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南京医科大学附属儿童医院

公立三甲儿童医院
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疾病： 小儿甲状腺功能减低症
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先天性甲状腺功能减退症：2020-2021年共识指南更新先天性甲状腺功能减退（Congenitalhypothyroidism,CH）是由于出生时下丘脑-垂体-甲状腺轴功能障碍，导致甲状腺激素分泌不足，继而出现轻-重度的甲状腺激素不足。新生儿多无明显异常表现，只有＜10%的患儿可通过临床表现考虑该诊断。本指南通过Grade等级表达每个推荐意见的证据支持力度，将推荐强度分为强推荐（1）、弱推荐（2）；质量等级分为高质量（+++）、中等质量（++）、低质量（+）。01筛查益处①通过新生儿筛查可早期确诊和治疗CH，避免造成不可逆的神经发育迟缓并改善远期发育（1/+++）。②应全球推广CH的筛查（1/+++）。02CH筛选的方法和效价分析①CH的发病率与筛查政策相关，有些筛查区域数据提示原发性CH发病率在1/3000-1/2000之间，中枢性CH的发病率最高为1/16000（1/+++）。②新生儿CH筛查的首要任务应该是发现所有形式的原发性CH（轻度、中度和重度）;检测原发性CH最敏感的试验是促甲状腺激素（TSH）的测定（1/+++）。③当经济条件允许时，指南建议在TSH中加入总甲状腺素或游离甲状腺素（FT4）的测定，以筛查中枢性CH（2/++）。半数以上的中枢性CH新生儿为中-重度CH（FT4<5-10pmol/L）。03特殊类别有CH风险新生儿的筛查后策略①某些儿童群体新生儿筛查可能有假阴性结果，或有轻度CH的高风险但新生儿筛查未检测到的，例如早产、低出生体重和生病婴儿；对于这些群体，可考虑采用筛选后策略，包括收集第二次标本（1/+）。②对于唐氏综合征患者，指南建议在新生儿期结束时测量TSH（1/++）。③患病双胞胎的初步筛查可能是正常的；应考虑对同性双胞胎进行第二次筛查。双胞胎中未受影响的兄弟姐妹应在以后的生活中随访可能会出现TSH升高（2/+）。④临床怀疑甲状腺功能减退，尽管在基于TSH的筛查项目中TSH正常，但应提示进一步评估原发性（新生儿筛查结果假阴性的罕见病例）和中枢性CH，特别是有中枢性CH家族史的儿童（2/+）。01CH的生化标准①新生儿筛查结果异常的新生儿应转诊到专家中心（1/++）。②异常筛查结果后应进行确认性检测，包括血清FT4和TSH的测定（1/++）。包括血清FT4和TSH（1/++）。根据FT4浓度可分为重度CH（<5pmol/L）、中度CH（5-10pmol/L）和轻度CH（10-15pmol/L）。③如果血清FT4浓度低于年龄特异性参考区间且TSH明显高于年龄特异性参考区间，则应立即开始左旋甲状腺素（LT4）治疗（1/+++）。④如果在确认试验中（大约在出生后第二周）血清TSH浓度为＞20mU/L，即使FT4正常，也应开始治疗（2/+）。⑤如果血清FT4低，TSH低、正常或略高，应考虑诊断中枢性CH（1/++）。⑥对于中枢性CH的新生儿，指南建议只有在有证据表明肾上腺功能正常后才开始LT4治疗;如果不能排除同时存在的中枢性肾上腺功能不全，在LT4治疗之前必须先进行糖皮质激素治疗，以防止可能诱发肾上腺危象（2/+）。