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糖原累积病
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糖原贮积病一、概述糖原贮积病(GSD)是由于遗传性糖原代谢分解障碍，致使患者肝、肌、心肌组织内糖原累积，导致多种疾病。糖原是由葡萄糖构成的带分支的多糖，糖原是葡萄糖的储备形式，维持血糖稳定及能量代谢。已经证实糖原合成和分解代谢中至少需要10余种酶，其中任一种酶缺陷，即可导致不同类型的糖原累积病不同的糖原累积病受累组织不同。根据引起糖原代谢障碍的酶缺陷和过量糖原在体内沉积的组织不同，而将糖原贮积病分为11种类型。本病属常染色体隐性遗传性疾病。本文主要简介糖原累积病Ⅱ型。其他糖原累积病为糖原分解代谢途径缺陷导致的糖原贮积病，只做标题式简介。糖原贮积病Ⅱ型，也称Pompe病，又称酸性麦芽糖酶缺陷病，是糖原累积病中唯一的溶酶体贮积病，主要影响心肌和骨骼肌。本病属常染色体隐性遗传，也可散发。临床可分婴儿型、儿童型和成人型。本病由酸性麦芽糖酶(AMD)缺乏，引起糖原在溶酶体内沉积、溶酶体增生、破坏，甚至释放不正常的溶酶体酶而致一系列的细胞结构破坏。本病的神经系统表现主要是运动障碍，以四肢肌无力、肌萎缩、假性肥大等肌病表现多见。二、发病病因与机制1.发病原因?属常染色体隐性遗传，也可散发。糖原贮积病Ⅱ型由酸性麦芽糖酶（AMD)缺乏引起。酸性麦芽糖酶，也称酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）。麦芽糖酶包括酸性和中性麦芽糖酶两种，分解α-1、4糖苷键和α-1、6糖苷键而游离葡萄糖分子。酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的基因GAA突变所致，GAA定位于17号染色体17q23区域。GAA变异导致溶酶体内酸性α-葡萄糖苷酶活性缺乏，溶酶体内糖原不能被降解，沉积在骨骼肌、心肌和平滑肌等细胞内，导致溶酶体肿胀、细胞破坏甚至释放不正常的溶酶体酶而致一系列的细胞结构破坏及器官功能损害。GAA变异有种族差异，不同组合的致病性变异，可能导致残余酶活性不同，导致疾病个体差异。例如婴儿早发型患者更常见无义变异，酸性α-葡萄糖苷酶酶活性几乎完全缺乏。错义变异和剪切位点变异可导致酸性α-葡萄糖苷酶酶活性完全或部分缺失，患者可能表现为婴儿早发型或晚发型。三、临床表现1.婴儿型常在出生1个月或3～4个月后发病。(1)首发症状为进食后发绀，呼吸困难，呼吸窘迫。(2)全身肌无力，呈弛缓性瘫痪，病情进展较快，常在1岁之内死亡。(3)检查可见巨舌，心脏扩大，少数病儿肝肿大，心律失常。2.儿童型以四肢无力为主要临床表现，类似肢带型肌营养不良症。常有呼吸困难、发绀，心脏扩大、心力衰竭及腓肠肌肥大。病情进展较慢，常因肺部感染致呼吸衰竭而死亡。但部分患者可生存20年以上。3.成人型30～40岁发病，缓慢进展性的四肢肌萎缩、无力，近端较远端重。以躯干肌、骨盆带肌明显，半数以上病人影响呼吸肌。常被误诊为多发性肌炎或肌营养不良症。预后较好。四、诊断依赖于典型的临床症状，心脏和肌的体征。1.婴儿型可根据尿内酸性麦芽糖及中性麦芽糖缺乏确诊。2.儿童型可根据肌、肝、心脏、白细胞内酸性麦芽糖下降确诊。3.成年型可根据肌肉、肝内酸性麦芽糖下降或消失而中性麦芽糖正常，或肌肉活组织检查，于切片中见到较多的糖原沉积，周围血白细胞的糖原染色阳性，予以肯定诊断。六、鉴别???糖原贮积病是由于遗传性糖原代谢障碍，致使糖原在组织内过多沉积而引起的疾病。根据引起糖原代谢障碍的酶缺陷和过量糖原在体内沉积的组织不同，糖原贮积病分为11种类型。