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进行性脊肌萎缩症
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脊肌萎缩症的治疗进展脊肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy SMA)是一种单基因常染色体隐性遗传疾病。主要是由于SMN1基因的纯合子缺失而导致。其特征是脊髓前角细胞变性和由此引起的肌肉萎缩和无力。该疾病发生率为1/6000 ~10000，携带率为1/40 ~ 50，是导致婴儿死亡的最主要遗传病。 SMA的治疗主要分为优化临床管理和药物治疗两个方面,但目前没有药物能够有效治疗SMA。由于在过去20多年累积的对SMA分子遗传学和病理生理学的认识,为药物的研发奠定了坚实的理论基础,也为迎来转化医学的新时代做好了准备。 一、脊肌萎缩症的分类及临床表现 根据患者的发病年龄和疾病的严重程度分为５种亚型: ０型患者:一般多见于胎儿或新生儿，胎儿表现为胎动减少，新生儿表现为肌肉反射消失、面部瘫痪、房间隔缺损和关节挛缩，最严重的表现为呼吸衰竭，病儿预期寿命大大缩短，大多数生存期在６个月以内。 １型患者:即婴儿型，也称为Werdnig-Hoffman病。患者出生后６个月内出现肌张力低下，头部控制不佳和肌腱反射减弱或消失，严重的肌张力低下，表现为躺倒时的“蛙腿”姿势，缺乏头部控制，不能端坐，肋间肌肉薄弱，膈肌相对较小，患者往往出现吞咽功能减弱，由于呼吸肌无力，ＳＭＡ患儿通常在２岁前出现呼吸衰竭。 ２型患者:即中间型，一般在出生后６~１８个月内发病，患者可以在发育过程中的某一阶段独坐，但无法独立行走，该类患者多出现脊柱侧凸、关节挛缩和下颌关节强直等并发症，脊柱侧凸和肋间肌无力往往导致严重的肺部疾病，这些儿童的认知能力是正常的。 ３型患者:即少年型，也称为Kugelberg-Welander病，患者一般在出生后18个月~５岁内发病，在辅助物支撑的帮助下可行走，与２型SMA不同的是，这些人大多没有脊柱侧弯和呼吸肌无力等并发症，这个群体的认知和预期寿命一般不受疾病的影。 ⑤４型患者:在少年之后发病的归分类为４型SMA，它们大约占SMA患者总数的５％，仅有轻微的症状，与３型相似，但是发病在成年期，通常认为在３０岁或更晚时候发病。 二、脊肌萎缩症的治疗目前有些药物已经上市，有的药物正在进行临床试验，基于重组相关病毒载体的基因治疗药物已初露端倪。 1.低分子药物:SMA小鼠模型和细胞系中显示出良好的结果，但是临床试验显示很少或没有疗效。 2. 反义寡核苷酸药物:2016年，美国FDA批准SPINRARATM(Nusinersen)作为迄今为止第１ 个也是唯一一种用于 ＳＭＡ 的遗传治疗药物。 ３. 基因治疗: 毒载体介导的SMN基因转移在临床前研究中已经非常成功，小鼠模型发现有严格的治疗窗口期，随着年龄的增长，治疗效果迅速下降。对早期诊断要求高。 ４. 其他治疗药物: (１ ) 神经保护性药物: 应用Olesoxime治疗后的安全性、耐受性和有效性预计将在２０２０ 年１２ 月完成。 (２)骨骼肌肌钙蛋白激活药物: Ⅰ期临床试验测试了CK-2127107药物的安全性、药代动力学和药效学,目前该药物正在进行二期临床研究。 (３)干细胞治疗:神经干细胞移植在小鼠中获得了良好的结果，其在人类疾病中的作用尚不清楚。 三、展望目前SMA治疗的研究领域正在迅速扩展.但仍有几个问题尚未解决,一个问题是运动神经元发育是否存在缺陷,运动神经元功能是否进行性丧失,或者两者兼有,所有这些方法的最佳干预时间在人类中并不清楚,特别是在这种情况下,是否存在不可逆转的病理变化。 事实上,尽管在 SMA小鼠模型的几项研究中确定了治疗时间和疗效之间的精确关系,但在人类中是否也是如此，目前还不能确定。另外这些疗法的临床效应是否会持续下去也不清楚，特别是在成长的儿童中。 此外，动物模型和有限的患者病例报告提供的证据表明，ＳＭＡ病理改变不仅限于运动神经元，还涉及骨骼肌、神经肌肉接头和中间神经元等。由于SMA最严重后果是全身器官功能障碍或结构改变，目前尚不能确定靶向运动神经元而不是全身组织的治疗是否会随着时间的推移而导致多器官功能障碍的发生。冯玉美医生的科普号