02异常筛选和确认结果的沟通异常新生儿筛查结果应由经验丰富的专业人员（如儿科内分泌团队成员、儿科医生或普通医生）通过电话或面对面沟通，并补充书面信息给家庭（2/+）。03CH患者涉及的影像学检查①对于新诊断为CH的患者，本指南强烈建议在进行甲状腺影像学检查之前开始LT4治疗（1/++）。②建议使用放射性同位素扫描（闪烁成像）结合或不结合高氯酸盐放电试验，或超声检查（US），或两者兼用（1/++）。③膝关节X线检查可评估宫内甲状腺功能减退的严重程度（2/+）。多数重度CH患者出生时骨成熟延迟，是评价疾病严重程度的参数，建议通过膝关节X线检查（股骨和胫骨骨骺的存在与否）进行评估。所有TSH浓度高的新生儿都应仔细检查是否有提示综合征性CH的畸形特征和先天性畸形（特别是心脏畸形）（1/+++）。04相关的畸形和综合征所有TSH浓度高的新生儿都应仔细检查是否有提示综合征性CH的畸形特征和先天性畸形（特别是心脏畸形）（1/+++）。01原发性的CH的初始治疗①推荐单独使用LT4作为治疗CH的首选药物（1/++）。②对第2次常规筛查检查出CH的患儿，在确认性（血清）甲状腺功能试验后立即开始LT4治疗，不能晚于生后2周（1/++）。③考虑从轻度到重度的CH，LT4的起始剂量应高达15μg/kg/天（1/++）。④血清FT4（<5pmol/L）或T4总浓度极低，并伴有TSH升高（高于基于出生时间和胎龄（GA）的正常范围）为重度CH患儿，应采用最高起始剂量（10-15μg/kg/d）（1/++）。⑤轻度CH患儿（FT4＞10pmol/L合并TSH升高）应采用最低初始剂量（10μg/kg/d）治疗;对于治疗前fT4浓度在特定年龄参考区间内的婴儿，可以考虑更低的起始剂量（从5-10μg/kg）（1/++）。⑥LT4应口服，每天1次（1/++）。⑦支持品牌LT4优于仿制LT4的证据不一，但基于个人经验/专家意见，指南建议使用品牌LT4，而非仿制LT4（2/++）。02原发性CH的治疗与监测①建议在LT4给药前或最后一次给药后至少4小时监测血清fT4和TSH（1/++）。②建议根据特定年龄的参考区间评估FT4和TSH（1/++）。③原发性CH新生儿的首要治疗目标是迅速使血清TSH恢复正常；此后，TSH应保持在正常间隔内。④如果TSH处于正常范围，则可以接受FT4浓度高于正常范围的1/2，并建议维持相同的LT4剂量（1/++）。⑤单纯FT4升高时不必下调LT4剂量，在合并TSH低于正常范围下限或存在抖动、心动过速等症状时建议减量（1/++）。⑥首次临床和生化随访评估应在LT4治疗开始后1-2周进行［若开始剂量为15μg/kg/d）或更高，则最迟为1周］（1/+）。后续临床和生化评估应每2周一次，直至血清TSH正常；此后，每1-3个月评估一次至12月龄。12月龄后，每2-4个月评估一次至3岁；3岁后，每3-6个月评估一次至发育完成（1/+）。⑦如果FT4或TSH水平异常，或患儿依从性差，应增加评估频率（2/+）。⑧更改LT4剂量或产品后，应在4-6周后进行额外评估（2/+）。⑨应避免患儿长期治疗不足或过度治疗，即TSH浓度高于或低于正常范围（1/++）。03中枢性CH的治疗与监测①对于重度中枢性CH（FT4<5pmol/L），建议生后尽快开始LT4治疗，剂量同原发性CH（10-15μg/kg/d），使FT4迅速恢复到正常范围（1/++）。