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疾病: 骨髓纤维化
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骨髓纤维化(MF)贫血的治疗及进展骨髓纤维化贫血的治疗及进展武汉协和医院血液科张敏贫血是原发性骨髓纤维化(PMF)和/或继发于PV/ET的MF(POST-ET/PV-MF)最常见的临床表现。MF贫血早期可表现为轻度至中度,随着病情的进展,贫血会加重。骨髓纤维化(MF)的贫血部分是由于红细胞生成减少所致,也可由脾功能亢进、炎性细胞因子的影响以及铁、叶酸或维生素B12缺乏、胃肠道出血或更罕见的免疫性溶血等并发原因造成。贫血是不仅仅是诊断原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症后的MF(PPV-MF)和原发性血小板增多症后MF(PET-MF)的一个重要指标,也是MF风险评估中的一个重要因素,对预后有不利影响。目前,临床上针对MF的贫血常用的治疗手段包括:红细胞输注,促红细胞生成素(EPO)、免疫调节剂、雄激素和糖皮质激素等。?1.红细胞输注是否需要输血取决于血细胞计数和症状:血红蛋白水平低或贫血症状,如疲劳、呼吸短促、心慌。血小板计数低或出血症状,如皮肤瘀伤、出血。输血可减轻贫血和出血症状。注意:长期输血可能带来铁过载问题并需要祛铁治疗2.促红细胞生成素(EPO)关于EPO治疗PMF的观点目前尚不统一,研究分析显示EPO治疗PMF贫血的有效率仅为30%~40%,主要适用于血清EPO<100U/L、有贫血的PMF患者,常用剂量为(30000~50000)U/周。?3.免疫调节剂传统剂量(>100mg/d)沙利度胺单药治疗有效率较低且不良反应明显,不建议单药治疗。小剂量沙利度胺(50mg/d)联合泼尼松(0.5mg·kg^-1·d^-1)较单用沙利度胺能提高疗效,减少不良反应。在小剂量沙利度胺、泼尼松的基础上再联合达那唑可进一步提高疗效、延长有效期。有2度或以上外周神经病的患者不宜选用沙利度胺。其他的免疫调节药物还有如:来那度胺,泊马度胺(适用于血小板>100G/L的MF患者)。?4.雄激素和糖皮质激素雄激素可使约1/3~1/2患者的贫血症状得到改善,糖皮质激素可使1/3严重贫血或血小板减少的患者得到改善,因此,伴贫血和(或)血小板减少的患者初治时可联合雄激素(司坦唑醇6mg/d或达那唑200mg每8h或者每12h1次)和糖皮质激素(泼尼松0.5mg/kg/d),至少服用3个月。如果疗效好,雄激素可继续使用,糖皮质激素应逐渐减量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜选用雄激素治疗。当然,这些药物不一定对所有患者有效,并且可能会产生相关副作用,导致药物减量甚至停药。例如,达那唑存在肝损害的潜在风险,糖皮质激素对血糖、血压、血脂和电解质代谢都有可能存在影响,促红细胞生成素(EPO)很少在输血依赖(TD)患者中起作用,约占MF患者的25%。免疫调节药物有潜在血栓的风险与末梢神经炎的风险,因此,需要不断探索新的治疗手段改善MF患者的贫血问题。?其他可能有效的新型抗MF贫血药物:?1.?Luspatercept(罗特西普)作为首创的红细胞成熟剂,luspatercept与细胞膜表面的TGF-β超家族配体结合,以减少Smad2/3信号传导并增强晚期红细胞生成。??不良反应:头痛、骨痛、关节痛、疲劳、咳嗽、腹痛、腹泻、头晕等。????罗特西普除了可以改善MDS贫血和地中海贫血外,在MF贫血的临床研究中也展现出了一定疗效:??临床研究效果:在一项Ⅱ期临床试验中,一组RBC输血依赖、经芦可替尼治疗的MF患者队列接受Luspatercept(可促进晚期红细胞生成)联合芦可替尼治疗,在12周时有46%的患者实现了RBC输血负担减少≥50%,并且约30%的患者实现了持续12周的RBC输血独立性。最近启动了一项关键Ⅲ期试验(INDEPENDENCE),旨在MPN相关性贫血的MF患者(同时接受芦可替尼治疗且具有RBC输注依赖性)中进一步评估Luspatercept的疗效。作为3期INDEPENDENCE试验(NCT04717414)的一部分,luspatercept(Rebrozyl,罗特西普)联合JAK抑制剂(芦可替尼)治疗红细胞输注(RBC)依赖的骨髓增殖性肿瘤(MPN)相关骨髓纤维化(MPN-MF)患者的有效性和安全性正在积极探索。?2.?KER-050不同于罗特西普通过ActR11B,KER-050则是通过ActR11A与红细胞膜表面的TGF-beta超家族配体结合后发挥促进红细胞成熟的作用,目前在II期临床阶段,有可能对MF贫血有效。?????????????????????3.?其他JAK抑制剂:如同时针对JAK1/JAK2和ACVR1的Momelotinib,可以下调铁调素的表达并增加铁利用,从而促进红细胞生成,对于MF合并贫血有一定疗效。作为一种潜在的ACVR1抑制剂,pacritinib不仅可以改善MF的贫血,对于合并血小板减少的MF患者也适用。捷克替尼(Jaktinib)对于MF贫血也有一定的改善,近期有可能国内上市。4.?BET抑制剂作为BET抑制剂,Pelabresib和ABBV-744可与JAK抑制剂(芦可替尼)联合使用不仅可以减轻治疗相关的贫血,并且有更好的缩脾疗效。5.?PRM-151PRM-151是一种抗纤维化的药物,能够一定程度上改善MF的血细胞减少(包括贫血、血小板减少),前期实验数据令人惊喜,未来需要更多的临床研究去证实其疗效。6.?BCL-2/BCL-XL抑制剂Navitoclax可以诱导肿瘤细胞凋亡,作为一种泛靶向抗肿瘤药物,不仅在急性髓系白血病疗效显著,在MF的临床研究中也显示出一定疗效,无论慢性期初治MF抑或加速/急变期MF,均能够从此靶向药物中不同程度的获益;7.?端粒酶抑制剂Imetelstat与JAK抑制剂联合,在增强疗效(缩脾、改善体质性症状)的同时,也可以一定程度上纠正贫血,促进红细胞生成,期待未来更多研究数据的报道。?????????????????????????????????????????????????????????????????