预先精准分层优化，早防早治肝脏硬化

我国肝病主要可分为病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、自身免疫性肝病、药物性肝损伤，其中病毒性肝炎包括甲、乙、丙、丁、戊、庚、等种类。下面我们将从肝硬化防治为例探讨如何早防早治肝脏疾病。

1什么是肝硬化

肝硬化是各种慢性肝病的终末阶段，以肝脏广泛纤维化和小叶结构破坏伴假小叶形成为特征，肝细胞功能障碍和门静脉高压为其主要临床表现。肝硬化在代偿期仍较为隐匿，因此需要及时、准确的做出临床诊断，以引起患者的重视，并评估肝脏的储备功能，监测并发症的发生，同时预测患者的最终临床转归。

2肝硬化病因

肝硬化的病因很多，在我国病毒性肝炎是引起肝硬化的主要因素，脂肪肝应引起特别重视。

3肝硬化临床表现

3.1代偿期（一般属Child-Pugh A级）

可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸，肝掌、蜘蛛痣。

3.2失代偿期（一般属Child-Pugh B、C级）

有肝功损害及门脉高压症候群。

（1）全身症状乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢水肿。

（2）消化道症状食欲减退、腹胀、胃肠功能紊乱等。

（3）出血倾向及贫血齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。

（4）内分泌障碍蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着、女性月经失调、男性乳房发育。

（5）低蛋白血症双下肢水肿、尿少、腹腔积液。

（6）门脉高压腹水、脾功能亢进、门脉侧支循环建立、食管-胃底静脉曲张。

4肝硬化并发症

肝硬化有上消化道出血、肝性脑病、原发性肝癌、肝肾综合征、门静脉血栓形成等并发症。

5肝硬化的临床诊断

诊断过程包括临床诊断及评估，完整的诊断包括病因学、代偿／失代偿状态以及并发症情况。

5．1肝脏穿刺病理学检查

肝硬化诊断的“金标准"仍然是肝穿刺活检，肝脏广泛纤维化和小叶结构破坏伴假小叶形成为其主要特征。近年来血清学及影像学等无创诊断技术得到重视，为临床工作提供了便利。尽管肝脏穿刺为创伤性检查，其临床应用受到一定限制，但在肝病危险分层方面仍有非常重要的作用。

5．2血清学检查

血清学标志物主要包括反应细胞外基质合成的纤维连接蛋白、Ⅲ型前胶原、IV型胶原、血清透明质酸、层黏连蛋白。

5．3影像学检查

主要包括B超、CT、及FibroScan等，其中FibroScan通过检测肝脏硬度值来判断肝纤维化程度。FibroScan在诊断肝硬化中的准确率为85％-94％。ＴＥ值在１０～１５ｋＰａ，提示可能为代偿期进展性慢性肝病，ＴＥ检测肝硬度≥２０～２５ｋＰａ提示可能临床显著性门静脉高压。美国通过无创检测，如单独肝硬度＞２０～２５ｋＰａ或联合血小板计数及脾脏大小，可鉴定临床显著性门静脉高压。

6肝硬化的临床评估

在肝硬化诊断建立后，应对患者进行最初的临床评估，并在治疗和随访过程中定期评估患者的状态，每年约有2％～5％的代偿期患者进展为失代偿期。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的并发症，死亡风险明显增加。同时肝硬化不应仅仅看做是一个单一的终末期疾病，而应看成是一组全身性疾病。肝硬化可看作一个动态的演变过程，根据预后主要分为：

1期——处于代偿阶段，尚未出现食道静脉曲张，一年死亡率为1%左右；

2期——仍处于代偿阶段，但已出现食道静脉曲张，一年死亡率为3%-4%；

3期——失代偿阶段，出现腹水，一年死亡率为20%；

4期——失代偿阶段，食道胃底曲张静脉破裂出血，一年死亡率为57%；

5期——严重失代偿阶段，出现感染及肾功能障碍，一年死亡率可达到67%。

目前新理念：

（１）代偿期肝硬化的治疗应着重于预防并发症的发生。

（２）由于预后不同，代偿期肝硬化患者应分为无临床显著性门静脉高压和伴有临床显著性门静脉高压两类。对于无临床显著性门静脉高压患者来说，治疗目标应是预防临床显著性门静脉高压；对于伴有临床显著性门静脉高压患者来说，治疗目标应是预防失代偿事件发生。

（３）临床显著性门静脉高压可分为伴有或不伴有ＧＥＶ两个亚阶段。若内镜提示ＧＥＶ，则存在临床显著性门静脉高压。

（4）在已确诊为肝硬化的患者中，肝病的病因治疗可能降低门静脉高压，同时预防并发症的发生。

6.1肝脏功能及其代偿能力的评估

肝脏生化学指标肝脏生化学指标中的ＡＬＴ和ＡＳＴ等血清酶学指标升高并不能反映肝脏的特定功能受损或障碍，仅能作为提示肝损伤的标志，反映肝细胞损伤程度。生化学指标中的胆红素水平、凝血酶原时间（ＰＴ）及凝血酶原活动度（ＰＴＡ）、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍，如排泄功能和合成功能。

