上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

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公立三甲儿童医院

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Krabbe病——表现最像HSP的病之一导语:通过前几期,相信大家对遗传性痉挛性截瘫(HSP)有了一定的了解。那么,还有哪些疾病的临床表现和HSP十分相似,又如何鉴别?今天,和大家聊聊Krabbe病。01.什么是Krabbe病?Krabbe病,又称“球样细胞脑白质营养不良(GLD)”或“半乳糖神经酰胺脂贮积病”,该疾病于1916年由丹麦神经学家KnudH.Krabbe首次发现,因此得名。发病率为1/100000至1/200000,是罕见病中的罕见病。02.为什么会得Krabbe病?Krabbe病是呈常染色体隐性遗传的先天性疾病。在某些国家或人种中,该基因突变的人群携带率较高,例如以色列人群携带率为6/1000,其发病率相比其他人群要高。半乳糖脑苷脂酶(GALC)基因,定位在14号染色,基因突变导致GALC酶活性异常从而致病。在神经系统中,GALC酶,是分解代谢某些物质必不可少的重要酶之一,当它的功能或数量发生异常,引起半乳糖脑苷脂不能被顺利降解为神经酰胺和半乳糖,具有神经毒性的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖脑苷脂发生异常蓄积,从而破坏神经轴突周围包裹的髓鞘,导致中枢和周围神经系统广泛脱髓鞘。临床表现为运动、语言、认知、视力和周围神经功能等的异常。03.Krabbe病有哪些症状?按照起病时间,分为早发型(≤6月龄起病)和晚发型(6月龄后起病)。(1)早发型:患儿常有喂养困难、易激惹、阵哭、淡漠、发育迟缓等。该类型发展迅速、预后差,很快出现进行性躯干和四肢肌张力降低、肌阵挛、腱反射亢进和锥体束征阳性,如无治疗,常于2-3岁内死于感染或球麻痹。(2)晚发型:仅占10%,可进一步细分为晚发婴儿型(6月龄-3岁)、幼儿型(3-8岁)、青少年-成人型(>8岁)。起病越晚,症状相对越轻、进展也越慢。成人型,常于30岁前起病,几乎全部病例都表现为慢性进行性加重的行走困难、下肢僵硬(痉挛步态)。部分患者有不对称的肢体无力、锥体束征阳性,也可能伴有认知功能损害和癫痫发作。病程后期,可出现视乳头苍白、球麻痹等。单从临床表型上,极易诊断为痉挛性截瘫;而结合电生理检查结果、肢体的不对称上下运动神经元损害,易被误诊为运动神经元病。但是,绝大多数成人型患者的头颅MRI有异常,从运动皮层经内囊后肢、延伸至脑干的T2相和FLAIR高信号(这能解释患者的下肢痉挛、锥体束征阳性),脑白质也可以呈弥漫性受累、以顶枕部为明显,胼胝体压部多受累,这与肾上腺脑白质营养不良的影像学特点极为相似。04.做什么检查有助于诊断?(1)GALC酶活性检测:外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GALC酶活性测定(低于正常的5%),是帮助诊断的简便且行之有效的证据。酶活性高低与病情严重程度无关。(2)GALC基因检测:通过基因检测发现GALC致病性突变,是诊断金标准。(3)头颅MRI检查:可有脑白质病变、小脑萎缩等表现,是帮助鉴别诊断的重要检查。(4)神经电生理检查:可提示运动和感觉神经传导速度减慢。05.Krabbe病应该如何预防及治疗?首先应避免近亲婚配。患者本人或亲属,在备孕前应进行遗传咨询,优生优育。在某些国家,干血滤纸片法进行酶活性测定,已被用于疾病诊断和新生儿筛查。如有类似症状,应尽早就医!婴儿型,应尽早行造血干细胞移植。晚发型,可使用肌松剂缓解下肢肌张力增高,进行康复等对症治疗。近年,基因治疗、酶替代疗法、小分子伴侣疗等新型治疗方法,分别处于不同的研究阶段。从目前动物模型研究所获得的结果来看,其中一些疗法有望进一步应用于临床,为患者带来新的希望。笔者和团队会进一步关注研究结果,与大家及时分享前沿动态。参考文献:1.SuzukiYandSuzukiKKrabbe‘sgloboidcellleukodystrophy:deficiencyofglactocerebrosidaseinserum,leukocytes,andfibroblasts.Science,1971,171(3966):73-5.2.KomatsuzakiS,ZielonkaM,MountfordWK,etal.Clinicalcharacteristicsof248patientswithKrabbedisease:quantitativenaturalhistorymodelingbasedonpublishedcases.GenetMed,2019,21(10):2208-2215.DOI:10.1038/s41436-019-0480-7.3.ZhaoS,ZhanX,WangY,etal.Large-scalestudyofclinicalandbiochemicalcharacteristicsofChinesepatientsdiagnosedwithKrabbedisease.ClinGenet,2018,93(2):248-254.DOI:10.1111/cge.13071.4.BradburyAM,BagelJH,NguyenD,etal.Krabbediseasesuccessfullytreatedviamonotherapyofintrathecalgenetherapy.JClinInvest,2020,130(9):4906-4920.DOI:10.1172/jci133953.
