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消化系统疾病诊治指南

炎症性肠病治疗研究新进展 (转载)

发表者:常玉英 人已读

    来自加拿大曼尼托巴大学 IBD 临床研究中心的 Charles 通过综合炎症性肠病(IBD)近年临床治疗相关研究进展,撰写了此综述,发表在 2014 10 月的 Am J Gastroenterol 杂志上。四川省第四人民医院消化内科常玉英

     过去 IBD 最优治疗方法主要为抗炎药物和免疫调节药物,现今发展中的治疗方法也依然聚焦于肠道免疫反应。但在过去的十年中,肠道微生态失调成为了 IBD 中的研究热点,因此越来越多研究者聚焦于将调节肠道微生态作为 IBD 治疗方法的研究。

在这篇综述中,覆盖了现今已知的抗炎,免疫调节,以及微生物调理治疗,也提及了可能会成为以后治疗方向的治疗方式。随着我们对 IBD 发病机制的了解加深,发现许多患者症状并非由疾病的炎症所致,因此只聚焦于免疫调节治疗不能完全满足患者的需求。

     此外,研究者越来越意识到压力和心理健康在症状体验和治疗需求的重要性,因此在这个综述提及到了控制患者症状的方法及其他改善患者生活质量的辅助治疗。综合治疗中出现的相关问题,此综述也提出了治疗不同方面尚待研究的问题。

    现在最佳的抗炎治疗和免疫调节治疗

      15- 氨基水杨酸

      5- 氨基水杨酸(5-ASA)仍然是治疗活动性溃疡性结肠炎(UC)的主要治疗方法,其在 UC 的诱导和维持缓解中采用口服治疗和直肠给药均有效。研究表明,口服和直肠给药联合治疗优于口服单药治疗和直肠给药单药治疗。

     对一些 5-ASA 药物的研究均显示一天一次是最佳剂量,其原因是一次给药与分开给药是等效的,同时也可以增加患者的依从性。尽管当疾病持续活动时,可以尝试将剂量从 2-2.4 增加到 4-4.8g/day,但是几乎没有证据表明剂量超过 2.4g/day 时会有显著的剂量反应效应。

     然而,关于美沙拉嗪的 ASCEND 实验中亚组分析显示中度疾病患者可能从更高的 4.8g/day 剂量中获益。此外,选择 5-ASA 的最大剂量在某种程度上是因为其简便,安全,可减少免疫调节治疗的需求,以及在某种程度上患者可以自行治疗。迄今为止,没有证据表明不同的口服 5-ASA 配方在用于诱导或者维持缓解时会有效应或者安全上的差异。

     尽管有实验显示颇得斯安 4g 每天可使小肠克罗恩病(CD)获益,但现在的共识认为 5-ASA CD 中起的作用较小。尽管 5-ASA 可用于结肠 CD,但是并没相关的研究,其原因可能是将治疗浅表活动炎症的抗炎药物用于透壁性疾病不够合理。

尽管如此,当不出现深溃疡和肠穿孔或纤维梗阻等并发症时,或者 CD 患者结肠炎的类型怀疑是 UC 时(排除基于结肠分布或者组织学检查出现弥漫分布的肉芽肿而诊断的 CD),5-ASA 也可用于结肠 CD 的治疗。

      2、糖皮质激素

      糖皮质激素对于 CD UC 的诱导缓解均有效,其优点是起效快,价格低廉。糖皮质激素由于使用简单(容易获取,价格低廉,片剂),故在某些患者中依从性好,但同时也由于其重复多疗程所产生的严重副反应而为某些患者拒绝。

     布地奈德,主要在远端回肠和右半结肠中起效,对于病变在上述部位的 CD 很有效。虽然其作用效果不如强的松,但同时其毒性也比强的松低。由于其超过一定时间后反应消失,因此也是一种用于轻中度回肠及右结肠 CD 的短效治疗方法。

      口服布地奈德 MMX 是采用多矩阵缓释系统给药的布地奈德配方,它可用于布地奈德的全结肠的延迟释放。相关随机对照实验结果显示在轻中度 UC 中,使用布地奈德 MMX 8 周后,其诱导临床和内镜缓解的效果优于安慰剂。另一项研究结果也显示在轻中度 UC 中使用 8 周后布地奈德 MMX 诱导缓解的效果要好于安慰剂,同时也显示其疗效要优于美沙拉嗪 2.4g/day

