统计分析均使用SPSS24.0（IBM，芝加哥，伊利诺伊州）进行。连续数据以中位数和四分位数间距或平均值±标准差(SD)。分类变量以百分比（%）表示。采用两样本t检验、χ2/Fisher精确检验或Wilcoxon秩和检验，比较有症状或无症状患者和不同预后患者的人口统计学特征、临床特征和生化特征。采用logistic回归法计算整体单变量几率比和不同类别预后不良的几率比。采用多变量logistic回归分析单变量分析中与不良预后显著相关的变量以确定独立的风险因素。P＜0.05的值被视为具有统计学意义。3结果3.1研究对象在538名（280名男性，253名女性）患者中，298人（55.4%）身体和神经认知发育正常，240人（44.6%）预后不佳，其中9名患儿死于频繁和严重的代谢失代偿或脑积水。几乎所有患者都有从新生儿筛查到最后随访的数据。表1比较了预后良好和预后不良患儿的人口统计学变量。两组患者随访期间的年龄中位数分别为3.34岁（0.63-4.52岁）和3.8岁（0.48-5.25岁）。预后良好组患儿的确诊年龄为1个月（0.8-1.5月），预后不良组为1.5个月（1-2.2月）。虽然所有患者都是进行了新生儿筛查，但共有201名（37.4%）患者在治疗前就已出现症状，包括进食不佳、呕吐、嗜睡、癫痫、发育迟缓等。将两组各种临床症状的发生率进行比较。如表1所示，在预后不良组各种临床症状的发生率明显更高（P＜0.05），这表明临床症状的发生可能会对长期预后产生不利影响。3.2生化特征在该研究中所有患者均接受MS/MS检测，结果显示患儿血C3水平升高（＞4μmol/L）、C3/C2比值升高(＞0.2）。此外，患儿尿液中MMA和MCA水平升高，血浆总同型半胱氨酸升高。并且预后不良组的NBS样本中除血C3（P=0.119）外，血C3/C2比值、同型半胱氨酸、尿MMA和MCA水平均高于预后良好组（P＜0.05）。如表1，治疗后的生化指标在不同预后的个体间也存在差异，其中预后良好组的血C3、血C3/C2比值、尿MMA、尿MCA和tHcy均低于预后不良组（P＜0.05）。此外，所有患儿生化指标在治疗后均达到正常范围，血C3、C3/C2比值、尿MMA、MCA和tHcy的水平较治疗前明显下降（P＜0.01）。如表2，无症状患儿和有症状患儿间血C3/C2比值、尿MMA和MGA、tHcy差异明显。然而，患儿间新生儿筛查时血C3水平无统计学意义（P=0.087）。且患儿在随访时尿MCA也没有差异（P=0.086）,这可能是部分患者转诊时数据有限和不足造成的。3.3基因分析534例患者中有510例（95.5%）在MMACHC发现两个变异，24例患者（4.5%）仅发现一个变异。总共发现了74种不同变异类型，包括16种无义变异，占全部变异的52.5%（552/1052）；其余为18种错义变异、3种重复、27种缺失、5种插入、5种剪接变异。基因检测发现了97.8%的MMACHC变异位点（1052/1076）。其中最常见的变异位点分别是c.609G＞A(p.W203X)，占41.3%(434/1052)；c.658_660delAAG(p.K220del),占9.2%（97/1052）；c.482G＞A(p.R161Q),占9.0%（95/1052）；c.80A＞G(p.Q27R),占8.3%（87/1052）和c.567dupT(p.I190Yfs13),占4.9%（51/1052）。在预后好坏的两组以及在是否发病的两组中，基因变异类型显著不同。在预后不良组中，MMACHC基因中c.609G＞A（p.W203X）和c.567dupT（p.I190Yfs13）变异更为常见。而在预后良好组中，c.482G＞A（p.R161Q）和c.80A＞G更常见。而在临床发病患者组中MMACHC中的c.609G＞A(p.W203X)和c.567dupT(p.I190Yfs13)更为常见，而c.482G＞A(p.R161Q)和c.80A＞G(p.Q27R)则多见于无症状患者组中。因此，携带这些变异的患者在接受治疗后更有可能获得较好的预后。3.4随访和结果本研究对患者直至2020年12月前的健康状况进行了评估，预后结果详见表1。然而，在240名预后不良的患者中，234人（97.5%）出现了进行性智力发育障碍，104人(97.5%)出现运动障碍，31人（12.9%）出现眼部问题，9人（3.8%）出现脑积水，9人（3.8%）在发病后死亡。根据患者在治疗前是否出现早期疾病症状，将其分为两组，预后好坏有显著差异（P＜0.01）。结果表明，通过新生儿筛查发现确诊但在发病后接受治疗的患者更有可能出现不良后果。与治疗前无症状的患者相比，有症状组患者出现智力障碍、运动障碍、眼部并发症、脑积水和死亡的比例更高。并且，在死亡患者中，除两例患者开始无明显发病，再逐渐病情进展外，其余患者都出现了严重症状，而这两例患者死亡原因可能是治疗依从性差。3.5影响不同结果的因素对240例不同类型不良预后的患者进行了单变量和多变量分析。分析的因素包括发病时间、变异位点、NBS时的生化指标水平、发病到开始治疗的时间。单变量分析表明，发病症状（OR13.16，95%CI8.71-19.89；P=0.000），MMACHC基因中c.609G＞A（OR2.07，95%CI1.43-3.00；P=0.000）以及c.567dupT（OR1.99，95%CI1.1-3.6；P=0.023），血C3水平（OR1.06，95%CI1.01-1.12；P=0.031）和C3/C2（OR1.5，95%CI1.04-2.17；P=0.031）与不良预后相关（表2）。在多变量回归分析中，发病症状（OR12.39，95%CI5.15-29.81；P=0.000）、MMACHC基因中的c.609G＞A（OR2.55，95%CI1.49-4.35；P=0.001）和c.567dupT（OR2.28，95%CI1.03-5.05；P=0.042）仍与不良预后独立相关。表3列出了不良预后的logistic回归分析结果。对智力障碍的患儿的预后进行多变量logistic回归分析，结果显示发病时间（OR12.31，95%CI5.11-29.66;P=0.000）、c.609G＞A（p.W203X）突变（OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)和c.567dupT突变(OR2.53,95%CI1.48-4.31;P=0.001)独立与智力障碍预后相关（表4）。在有眼部异常的患者中，MMACHC基因中c.567dupT突变（OR3.72，95%CI1.55-8.94;P=0.003）和发病时间（OR5.84，95%CI1.13-30.12;P=0.035）是独立的危险因素（表5）。在运动障碍患儿组中，发病时间（OR13.47，95%CI1.13-30.12；P=0.035）和MMA浓度（OR1.00，95%CI1.13-30.12；P=0.035）是独立危险因素，而核苷酸变异位点与之无明显相关性（表6）。此外，没有独立危险因素与脑积水相关（表7）。4结论本研究纳入了最大的cblC型MMA患者。研究强调了影响cblC型MMA患儿预后的因素。预后较好的患者病情较轻，表现为患儿临床症状较轻、NBS时的生化异常程度较轻，以及最后一次随访时的生化指标显示病情较易控制。临床发病是导致预后较差的一个独立风险因素，且其独立风险高于致病变异类型。新生儿筛查有助于早期诊断、提高治疗质量，延长生存时间，防止临床后遗症。因此，新生儿疾病筛查是一项非常成功的预防保健计划，能为筛查对象带来良好的临床效果。