X- 连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)一、概述X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是最常见的过氧化物酶体脂质代谢病,是X染色体上的基因突变所致过氧化物酶功能异常,导致极长链饱和直链脂肪酸不能正常进行代谢,使极长链脂肪酸堆积在血液、肾上腺及脑白质等,引起脑白质脱髓鞘、脊髓退行性变和肾上腺皮质功能减退。本病系ABCD1基因突变导致其编码的蛋白ALDP功能异常。成人X-ALD最主要类型为肾上腺脊髓神经病,临床常表现为痉挛性截瘫。本病为X连锁隐性遗传病,95%以上为男性患者。儿童常在3~10岁发病,约占所有患者的35%。青年以肾上腺脊髓神经病型为主,占所有患者的40%~45%,大多在20~30岁发病。本病预后较差,患者多在出现痴呆、行为障碍等神经相关症状后1~3年内死亡。X连锁肾上腺脑白质营养不良男性发病率为1/21000,女性携带率约为1/14000。二、临床类型与症状X连锁肾上腺脑白质营养不良分7型,不同类型,临床表现不同,主要表现为学习障碍、走路不稳、瘫痪等。本病预后极差,可能会引起一系列并发症,如瘫痪、多个系统功能障碍等疾病,儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者通常在出现神经症状后3年内死亡。1.儿童脑型10岁以前发病,占35%,临床表现为发病初期患儿注意力不集中、记忆及学习能力下降、行走不稳、视力及听力异常等。部分患者伴有肾上腺皮质功能不全的症状,大部分患儿病情进展迅速,逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调,2~4年内患者完全瘫瘓,呈植物人状态或死亡。2.青少年脑型?发病年龄稍晚,一般11~21岁发病,占4%~7%,症状与儿童脑型类似。3.肾上腺脊髓神经病型21~37岁发病,此型约占40%,平均发病年龄为(28±9)岁,根据是否同时合并脑白质脱髓鞘改变,又可进一步分为2个亚型,单纯肾上腺脊髓神经病型和脑型肾上腺脊髓神经病型。前者仅表现为进行性双下肢痉挛性瘫、性功能丧失等,部分患者有肾上腺皮质功能受损,其病程常超过10年。后者除上述症状外,尚有人格改变、认知功能倒退等脑白质受累症状,病情进展迅速。4.成人脑型?21岁后发病,占1%~2%,脑部呈急性进行性炎症性脱髓鞘改变,不伴肾上腺脊髓神经病变。本型临床表现与儿童型相似,有行为、情绪异常及视力、听力减退等。5.杂合子型?携带致病基因的女性60岁以后可出现本型,极其少见,以周围神经病变为主。6.单纯Addison病?通常在8岁前发病,约占儿童患者的50%,主要表现为肾上腺皮质功能不全的症状,无神经系统病变,大多数患者最终发展为肾上腺脊髓神经病型。7.无症状型?仅有基因异常以及生化改变,临床无明显表现。三、病因X连锁肾上腺脑白质营养不良是由于基因突变所致,基因突变导致大量极长链脂肪酸不能进入过氧化物酶体内进行代谢,堆积在组织与体液中,引发脱髓鞘病变,其好发人群主要是儿童、青年、男性等。1.遗传因素ABCD1基因突变所致。ABCD1位于Xq28,编码ALD蛋白,该蛋白参与将饱和的极长链脂肪酸转运至过氧化物酶体内进行β氧化。