福建医科大学附属第一医院

公立三甲综合医院

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疾病: 胆道肿瘤
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靶向Claudin18.2 的CAR-T疗法 燃起晚期胃癌、胆胰癌的希望发生在上中腹部的癌症恶性程度都极高,肝胆胰肿瘤轮番霸占“癌中之王”的称号。胃癌则是消化道肿瘤中预后最差的,晚期胃癌五年生存率仅有4%。胃癌不仅发病率高,还具有明显地域差异,世界上高发和低发地区的发病风险相差达到15~20倍,高发地区集中在东亚,韩国是全球胃癌发病率最高的国家,其标化发病率高达39.6/10万。中国则占到了全世界44.1%的新发胃癌病例和49.9%的胃癌相关死亡病例。目前,全身化疗仍然是晚期胃癌治疗的基石,但治疗模式已经向多学科综合治疗转变,包括转化治疗、手术治疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗。目前对胃癌的药物治疗主要包括化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗药物。一、二线化疗药物包括奥沙利铂、氟尿嘧啶类、紫杉类、伊立替康和蒽环类药物,靶向药物主要集中在抗HER2和抗血管生成药。免疫治疗目前还是PD-1抑制剂用来治疗dMMR/MSI-H的胃癌。即便是多药的综合治疗,晚期胃癌患者的中位总生存时间也仅刚刚超过1年,亟需开发新的、有效的治疗方法。CAR-T,全称“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”,是通过从癌症患者身上分离免疫T细胞后,用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体(CAR),然后将改造过的T细胞在体外培养,大量扩增后回输到患者体内,输注后的T细胞还会在患者体内增殖,并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。CAR-T疗法作为一种靶向性的细胞治疗,在白血病领域临床试验取得了﹥90%完全缓解率(CR)的惊人成果。2012年4月,世界上第一位接受CAR-T疗法的急性淋巴性白血病患者EmilyWhitehead,即成了第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。但CAR-T治疗在实体瘤中的临床应用中,却受到了很大挑战,主要与理想抗原缺乏、T细胞迁移和渗透肿瘤能力不足、癌细胞不断进化及免疫抑制肿瘤微环境等众多因素有关。近年来,为更好让CAR-T细胞对实体瘤发挥杀伤作用,多种改进方式已得到开发,CAR-T治疗不断在更新换代,全球癌症领域CAR-T研究方兴未艾。研究发现,Claudin18.2在胃癌、胰腺癌、胆道肿瘤等组织中普遍表达。胃癌总体阳性率超过70%,其中弥漫性胃癌的Claudin18.2阳性率强度比肠型高。胰腺癌(导管腺癌)的Claudin18.2阳性率为80%。胃癌(淋巴结转移)的Claudin18.2阳性率为66%,胃癌(卵巢转移)的Claudin18.2的阳性率高达96%。值得注意的是,Claudin18.2在除了正常胃组织之外的其他正常组织中无表达。因此,Claudin18.2应该是胃癌和胰腺癌的良好靶标。南京传奇生物科技有限公司是国内CAR-T细胞疗法的先行者,传奇的LCAR-B38MCAR-T产品是中国首个被CFDA批准开展注册临床研究的CAR-T品种,在复发或难治性多发性骨髓瘤的CAR-T治疗开发上取得了令人瞩目的临床疗效。LCAR-C18S是传奇公司研发的靶向Claudin18.2自体CAR-T细胞制剂,有望成为针对胃癌、胰腺癌等实体瘤的CAR-T细胞疗法。目前,针对claudin18.2的药物开发中进展最快的是德国Ganymed公司开发的IMAB362(Zolbetuximab,claudiximab)。IMAB362是一种人鼠嵌合型抗体,能特异性靶向Claudin18.2亚型的单抗,FAST随机Ⅱ期临床研究显示,标准化疗基础上增加抗Claudin18.2靶向治疗,能改善Claudin18.2表达阳性晚期胃癌患者的PFS和OS。另外,国内科济公司的AB011、迈博斯生物的TST001、奥赛康药业的ASKB589,都是靶向CAR-Claudin18.2细胞疗法,都已获准在中国开展I期临床试验。如果您是已经手术切除的胃癌、胆道肿瘤、胰腺癌等实体瘤患者,不幸又出现了肿瘤转移或复发,或者一开始肿瘤就有转移而一线治疗失败的,可以考虑来参加靶向Claudin18.2的CAR-T细胞治疗,记得带上至少6张病理组织白片以作检测。有的人会问,CAR-T细胞治疗从单采到输注治疗,一般都要3~4周的时间,加上筛选期的时间,至少要两个多月,会不会因为这么长时间不治疗出现肿瘤进展?对此,该试验允许筛选期内进行抗肿瘤桥接治疗,筛选成功的,只要在单采前达到规定的药物洗脱时间就可,充分保护了受试者的权益。我们医院正在开展的一项评价靶向Claudin18.2的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S治疗晚期胃癌安全性,耐受性和有效性的开放性I期临床研究,如果有需求,自愿参加,请及时联系。