6.2肝脏储备功能的评估

Child-Pugh分级是常用的评估肝脏储备功能的工具，评分方法简单易行，可反映病情的严重程度。肝硬化患者Child-PughA、B、C级的1年生存率分别为100％、80％和45％。需要注意的是血清白蛋白水平在评分系统中占有重要地位。

6.3并发症的评估

门静脉高压的形成是食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病和肝肾综合征等并发症出现的重要原因，门静脉压力梯度是诊断门静脉高压的有效手段，但因其有创性，限制了HVPG在临床中的应用。HVPG与LSM具有良好的相关性，当LSM≥13.6kPa时，LSM诊断门静脉高压的准确性和特异性分别为97％和92％。食管胃静脉曲张的诊断仍依赖于胃镜检查。初次确诊肝硬化的患者均应常规行胃镜检查以筛查其是否存在ＧＯＶ及其严重程度。建议无静脉曲张的代偿期肝硬化患者每２年检查１次胃镜，有轻度静脉曲张每年检查１次胃镜。失代偿期肝硬化患者０.５～１年检查１次胃镜。

6.4预后的评估

HCC是肝硬化的常见临床转归之一。基线HBV DNA>1×10⁴拷贝/ml是HCC发生最强独立预测因子，因此对于肝硬化尤其是乙肝炎肝硬化患者应定期筛查HCC，可采用血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声进行常规检查。慢性肝病进展至失代偿期肝硬化往往提示预后不良，终末期肝病模型（MELD）可有效预测终末期肝病的死亡风险，低钠血症是预测肝硬化病死率的独立因素。

7肝硬化的治疗

7.1慢性乙型肝炎肝硬化患者进行抗病毒治疗的主要目的有哪些？

ＨＢＶ感染是肝硬化的重要原因。慢性ＨＢＶ感染进展为肝硬化的５年发生率为８％～38％。持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，可独立预测肝硬化发生。慢性ＨＢＶ感染者易进展为肝硬化的危险因素尚包括：免疫状态（反复或持续的免疫清除）、男性、年龄＞４０岁、嗜酒、合并丙型肝炎，基因Ｃ型风险更大。失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因素可导致病情进展，每年有２％～５％的代偿期患者进展为失代偿期；２０％的代偿期肝硬化患者在确诊后５年内进展为失代偿期，而１０年后则高达６０％。

ＨＢＶ相关肝硬化患者的中位生存期为１０～１２年。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的并发症，死亡风险明显增加。代偿期和失代偿期肝硬化患者的５年生存率分别为８４％和１４％。所以骆抗先教授认为：“发现活动性轻度代偿性肝硬化，防止其发展，可能是有效挽救自然生命周期的最后一步。肝硬化发生失代偿的高危因素包括高龄、男性、HBeAg（+）、酗酒和抗病毒治疗无效。”

有效抑制ＨＢＶ复制可改善肝纤维化。NA长期治疗可使大多数代偿期肝硬化患者的食管静脉曲张程度保持稳定或减轻。NA长期治疗可使大多数F1～F3期肝纤维化得以逆转，F4期肝纤维化也可以逆转，但疗效不一，小部分肝硬化患者可有门静脉高压的减轻，而重度门静脉高压则不可逆转。

由于病毒持续活跃复制多年，因此肝硬化患者的问题在于他们均处于终末期肝病阶段。这提示肝细胞内含有大量的病毒，并且由于HBV特有的生物学特性，许多病毒序列可整合到宿主的基因组中，极大地增加了肝细胞癌（HCC）的发病风险。同时，由于肝内动静脉短路的形成以及结构的改变，肝硬化也是HCC的一个危险因素。此外，HBV病毒也具有直接至癌的作用。因此，目前我们通过安全有效的抗病毒治疗，主要目标是降低该类患者的病毒活性，减少其失代偿性肝病的发生率，同时降低患者罹患HCC的风险。除了积极地抗病毒治疗，强烈建议肝硬化患者应该每6个月进行筛查一次。

ＨＣＣ是ＨＢＶ相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期肝硬化都有进展为ＨＣＣ的风险。台湾研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、ＨＢｅＡｇ状态及血清ＡＬＴ水平等因素后，基线ＨＢＶＤＮＡ＞１００００拷贝／ｍｌ是ＨＣＣ发生的最强独立预测因子。

肝癌发生的极高危人群包括：肝硬化有肝癌家族史或男性大于50岁；乙肝肝硬化，DNA阳性；影像学可查出小于1CM肝硬化结节；肝硬化失代偿事件，或合并糖尿病。特别是经过抗病毒治疗DNA阴性的乙肝肝硬化患者，也属于高危险人群。