ALD蛋白功能异常后,极长链脂肪酸β氧化缺陷,进而在组织与体液中大量蓄积,蓄积到一定程度时,脑白质和肾上腺皮质内的胆固醇酯的脂肪酸构成比发生显著变化,形成胆固醇结晶,使髓鞘的稳定性下降,引发脱髓鞘病变。2.饮食因素?患者饮食长期以极长链饱和直链脂肪酸为主,食用大量高脂食物,属于诱发因素。3.精神因素?长期高度紧张、精神紧绷、过度疲劳等。四、并发症1.多系统功能障碍?X连锁肾上腺脑白质营养不良,尤其是儿童脑型,病情后期临床表现较为复杂,可出现以神经系统病变为主的多个系统功能障碍,如括约肌障碍、深感觉障碍、性功能障碍等,治疗效果一般较差。2.死亡?儿童脑型、肾上腺脊髓神经病型患者发病后3年内,可迅速发展成失明、耳聋及完全瘫痪,最终呈植物状态或死亡,其他分型的患者发展较为缓慢。五、检查1.MRI?颅脑MRI有特征性改变,脑白质呈对称性长T1、长T2信号,可累及胼胝体及脑干,病变由后向前发展,逐一累及枕、顶、颞、额叶,增强扫描病灶的周边区强化,呈“蝴蝶”状。成人X-ALD的MRI特点:(1)肾上腺脊髓神经病患者可见皮质脊髓束、脊髓后索、胼胝体和脑室旁白质信号异常。(2)双侧额叶白质可先受累,对称性的由前向后进展,病灶周围可呈镶边样强化;(3)表现为不对称的局部病灶,容易和肿瘤混淆,部分病例可能与先前头部创伤有关。2.基因检测?脑型X连锁肾上腺脑白质营养不良患者均有ABCD1突变,准确地发现突变类型和突变位点,为携带者筛查、产前诊断和遗传咨询提供可靠证据。3.内分泌检查?成人患者有相当一部分有性功能异常的临床表现及实验室指标异常(如血浆睾酮下降、黄体生成素和卵泡刺激素升高)。肾上腺皮质功能不全者24小时尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少,血浆促肾上腺皮质激素升高,促肾上腺皮质激素兴奋试验呈低反应或无反应。六、诊断标准X连锁肾上腺脑白质营养的诊断依靠临床表现、影像学和基因突变分析,头颅MRI检査等,为本病的诊断提供首要线索。有如下4种情况时应考虑本病的可能。1.男性具有痴呆表现、进行性动作发育倒退、视力下降、阅读或语言障碍、书写倒退、协调障碍和其他神经系统表型。2.青年或中年男性有进行性的步态异常,下肢肌力下降或升高,括约肌控制障碍,有或没有肾上腺皮质功能减退等。3.所有具备肾上腺皮质功能减退者,不一定有神经系统症状。4.中年或老年男性表现为进行性截瘫、括约肌控制障碍、下肢感觉障碍等。七、治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗原则包括饮食治疗、皮质激素替代治疗纠正肾上腺皮质功能不全、他汀类降脂药治疗、对症治疗、骨髓移植及基因治疗等治疗方法。X连锁肾上腺脑白质营养不良患者应注重低脂饮食,与此同时,应该合理饮食,注重饮食均衡,多摄入富含维生素和蛋白质的食物,补充体力。儿童注意补充维生素D和钙,促进骨骼生长,年长儿与大人同食,严重植物人状态的患儿可通过鼻饲提供足够营养。八、遗传咨询X连锁肾上腺脑白质营养不良为罕见遗传病,防治关键是产前检查、孕期定期产检、基因检测,早诊断、早治疗,改善患者生存质量。1.早期筛查?产前筛查,定期进行孕检,关注胚胎发育情况。2.预防措施?应科学备孕,进行遗传咨询,优生优育。3.进行定期孕检,确保有无遗传病史。4.按照X连锁隐性遗传方式咨询。早诊断、早治疗是防治关键,因此一旦发现相应症状要及时就诊,同时患者父母、直系亲属应进行基因检测。