    由于担忧糖皮质激素所产生的毒性,且最近的证据均指向其为导致一般情况和术后感染的主要原因,故不建议将糖皮质激素用于 CD UC 的维持缓解。尽管担忧其毒性,且使用免疫调节治疗可能会限制其使用,但使用糖皮质激素治疗并没有减少。

来自曼尼托巴省基于人群的队列研究显示,在过去的 20 年中糖皮质激素的使用始终如一(均以每年 3-5% 的速度增加)。与此同时,这个研究也提供了对糖皮质激素转入到生物治疗方法领域的最近的评估。

    该研究发现,在患病后 10 年的病程中,将近三分之二的 IBD 患者会使用糖皮质激素,且诊断后的前 5 年中有 21% 患者会出现过量的糖皮质激素的使用(其定义为在任何一年中泼尼松或其等价物的使用至少达到 3000mg)。在诊断后第 1 年就达到使用过量糖皮质激素标准的患者中,第 1 年合并使用免疫调节剂的患者在随后的两年中使用糖皮质激素的水平会减少。

然而,在初始诊断的第 5 年末,免疫调节剂使用患者和未使用免疫调节的患者之间糖皮质激素使用的累积剂量并无差异。因此,尽管免疫调节剂的使用增加,糖皮质激素仍然是 CD UC 的主要治疗方法。

     3、巯嘌呤类药物

     尽管只进行了小型的临床试验,但结果均提示巯嘌呤类药物可用于 CD UC 维持缓解。虽然相关证据有限,但临床医生仍然将这些药物作为糖皮质激素的补充治疗和维持缓解药物进行使用。由于巯嘌呤类药物可以通过补偿免疫调节机制或者减少这些药物中和抗体的形成而增加抗 TNF 治疗的效应,故其使用随着抗 TNF 药物抗体的出现而增加。

最近欧洲两项研究的结果表明巯嘌呤类药物起的作用正在减小,特别是在疾病早期作为糖皮质激素的补充治疗和维持缓解药物的角色正在淡化。

     然而,尽管大约三分之一的患者可能仍需要一种抗 TNF 药物治疗,但法国的研究结果表明巯嘌呤类药物的使用不论是早期还是晚期,在大多数病例中都有助于缓解。这个研究的对照是常规疗法,其中 60% 患者使用了巯嘌呤类药物。

因此,主要的结论是早期的巯基嘌呤的使用未必有益,和巯嘌呤类药物完全无益这个结论是相反的。此外,结果还显示巯嘌呤药物的早期使用对于伴有会阴部疾病的患者是有益的。

西班牙的研究排除了伴有会阴疾病的患者,也没有报告巯嘌呤药物对于第 76 周的无激素缓解的益处,但研究结果显示当使用克罗恩病活动指数(CDAI)分数达到远高于 175 分的 220 分时作为确定复发的指标时,巯嘌呤类药物和安慰剂在一年内复发的比例分别为 12% 30%

     因此,这些研究使得是否应该应用巯嘌呤类药物进行单药治疗成为一个争论的热点,但这些研究并未证明巯嘌呤单药治疗对于 IBD 的治疗是无效的。伴随着这两项研究的提出,对于维持巯嘌呤类药物单药治疗和引入一种抗 TNF 药物的争论其实是由经济条件所驱使。基于抗 TNF 药物治疗的证据比基于巯嘌呤类药物治疗的证据强劲,但由于它们之间花费的差异达到了 20 倍之多,故巯嘌呤类药物仍然是一项可行的治疗策略。

     巯嘌呤类药物可以导致骨髓抑制,当血清巯嘌呤转甲基酶低时骨髓抑制会更严重,因此这些药物应该在评估血清酶学的评估后使用。如果酶水平低或者没有评估,使用巯嘌呤类药物风险会很高;当酶水平不高不低时,剂量应该减少;当酶水平足够高的时候,剂量可以在早期加到最大,加快达到足够的血药浓度。