②对于轻度中枢性CH，建议LT4起始剂量为5-10μg/kg/d，避免过度治疗（1/++）。③新生儿中枢性CH对FT4和TSH的监测频率与原发性CH相同；血清FT4应维持在相应年龄平均值/中位数以上；如果治疗前TSH较低，其后可不监测TSH（1/+）。④当怀疑中枢性CH患儿治疗不足或过度时，可检测TSH或FT3或T3（1/+）。⑤当FT4在相应年龄正常范围下限附近时，应考虑治疗不足，特别是当TSH>1.0mU/L时（1/+）。⑥血清FT4（抽血前未给LT4）在正常范围上限附近或以上时，应考虑过度治疗可能，特别是合并甲状腺功能亢进症临床症状，或fT3过高（1/+）。04对生后6月龄以上患儿甲功的诊断性再评估①如患儿生后几周或几个月内未明确诊断永久性CH，特别是有原位腺体及考虑孤立性中枢性CH者，需在2-3岁后重新评估下丘脑-垂体-甲状腺轴功能（1/++）。②建议在4-6周内逐步减停或直接停止LT4治疗，并在4周后进行全面重新评估，至少包括FT4和TSH测定，以做出准确判断。③确诊为原发性CH（TSH≥10mU/L），需行甲状腺影像学检查，建议进一步行基因检测；若怀疑中枢性CH，建议评估垂体前叶其他功能并行基因检测。④若TSH高于相应年龄正常范围上限，但<10mU/L（原发性CH）或fT4略高于正常范围下限（中枢性CH），则继续停药，并在3～4周后重新检测（1/++）。⑤对于非永久性CH、甲状腺超声正常患儿，若6月龄时LT4剂量低于3μg/kg/d，可以重新评估下丘脑-垂体-甲状腺轴功能(1/++)。⑥由于碘可能导致暂时性CH，应避免将碘作为围产期和新生儿期的消毒剂（1/++）。01神经系统结局①应定期评估所有CH患儿的精神运动发育和学习能力，若有言语延迟、注意力和记忆问题以及行为问题是需要额外评估的原因(1/++)。②少数患有CH的儿童确实表现出明显的精神运动性发育迟缓和综合征性CH伴脑异常，排除除CH以外的其他原因是重要的(1/+)。③新生儿、学龄前进行重复听力测试，如有必要，还应在进一步随访期间进行(2/++)。02甲状腺组织的形态学随访①原发性CH的儿童和青少年可能会发展为甲状腺肿和结节;在这种情况下，应谨慎地将血清TSH定位在正常范围的下半部分，并建议定期超声检查甲状腺体积(2/++)。②由于有少数甲状腺癌病例报道，超声检查发现可疑结节时应行细针穿刺活检细胞学检查(1/+)。03生长发育方面经过充分治疗的非综合征型CH患儿生长发育正常，其生育能力、骨骼、代谢和心血管情况同正常儿童（1/+++）。
先天性甲状腺功能减退症的遗传简介先天性甲状腺功能减退症(CH)是由多种原因引起的甲状腺激素（TSH）合成、分泌或生物效应不足，导致的一组全身性内分泌疾病，简称甲减。主要原因是甲状腺不发育或发育不全，可能与体内有抑制甲状腺细胞生长的免疫球蛋白有关；其次为甲状腺素合成途径中酶缺陷，为常染色体隐性遗传病；少见的是促甲状腺激素缺陷与甲状腺或靶器官反应低下所致。该病是儿童时期常见的智残性疾病，一旦出现症状，是不可逆的，故称呆小病。临床型甲减分重型和轻型，前者症状明显，累及的器官、系统广泛，常有黏液性水肿表现；后者症状较轻或不典型。先天性甲减发病率大约是1/5000。二、临床表现临床表现为智力迟钝、生长发育迟缓，基础代谢低下，可导致身材矮小、智力低下。早期无明显表现，如不能及早及时治疗，对儿童智力发育影响很大。