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羟氯喹治疗相关皮肤病及不良反应羟氯喹是氯喹的羟基衍生物,具有抗炎、抗疟、免疫调节、抗病毒等药理作用,在皮肤科领域的应用已有60多年的历史,对某些结缔组织病、炎症性皮肤病和光线性皮肤病有较好的疗效。本文就羟氯喹在皮肤科的临床应用进行了系统性梳理。一、可用于下列疾病的治疗1.斑秃斑秃与遗传、自身免疫、精神异常、感染和内分泌失调等因素有关。羟氯喹治疗斑秃有效。有文章报道9例斑秃儿童患者先前使用过多种治疗方法,包括局部外用米诺地尔溶液、局部外用皮质类固醇、系统应用皮质类固醇和准分子激光等治疗办法均无明显疗效;治疗方案改为羟氯喹,6个月后,5例患者斑秃症状得到明显改善,研究结果表明羟氯喹可作为治疗儿童斑秃的一种选择。2.慢性荨麻疹慢性荨麻疹的发病与免疫有关。临床上一些慢性荨麻疹患者对H1抗组胺治疗剂量增加2~4倍后效果仍较差,联合羟氯喹治疗后可以有效控制症状。羟氯喹治疗慢性荨麻疹的作用机制尚未清楚,可能与稳定溶酶体和抑制前列腺素及炎症细胞因子的合成来限制瘙痒和风团的形成有关。3.红斑狼疮羟氯喹被推荐为红斑狼疮的一线治疗用药,能缓解患者系统症状包括皮疹、关节疼痛和肿胀、疲倦、狼疮性脱发等临床症状,降低患者多器官损伤的发生、感染和血栓形成风险,改善患者心脏和肾脏的代谢状况。羟氯喹同样能通过降低血清低密度脂蛋白和提高肾功能,降低死亡率。羟氯喹对狼疮性脂膜炎有良好的临床效果,对头皮狼疮性脂膜炎亦有效。4.玫瑰痤疮目前临床上大多用羟氯喹来治疗玫瑰痤疮,以其具有抗炎、免疫调节、抑制增生作用,能够减少炎性细胞免疫因子的释放,降低嗜酸降低嗜酸性粒细胞的趋化性和中性粒细胞的吞噬作用,从而发挥免疫抑制及抗炎作用。5.激素依赖性皮炎羟氯喹治疗激素依赖性皮炎的临床观察显示:有效率、起效时间均优于对照组,尤其在控制戒断激素后及终止治疗后出现的反跳现象方面显示出羟氯喹的优势。这可能与其抑制炎症介质如前列腺素、白三烯、白细胞介素1等及增加皮肤对UV的耐受性、抑制UV诱发的炎症反应有关。6.皮肌炎羟氯喹可以减轻皮肌炎患者的皮疹症状。有调查研究结果显示羟氯喹通常用于较轻和以皮疹为主要特征的青少年皮肌炎患者。儿童关节炎与风湿病研究联盟制定了皮肌炎的治疗共识。共识指出羟氯喹是以皮肤表现为主的青少年皮肌炎患者一线方案,羟氯喹和甲氨蝶呤是二线治疗方案,羟氯喹、甲氨蝶呤和激素为三线治疗方案。7.多形性日光疹多形性日光疹是一种特发性、获得性、急性间歇性发病的光敏性皮肤病。致病光谱个体差异较大,UVB(中波)及UVA(长波)甚至可见光均可致病。积极避光、系统或局部糖皮质激素和低剂量UVB是首选治疗方案。羟氯喹可以用于常规治疗方案控制不佳的多形性日光疹患者。8.慢性光化性皮炎慢性光化性皮炎是一组以慢性光敏感为特征的病谱性疾病,包括持久性光反应、光敏感性湿疹、光敏性皮炎、光线性类网织细胞增生症。表现为光暴露部位出现皮炎湿疹样损害和(或))润性丘疹、斑块,偶呈红皮病。慢性光化性皮炎好发于中老年人,皮损持续3个月以上,反复发作,逐渐加重。羟氯喹400mg/d,持续6~8周,控制症状后剂量减半200mg/d,持续6~8周。9.结节病结节病是一种病因未明可累及多系统的无干酪样坏死的上皮样细胞肉芽肿性疾病。本病的治疗争议较多,一般认为糖皮质激素为首选治疗。有研究认为羟氯喹是可替代糖皮质激素治疗皮肤结节病的一种有效药物。10.日光性唇炎本病好发于下唇红部位,皮疹特征为糜烂、结痂,与日光照射有关。使用羟氯喹治疗1~2周效果佳,为预防复发需服维持剂量4周,如果第2年病情复发,再次使用羟氯喹治疗仍有效。11.环状肉芽肿环状肉芽肿常见于儿童和青年,主要表现为肤色或暗红色丘疹,群集性,环状排列。羟氯喹可以作为环状肉芽肿的三线治疗药物,主要联合光疗治疗泛发型环状肉芽肿。12.环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿是皮肤科少见的肉芽肿性疾病,其发病与紫外线导致的光免疫反应有关。有研究显示羟氯喹治疗环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿3个月后斑块完全消退,但停药3个月后复发。羟氯喹400mg/d治疗对于局部类固醇治疗无反应的环状弹性组织溶解性巨细胞性肉芽肿患者,5个月后患者皮疹边缘突起的红斑消退并变平,随访6个月并未见复发。这些临床观察的病例均是个案报道,故羟氯喹对该病的治疗效果需大样本研究进一步观察。13.扁平苔藓扁平苔藓治疗首选药物为糖皮质激素,亦有研究显示羟氯喹治疗扁平苔藓有良好的临床效果。使用羟氯喹治疗可以缓解毛发扁平苔藓的进展。2017年一项随机临床对照试验结果显示甲氨蝶呤和羟氯喹治疗毛发扁平苔藓均有效。额叶性秃发被认为是毛发扁平苔藓的一种亚型,建议口服羟氯喹可以作为绝经前妇女一线治疗药物,绝经后妇女二线药物(一线药物为非那雄胺)。