因此,当使用这种激进的剂量策略时,巯嘌呤类药物在几周之内可能是有效的,但需要注意的是这些药物在 3 周之内使用有效的结论基于之前更老的研究(巯嘌呤类药物的剂量是逐渐增加的)。当应答不足时,测量巯嘌呤代谢物可以提供指导,此时需要考虑其原因是患者的依从性不佳。研究表明,此类药物与非霍奇金淋巴瘤和非黑色素瘤类皮肤癌的风险增加相关。

     4、甲氨蝶呤

    与巯嘌呤类药物类似,甲氨蝶呤在用于 IBD 患者之前主要用于其他的免疫疾病和一些癌症。相对于安慰剂,研究已证明甲氨蝶呤肌内注射 25mg 每周,使用 16 周可以显著地诱导 CD 缓解,但亚组分析结果显示只有在每天同时应用泼尼松大于 20mg 的患者中差异才明显。

    当研究时间超过 40 周后,相对于安慰剂组的维持缓解率为 39%,甲氨蝶呤组的使用剂量为 15mg 每周时的维持缓解率高达 65%。研究发现皮下注射比肌注和口服生物利用度更高,故其更受欢迎。UC 中应用甲氨蝶呤的大样本随机对照试验将要完成。

    5、钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂曾用于治疗中重度活动性 UC,一个小样本随机安慰剂对照试验显示环孢霉素在治疗严重糖皮质激素抵抗型 UC 的住院患者时有效,随后的非盲研究确定了其潜在的益处。尽管如此,环保霉素的使用在初始应答有效的患者中和 1 年内结肠切除术高发率相关。

     与此同时,钙调神经磷酸酶抑制剂也和一些已知的副反应相关。考虑到巯嘌呤长期治疗时可产生肾毒性,钙调神经磷酸酶抑制剂主要用于巯嘌呤治疗的过渡治疗。日本是最早倡议使用他克莫司治疗中重度活动性 UC 的国家,两项随机对照实验提示,相对于安慰剂,其应答率和粘膜治愈率高,但临床缓解率很低。

     在英夫利昔用于糖皮质激素抵抗的住院患者显示有效之前,环孢霉素一直是上述患者的主要治疗方法。一项关于环保霉素和英夫利昔在中重度活动性 UC 中的疗效对比也显示了类似结果。在严重的活动性 UC 患者中,考虑到相对于环孢霉素,英夫利昔的使用简便以及毒性低,使得英夫利昔成为更好的选择。

     6、抗 TNF 药物

     抗 TNF 药物是急性严重的或糖皮质激素依赖的 CD UC 患者和伴瘘管生成的 CD 患者的治疗领域中的重要进步。对于 CD 患者来说,英夫利昔和阿达木单抗的效应差别很小,然而 UC 研究的数据支持英夫利昔要优于阿达木单抗以及戈利木单抗。

SONIC SUCCESS 研究明确地显示在达到缓解方面,抗 TNF 治疗要优于巯嘌呤类药物,同时 SONIC 研究中的 CD 病例显示抗 TNF 药物维持缓解可以超过一年。没有证据显示甲氨蝶呤可以增加英夫利昔的效应,但是它可以减少英夫利昔产生的抗体,意味着当使用抗 TNF 的时限要超过一年时,联合使用甲氨蝶呤和抗 TNF 药可以延长缓解的时限。

由于担心巯基嘌呤和抗 TNF 药物联合治疗患者中潜在淋巴瘤的可能性,儿科医师特别青睐甲氨蝶呤和抗 TNF 联合治疗。当抗 TNF 药物第一次引进的时候,有很多关于感染和癌症方面更的担忧。

     尽管可能出现淋巴瘤,非黑色素瘤皮肤癌以及一些继发于结核杆菌及真菌的严重感染(特别是联合使用巯嘌呤类药物可以增加癌症和感染的风险)的风险,但这些其实并不是主要问题。需要注意的是,抗 TNF 治疗面对的主要问题是初始应答的患者正以每年 10% 的速度继发出现失应答和耐受,而这些失应答和耐受的患者需要改变治疗方案。