7.2预防和治疗早期肝硬化的临床思路

首先考虑改变患者的生活方式，例如戒烟酒，积极抗病毒治疗。如果肝硬化依旧存在，检查患者是否存在食管胃底静脉曲张，并进行肝细胞肝癌的初筛，进一步治疗可使用非选择性β受体阻滞剂（针对门静脉高压），避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷类药物。若患者有腹水，治疗上采取低盐饮食、利尿剂、停止ACEI类药物，可以考虑进行肝移植。若有肝性脑病，首要治疗在于控制和去除诱因，保护肝功能免受进一步损伤，须早期发现轻微肝性脑病的患者。

7.3门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略

肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。根据肝静脉和下腔静脉之间的压力差即肝静脉压力梯度（HVPG）决定相应治疗方案：HVPG>10mmHg，可应用非选择性β受体阻滞剂，在可承受的最大剂量范围内（控制心率在每分钟50次以上，收缩压在90mmHg以上），使HVPG降低至少20%，或者保持HVPG在12mmHg以下；当HVPG≧12mmHg时，极易造成曲张静脉破裂出血，行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂治疗。

7.4肝硬化静脉曲张出血的一级预防

哪些肝硬化患者应行一级预防？

建议所有肝硬化患者在诊断时应行内镜检查。如果诊断有Ⅰ级静脉曲张且红色征阳性或Ⅱ-Ⅲ级静脉曲张，无论肝功能如何，均建议行一级预防。一级预防的最佳方案：非选择性β受体阻断剂（NSBB）和静脉曲张套扎术（VBL）。普萘洛尔应为一线药物治疗方法。普萘洛尔：40mg/次，每日两次。渐增至最大耐受剂量，或心率达50-55次/分，或剂量达到320mg/日。

7.5肝硬化静脉曲张出血的二级预防

推荐NSBB（普萘洛尔）+VBL联合治疗作为二级预防。结合患者意愿及临床判断，也可选择NSBB或VBL单一治疗作为二级预防。

8治疗肝硬化患者的新理念

目前治疗肝硬化患者的新理念在于早期预防干预，防止疾病进展，避免或推迟肝硬化失代偿期并发症的出现以及肝移植手术的需求。国外建议及早发现肝脏问题更好。虽然几十年后肝病往往出现进展，尽管有很多干预的机会，但是约3/4的肝硬化患者直到因终末期肝病住院治疗时才确诊，所以需要建立精准预测肝硬化和肝细胞肝癌风险模型。国外提出肝硬化并发症的诊断和治疗需要提前。我们需要对肝硬化的管理做出改变，主要体现在几个方面的观点变化。

肝硬化主要分为代偿期和失代偿期。失代偿期易并发腹水、静脉曲张出血或肝性脑病。代偿期肝硬化处于长期无症状阶段。代偿期分为轻度门静脉高压和临床显著性门静脉高压。两者的预后和主要病理生理机制均不同。临床显著性门静脉高压患者，特别是伴有食管胃静脉曲张的患者，更易发生临床失代偿事件。失代偿期进展迅速，易进一步发展至晚期失代偿，并发肾衰竭（如肝肾综合征）和肝衰竭（黄疸），继而增加病死率。

以肝性脑病为例，过去临床医生常常仅关注已经有明显意识障碍的就诊患者的治疗。而现在临床已对隐匿性肝性脑病的认识逐渐深入，这些患者的生活质量差、驾驶困难、工作能力下降，发展为显性肝性脑病的风险增加。

另一个相似的认识转变是对肝硬化急性肾功能。传统的肝肾综合征的概念中要求在诊断前要明确存在显著的肾脏损害。而现在我们已经开始将这部分患者的肾功能障碍的诊断和治疗提前到早期阶段，以预防疾病的进展。

另一个发生概念转变的是对肝脏疾病的凝血的认识和治疗。“肝硬化患者确实存在显著的血栓形成风险，特别是门静脉血栓，这就会恶化肝脏功能，使患者的预后更差，我们目前正在考虑是否抗凝血治疗能使一部分患者避免血栓形成。

新的转变使得临床医生能够更早地发现影响患者生存率和生活质量的并发症。技术手段的进步也能够帮助医生检测和管理可能存在并发症的患者。“苹果手机APP程序已经能够帮助检测隐匿性肝性脑病。”

国外最新研究发现不管患者的年龄的增长和临床上更加复杂的肝硬化，住院患者的生存率的提高是始终如一的。这提示肝硬化治疗水平的提高超过了一般疾病治疗水平的提高。肝硬化生存率的明显提高极大鼓舞了患者和临床医生。强调降低肝硬化相关住院死亡率，并且还强调了最需要的患者亚组（因为他们的短期并发症风险非常高）。未来会有大量的临床试验来探索新的诊疗方案，以为日益增多的肝硬化患者带来福音。