糖原贮积病Ⅴ型由肌磷酸化酶缺乏所引起。主要临床特征为肌剧烈收缩后出现疼痛、痉挛和无力。七、并发症???糖原贮积病Ⅱ型并发症类似肢带型肌营养不良症。常有呼吸困难、发绀，心脏扩大、心力衰竭及腓肠肌肥大。巨舌，心脏扩大，少数病儿肝肿大，心律失常。病情进展较慢，常因肺部感染致呼吸衰竭而死亡。首发症状为进食后发绀，呼吸困难，呼吸窘迫。肌、肝、心脏、白细胞内酸性麦芽糖下降。八、预防预测本病的方法是妊娠14～16周作宫内穿刺和羊水细胞培养测定其酸性麦芽糖活性，若见降低，则应中止妊娠。遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。九、遗传咨询1.常染色隐性遗传病?本病3种类型均为常染色隐性遗传病，突变纯合子或复合杂合子个体均患病。2.酶活性与基因型的关系?（1）杂合子：半乳糖代谢的3种相关酶活性(GALK、GALT、GALE)约为正常人的1/2。（2）纯合子：酶活性则显著降低。先证者父:为杂合子，携带者可无临床症状。3.先证者后代风险评估?若先证者配偶为正常非携带者,其后代均为杂合子携带者;若先证者配偶为杂合子携带者,其后代为杂合子携带者的概率为50%,携带纯合致病突变的概率为50%;若先证者配偶携带纯合或复合杂合突变,则后代为纯合或复合杂合突变致病的概率为100%。4.患儿父母再生育指导?先证者的同胞中有1/4患病风险,1/2为携带者风险，1/4可能为不带有致病突变的正常人。5.有本病家族史的夫妇及先证者可进行基因突变检测，明确患者突变类型。产前诊断于孕10~13周取绒毛或孕16~22周取羊水细胞进行基因检测。糖原贮积病的其他类型1.0型常染色体隐性遗传。尿二磷葡萄糖-糖原转移酶缺陷。临床表现为肝大、低血糖、先天性肌无力，肌张力减低。致病性基因为GYS2，定位于12号染色体的12p12.22区域。2.Ⅰ型?常染色体隐性遗传。葡萄糖-6-膦酸酯酶缺陷。临床表现为肝大、低血糖、酮中毒、酸中毒。致病性基因是G6PC，定位于17号染色体17q12区域。3.Ⅱ型?又称Pomp病，常染色体隐性遗传。α-1,4-糖苷酶缺陷。心脏增大、心力衰竭、巨舌，肌无力。致病性基因是GAA，定位于17号染色体17q25.2-q25.3区域。4.Ⅲ型?常染色体隐性遗传。多糖-1,6-糖苷酶和(或)果糖-1,4→1,4-转葡萄糖苷酶缺陷。临床表现为肝大、低血糖、先天性肌无力，肌张力减低。致病性基因是AGL，定位于1号染色体1p21区域。5.Ⅳ型?常染色体隐性遗传。多糖-1,4→1,6-转葡萄糖苷酶缺陷。临床表现为肝、脾大，肝硬化。致病性基因是GBE1，定位于3号染色体3p12区域。6.Ⅴ型?常染色体隐性遗传。肌磷酸化酶缺陷。临床表现为运动后肌肉疼痛，无力。致病性基因是PYGM，定位于11号染色体11q13区域。7.Ⅵ型?常染色体隐性遗传。肝磷酸化酶缺陷。临床表现为肝大、低血糖。致病性基因PYGL，定位于14号染色体14q21-q22区域。8.Ⅶ型?常染色体隐性遗传。磷酸果糖激酶缺陷。临床表现为运动后肌疼痛，无力。致病性基因是PFKM，定位于12号染色体12q13.11区域。9.Ⅸ型?常染色体隐性遗传或X连锁隐性遗传。磷酸化酶激酶缺陷。临床表现为肝大、低血糖。致病性基因是PHKA2、PHKG2、PHKB及PHKA1。PHKA2定位于X染色体Xp22.13区域；PHKA1定位于X染色体Xq13.1-q13.2区域；PHKB定位于16号染色体q12.1区域；PHKG2定位于16号染色体16p11.2区域。10.ⅩI型?常染色体隐性遗传。磷酸化酶激酶缺陷。临床表现为运动后肌疼痛，无力。致病性基因是GLUT2，定位于3号染色体3q26.1-q26.3区域。窦肇华医生的科普号