由于这些药物用于治疗已经超过 15 年了,对抗 TNF 的应用变得越来越成熟,我们已经了解到相对于最开始只在急性重度患者中使用这些药物,现在抗 TNF 治疗也可用于严重程度较低的疾病中。此外,越来越多的研究聚焦于安全结束抗 TNF 治疗的最佳的时间和患者类型的决策。

     7、研究需要

     尽管已经证明抗 TNF 药物的有效性以及相对安全性,但是它们在将近三分之一的患者无效,同时价格也很昂贵。因此,确定应答者和无应答者表型的,基因的或者生物标志预测物将获优先考虑。

     迄今为止,没有明显的可以预测应答与否的确定标准,现在出现的方法主要依赖于测量抗 TNF 药物的抗体以及循环药物水平。当抗 TNF 药物失应答时,这些检测方法很有用,同时定期的检测这些水平可能在患者失应答之前为药物的最优化使用提供指南。因此,测量循环抗 TNF 水平和循环抗 TNF 抗体的最佳方法和评估最佳的时间可能是重要的进展。

     可能影响循环抗 TNF 药物水平的任何一种因素(特别是静脉注射英夫利昔),都是炎症疾病的负担。当英夫利昔对治疗活动性结肠炎失去应答时,可能意味着剂量需要加大,或者当治疗严重的活动性结肠炎时应该根据血药浓度来调整药物剂量。

需要进行相关研究来指导在不同的临床情形药物的应用:应用现有的治疗方法即英夫利昔在第 0,2, 6 周使用 5mg/kg 的剂量或应用阿达木单抗在最初使用 80mg 2 周后使用 160mg 的剂量,或者是需要根据具体情形来调整用药。另一个需要解决的问题是,患者需要长期维持缓解的剂量是否可以低于现在应用的剂量。

      最后,着眼于节省成本,需要发展随后进入的生物仿制药(模仿英夫利昔药代动力学和药效学的药物)以及阿达木单抗。尽管有证据表明生物仿制药在风湿性关节炎的疗效和英夫利昔相当,但在 IBD 中还没有类似的数据。

即将用于 IBD 的免疫调节治疗方法

      1、抗粘附分子

     维多珠单抗是一种单克隆抗体,在 2014 5 月美国 FDA 批准其用于 UC CD 的治疗。α4-β7 是淋巴细胞表面的一种整合素,其作用是将淋巴细胞转运到肠道以及将淋巴细胞结合到肠道特异性配体(如粘膜地址素细胞粘附分子 -1)。维多珠单抗阻断了这种整合素的作用。

    肠道特异性是这个治疗方法的一种重要的方面,原因是它不会影响淋巴细胞转运到其他位点,因此这将限制系统毒性和见于那他珠单抗的中枢神经系统毒性(和 JC 病毒相关的进展多发脑白质病变)。

UC GEMINI I 研究中,维多珠单抗以基线水平静脉给药 2 周能使第 6 周应答率达到 47.1%。在第 52 周,相对于转换用安慰剂治疗的患者只有 15.9% 能临床缓解,继续以每 8 周进行维多珠单抗治疗的患者中有 41.8% 能临床缓解。

     在 CD GEMINI Ⅱ研究中,维多珠单抗治疗的患者有 14.5% 在第 6 周达到缓解(CDAI150)。在那些 1 年中每 8 周接受一次维多珠单抗治疗的应答患者中,39% 达到缓解。需要注意的是,我们要了解一旦抗 TNF 治疗失败后此药物起作用的机制是什么,已经有研究者在 CD 中研究该问题。

     在以基线水平治疗 2 周后,第 6 周维多珠单抗治疗组有 15.2% 达到临床缓解。此外,相对于给安慰剂的患者,维多珠单抗治疗患者第 6 周的临床效应(CDAI 分数相对基线下降至少 100 分)要好。迄今为止,没有发现维多珠单抗比抗 TNF 药物有更大的毒性,其毒性可能更少,其抗体产生和其他生物制剂的抗体产生过程类似。

α4-β7 的β7 亚基使得此整连素为肠道特有,淋巴细胞上的β7 和它特定的肠道特异性受体——粘膜地址素细胞粘附分子相互作用。基于这个前提,产生了仅特异性针对β7 亚基的单克隆抗体——依托珠单抗。