14.迟发性皮肤卟啉病迟发性皮肤卟啉病是光敏性皮肤病,与铁代谢相关。低剂量羟氯喹可以通过减少紫外线诱发反应有效控制迟发性皮肤卟啉病的症状。15.类脂质渐进性坏死类脂质渐进性坏死是发生在真皮结缔组织的疾病,以小腿胫前的硬皮病样斑块为临床特征。50%以上类脂质渐进性坏死患者对羟氯喹治疗有效,越早治疗效果越好。16.网状红斑性黏蛋白沉积症网状红斑性黏蛋白沉积症好发于中青年女性,临床特征为大片红斑或网状红斑,有浸润,有些患者表现为浸润明显的丘疹或斑块,多伴有光敏感。羟氯喹是网状红斑性黏蛋白沉积症一线治疗药物。17.慢性溃疡性口炎慢性溃疡性口炎(chroniculcerativestomatitis,CUS)是一种罕见的皮肤黏膜疾病,多发生于黏膜表面,也可累及皮肤。CUS表现为慢性或复发性的顽固的口腔黏膜糜烂或溃疡性损害。在一般情况下,糖皮质激素或氨苯砜治疗CUS的效果不如羟氯喹。18.获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的一种传染病,其致病机制迄今仍未完全阐释清楚。一项临床研究显示,接受cART患者服用羟氯喹以后,血浆LPS水平、CD4+T细胞活化水平以及IFN-α水平均明显降低,表明羟氯喹与cART联合使用对HIV引起的免疫活化有抑制作用。19.其它羟氯喹还可以用于治疗:皮肤淋巴细胞浸润症、原发性干燥综合征、大疱性表皮松解症、特发性脂膜炎等有一定疗效。二、药物不良反应1.眼毒性羟氯喹可能引起视网膜病变。其原因是其与黑色素有很高的亲和性,易于在富含黑色素的视网膜处沉积,进而造成视网膜损害。2.皮肤影响常见的皮肤不良反应为麻疹样红斑和银屑病样皮疹,有时可发生皮疹;瘙痒症,皮肤黏膜色素变化、头发变白和脱发也有报道发生。罕见不良反应为药物超敏综合征,急性泛发性脓疱型银屑病,急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP),多形红斑,光敏感,剥脱性皮炎,Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死。3.胃肠道影响可出现胃肠道功能紊乱,例如恶心、腹泻、厌食、腹痛和罕见的呕吐。减小剂量或停止治疗后症状消失。4.中枢神经系统影响使用此类药物的不良反应如头晕、眩晕、耳鸣、听觉缺失、头痛、神经过敏和情绪不稳、精神病、自杀行为、惊厥等。5.个别患者在使用羟氯喹后,可出现心律失常、粒细胞减少和再生障碍性贫血,凡肝、肾、心脏功能不全或白细胞在4×10^9/L以下者慎用或禁用。参考文献:[1]?YunD,SilverbergN,SteinS.Alopeciaareatatreatedwithhydroxychloroquine:aretrospectivestudyofninepediatriccases[J].PediatrDermatol,2018,35(3):361-365.[2]?BoonpiyathadT,SangasapaviliyaA.Hydroxychloroquineinthetreatmentofanti-histaminerefractorychronicspontaneousurticaria,randomizedsingle-blindedplacebo-controlledtrialandanopenlabelcomparisonstudy[J].EurAnnAllergyClinImmunol,2017,49(5):220-224.[3]?何黎,杨小燕.羟氯喹在皮肤科的应用[J].皮肤病与性病,2011,33(06):325-326.[4]?陈鸿裕,刘晨美,曾抗等.羟氯喹在皮肤科应用的系统回顾[J].皮肤科学通报,2021,38(04):350-356+6.[5]?邱洋洋,余红.羟氯喹在皮肤疾病中应用及安全性研究进展[J].医学综述,2019,25(19):3870-3874+3879.[6]?向思颖,张高红,郑永唐.氯喹/羟氨喹在艾滋病治疗中的应用研究进展[J].国际药学研究杂志,2017,44(01):13-17.DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2017.01.002.[7]?周丽,忻霞菲,褚宇东.硫酸羟氯喹对系统性红斑狼疮患者妊娠结局的影响[J].中华风湿病学杂志,2017,21(01):10-14.[8]?RichezC,CordelN,MaillardH,etal.Practicalmanagementofpatientsonhydroxychloroquine[J].JointBoneSpine.2021Dec;88(5S1):105316.doi:10.1016/j.jbspin.2021.105316