（一）新生儿期的症状多数先天性甲状腺功能减退症患儿在出生时并无症状，因母体的甲状腺素(T4)可通过胎盘，维持胎儿出生时正常T4浓度的25%~75%。新生儿期该症状出现的早晚及轻重，与甲减的强度和持续时间有关。主要有下面10项表现。1.过期产，孕期超过42周，孕期胎动少;先天性甲状腺功能低下。2.出生时体重较重，身长与头围正常，前后囟门大。3.胎粪排除延迟，生后常有腹胀，便秘。4.多睡少动。5.黄疸消退延迟。6.吃得少，喂养困难。7.四肢凉、体温低(常<35℃)。8.有脐疝。9.呼吸困难，舌大而厚，呼吸道有黏液水肿，气道不通畅。10.特殊面容，鼻梁低平、眼距宽、舌大，颜面黏液性水肿。上述10项不是每个新生儿期甲减患儿都能表现出来，有的只有其中几种，有的在新生儿期无异常，到婴儿期才出现上述表现。如果幼儿有其中的几点表现，需到医院检查血中T3、T4、TSH，便于尽早确诊，以免造成患儿不可逆智力损害。（二）儿童其典型表现1.特殊面容?塌鼻、眼距宽、舌厚而大常伸出口外，表情呆滞、面容浮肿、皮肤粗糙、干燥、贫血貌。面色苍黄、鼻唇增厚、头发稀疏、干脆及眉毛脱落。2.智力发育迟缓?神经反射迟钝，言语缓慢，发音不清，声音低哑，多睡多动。表情呆滞，视力、听力、嗅觉及味觉迟钝。有幻觉、妄想，抑郁、木僵，昏睡，严重者可精神失常。3.生长发育落后?骨龄落后，身材矮小，四肢短促，身体上部量大于下部量，行动迟缓，行走姿态如鸭步；牙齿发育不全；性发育迟缓，青春期延迟。4.运动系统症状?可有骨痛和肌酸痛，肌张力低。5.其他症状?便秘或全身黏液性水肿、心脏扩大及心包积液。三、致病基因先天性甲状腺功能减退症与多种基因突变有关。已知致病基因分为两大类：①与甲状腺发育有关的基因；②与甲状腺激素合成有关的基因。(一)?????甲状腺发育异常相关基因?大约85％的新生儿先天性甲状腺功能减退症是由于甲状腺发育不良或发育异常导致。患儿可能为甲状腺完全缺如或异位甲状腺。有多个基因突变可导致甲状腺发育异常，如TSHR、TTFI、TTF2、PAX8等基因突变，导致甲状腺组织发育不良。1.促甲状腺激素受体基因（TSHR)?人类TSHR基因位于染色体14q31.1区域，常染色体隐性遗传。促甲状腺激素受体与促甲状腺激素结合后，能活化腺苷酸环化酶，介导甲状腺激素的分泌和甲状腺细胞的生长。当TSHR突变时，导致多种甲状腺疾病；患者常为复合杂合突变或纯合突变。TSHR突变导致的先天性甲状腺功能减退症罕见，临床表现有明显的异质性，难以与先天性甲状腺缺如相鉴别。2.TTF1、TTF2、PAX8等转录因子编码基因（1）甲状腺转录因子1基因(TTF1)?位于TSHR启动子上游和内部，对于调节TSHR表达起重要作用。TTF1还参与甲状腺滤泡细胞的甲状腺球蛋白基因（TG）、甲状腺过氧化物酶（基因TPO）和钠碘转运体基因（NIS）的转录调控。TTF1又称NKX2-1，定位于14q13.3区域，主要在甲状腺中表达，还表达于肺、前脑和垂体。TTF1通过调节甲状腺特异基因的转录，对甲状腺移位、增殖和分化起重要作用。（2）甲状腺转录因子2基因(TTF2)?又称FOXE1，定位于9q22区域，主要表达于甲状腺原基等处。TTF2参与甲状腺特异基因TG、TPO和NIS的转录调控。TTF2能够抑制甲状腺特异转录因子TTF1和PAX8的活性。（3）PAX8基因?位于染色体2q14.1区域。PAX8的表达与甲状腺滤泡细胞分化发育和甲状腺特异基因表达有关。