皮下给药的依托珠单抗以两种不同剂量给药方法给药大于 8 周后,在第 10 周达到缓解。在一个剂量组,21% 达到缓解。该药正准备进行三期临床试验。

      2、优斯它单抗

     由于三期临床试验还未完成,故其余的下一代生物制剂仍然需要数年才可能面世。优斯它单抗,是 IL-12/23 的抗体,FDA 批准其用于银屑病和银屑病关节炎的临床应用,直到最近才用于 CD 治疗的研究。

在迄今为止最大的随机对照试验中,患者接受 3 种优斯它单抗中的一种静脉注射或者安慰剂,然后应答者随机分配到在第 9 周和第 17 周接受优斯它单抗(90mg)或者安慰剂皮下注射。在第 6 周的时候(诱导期),这些随机分配到优斯它单抗组患者的应答率为 34%-40%,而安慰剂组患者的应答率只有 23.5%,但药物组和安慰剂组的缓解率并无差异。然而,优斯它单抗维持治疗第 22 周临床缓解率的显著上升到 41.7%

      在一个由使用优斯它单抗治疗的 38 例患者组成的开放病案系列中,3 个月时的应答率达到 75%,且其应答可以维持超过一年。

      3JAK 抑制剂

托法替尼是一种口服的 JAK 抑制剂,它可通过和一些细胞因子受体相互作用而抑制炎症。已经证明其在肾移植后有效,最近 FDA 批准其用于风湿性关节炎的治疗。这种新的生物制剂的一个重要的亮点是其为一种口服制剂。

在一项 UC 研究中,患者以 30mg 每天的剂量给药,接受托法替尼的患者中有 78% 在第 8 周达到了有意义的临床应答。相对于安慰剂组患者只有 10% 达到缓解,接受托法替尼 30mg/day 的患者中有 41% 达到了临床缓解。然而,使用此药的唯一担忧是胆固醇水平的改变。

     4、研究需要

粘附分子抑制剂的出现,需要设计研究来确定这些药物在一种或者两种抗 TNF 药物应用失败时是否依然作为二线药物,或者是否将维多珠单抗作为 UC 治疗的一线药物。JAK 抑制剂在 UC 的治疗中可能展现出巨大的潜力,其口服制剂也有利于其应用,但是脂质代谢发生改变是否为严重问题需要进一步评估。

现在研究者感兴趣的是,可能将用于 UC 治疗的这两种药物是否也能用于 CDCD 患者中使用维托珠单抗的达到临床有意义的应答的比例要小于相同情况下 UC 患者的比例,但不清楚的是这个结果是由于患者选择不一样造成的。进一步的研究应该要用于确定这两种疾病中是否真正有差异性应答,或者是 CD 患者中有一种特定表型对维托珠单抗有更高的应答率。

与此同时,区分抑制 IL-12/23 通路是否真正是可行的一线或二线的调节活动性 CD 的治疗方法也很重要。由于优斯它单抗在银屑病中被证明十分有效,这会为接受抗 TNF 药物治疗的复杂性银屑病患者提供一种解决方法么?

     微生态调节剂

       1、抗生素

      抗生素可预防的用于急性活动性 CD,或用于 UC 并发中毒性巨结肠时治疗转位的细菌毒素。当治疗疾病活动期,最近的一项关于抗生素用于 IBD meta 分析支持抗生素在一些临床情形时可以获益。

在活动性 CD 患者中的 10 个随机对照试验中,结果有中度异质性,不同种类的抗生素(抗结核杆菌治疗,大环内酯类,氟喹诺酮。5- 硝基咪唑类和利福昔明)以单药或者联合治疗的形式进行研究,使用抗生素益处明显。

在三项关于环丙沙星或者甲硝唑用于 CD 瘘管的小型临床试验中,抗生素的使用有显著的益处。对于静止期的 CD,三个使用不同抗生素联合治疗和安慰剂对照的试验中,依然提示有益处。在活动性 UC,有 9 个随机对照试验,显示各种不同的抗生素诱导缓解均有显著的益处。

      对于该 meta 分析,其主要问题是应用于各个研究的抗生素有不同的抗菌谱,一种解释是临床试验使用这些不同混合物当时并不准备将其用于 meta 分析,因此 meta 分析结果可能有误导性。