（二）与甲状腺激素合成障碍有关的基因先天性甲状腺激素合成障碍的患儿症状出现较早，特点为智力发育迟滞、身体发育迟缓、生理功能低下。甲状腺激素合成过程缺陷者占先天性甲状腺功能减退症的10%~15%。与甲状腺激素合成相关的基因有NIS、SLC26A4、TPO、DUOX2、TC等，分别导致甲状腺激素合成障碍，有5个类型：①碘化物运输障碍；②碘化酪氨酸合成障碍；③碘酪氨酸耦合障碍；④无机碘再利用障碍；⑤碘化蛋白无活性。1.NIS基因?又称SLC5A5，位于19p13.11区域，主要功能是从血浆中摄取无机碘，为甲状腺激素的合成提供原料。NIS突变可引起甲状腺功能丧失，不能转运碘（甲状腺碘转运缺陷病），甲状腺激素合成下降，导致先天性甲减。2.SLC26A4基因?位于7q22.3区域。SLC26A4的转录产物有高度组织特异性，主要在人甲状腺中表达，肾和内耳中也有少量表达。SLC26A4突变使蛋白产物功能受损，碘转运过程受到影响，使部分碘有机化障碍，导致疾病。3.TP0基因?位于2p25.3区域。TPO为一种合成碘化甲状腺激素所必需的白质。大多数患者为TPO的纯合或复合杂合突变。4.DUOX2基因?位于15q21.1区域，其编码的蛋白甲状腺氧化物酶，是催化甲状腺激素正常合成所需的蛋白复合物之一。DUOX2的复合杂合突变，可引起轻微的暂时性先天性甲状腺功能减退症和碘活化障碍；纯合子突变则导致严重的永久性甲状腺功能减退。5.TG基因?位于8q24.22区域，编码甲状腺球蛋白，主要参与甲状腺激素的合成与储存，对甲状腺的功能起调节作用。TG突变可导致甲状腺激素合成障碍，引起甲状腺肿和内质网储存病。四、治疗与预后新生儿要及早治疗。在出生后1个月内开始替代治疗，每天口服左旋甲状腺素。治疗开始越早，远期预后越好，及时给予有效治疗，神经系统症状是可逆的。出生后2个月内确诊并接受治疗者，80%患者智商可在90以上。随着患儿的生长，应常规监测以长期维持合理剂量。五、遗传咨询1.确定患者确定咨询者家系中有该病的临床诊断，建立遗传咨询档案。2.绘制家系图是否符合常染色体隐性遗传方式。3.致病性基因突变明确家系中该病先证者突变的致病性，进行遗传咨询。4.患者父母表型正常可能为该缺陷基因携带者，其再次生育子女，每一胎有25%的概率受累，50％的概率类似父母为表型正常或临床症状较轻的携带者，25％的概率为基因型正常儿。5.先证者基因检查对先证者做该病相关基因的检测，明确变异的致病性和来源。6.先证者父母分别携带者父母各携带1个与先证者相同的基因变异，说明其父母为该基因变异携带者，通常不发病或症状较轻。六、产前诊断1.确认先证者?有临床表型和基因变异位点。2.夫妻双方若均为基因致病性突变携带者时，建议在妊娠期对胎儿进行此基因检测。当确认胎儿获得与先证者相同的2个基因突变时，胎儿为该病受累儿，向其父母告知相关病情，由孕妇及其家属决定是否继续妊娠。3.患者与父母基因不同对于有典型的临床表型和明确的基因突变，但其亲生父母与患者的突变不同时，仍需注意父母生殖细胞嵌合的可能性，建议在下次妊娠时，对胎儿体细胞做该基因的检测。
为什么会出现暂时性甲减？新生儿暂时性甲减主要是女性在怀孕期间长期服用治疗甲状腺肿的药物造成，孩子一般在出生后就会出现暂时性甲减。其次，也可能是孩子甲状腺功能发育不成熟所致，与年龄小有关，一般随着孩子年龄的增长，暂时性甲减可以恢复。暂时性甲减与先天性甲减有本质的区别，前期不易诊断明确，可以通过致病基因鉴定查看是否携带致病基因，辅助临床诊断。