但从另一方面来看,可能来自这些 meta 分析的一个简单的以及有趣的结论是使用何种抗生素或者抗生素组合均无影响,原因是它们对于肠道微生态均有破坏作用。

尽管均缺乏强劲的临床试验数据,抗生素广泛用于治疗并发会阴部瘘管的 CD 以及结肠袋炎。两项设计良好的随机对照试验显示硝基咪唑类抗生素预防手术后疾病复发是有效的,另一个试验显示当联合巯基嘌呤时该效应被加强。

     2、益生菌

     关于益生菌在不同临床情形的益处,很多文章都大肆宣扬,但当其缺乏有效性和安全性的证据时,医生应该谨慎使用。对于使用大肠杆菌属 Nissel 1917 用于 UC 的维持缓解以及使用多品种的益生菌 VSL#3 用于活动性 UC 和预防结肠袋炎均收到了满意的结果。

     没有证据支持在 CD 使用益生菌会有益处,最近发表的系统综述也得出了相似的结论。在 IBD 的炎性肠道上皮层,益生菌正常的存在很重要,和偶然有关于益生菌会导致破坏的报道是相反的。

     3、益生元

     益生元是一种食物中的物质,它不能在人类小肠中消化并具有促进有益细菌在结肠选择性生长的作用。已知糖类(诸如低聚果糖,菊粉和半乳寡聚糖)可以选择性的刺激双歧杆菌和乳酸杆菌在结肠中的生长,因此潜在地构成了屏障功能。

双歧杆菌有相当高含量的Β- 果糖苷酶,因此他们可以选择性的摄取低聚果糖进行代谢。乳酸杆菌也能发酵低聚果糖,尽管在 CD 中只有小型试验显示这些药物的应用实际上可以增加黏膜及粪便中双歧杆菌和近端及远端结肠乳酸杆菌的含量。在一个更大型的 CD 随机对照试验中显示低聚果糖没有益处,只是在某些胃肠道症状时升高。

此外,几乎没有证据表明双歧杆菌或者乳酸杆菌是 IBD 中有用的益生菌。有研究表明,在 CD 中应用低聚果糖丰富的菊粉与粪便中丁酸盐和乙醛增加相关。和安慰剂组相对比,低聚果糖丰富的菊粉组临床改善更佳。

迄今为止,益生元在活动性 CD 中并无明显益处并可能出现过度耐受,故益生元仍然需要试验去证实其在 CD 维持缓解中的作用。与此同时,也很少有研究关于益生元在 UC 和结肠袋炎治疗中的作用。

      4、肠内营养

     关于特定的饮食配方(要素,半要素以及多聚物饮食)在 CD 治疗中的研究显示其在小儿 CD 中特别有效,故这个方法为很多小儿消化内科的医师所用,尽管它也可用于成人 CD 疾病。

     尽管肠道内营养减少疾病活动度的确切机制仍未完全明确,但是它对肠道微生态的影响和对于肠道屏障的继发效应及对肠道微生物的免疫反应似乎是可信的。因此,患者希望有一个对疾病活动度可产生益处的饮食指南。

     不幸的是,没有任何关于饮食调整可以产生益处的证据。越来越多的证据关于饮食改变会对肠道微生物产生影响,因此如果证明肠道微生物在 IBD 的发病过程中起中心作用,其意义是可能最终会证明增加或减少特定的营养可以起更多的作用,而不仅仅是能够缓解症状本身。

      5、粪便移植

     随着越来越多的研究者兴趣聚焦于肠道生态失衡是 IBD 的潜在发病机制以及使用粪便移植治疗艰难梭菌感染的成功,很多研究者对于将该方法应用于 IBD 产生了很大的兴趣。

     考虑到艰难梭菌出现是因为肠道微生态的平衡打破所致,故使用健康人粪便的微生物来压制艰难梭菌的理论似乎很有道理,但是考虑到 IBD 患者肠道微生物改变是一直持续的,一次或者间歇性的粪便移植不适用于 IBD 患者。

尽管很多研究者看好粪便移植用于 IBD 治疗以及病案系列显示一些阳性结果,但是在随机对照试验没有完成之前对其的争论将依然持续。Moayyedi 等最近公布了一个关于 UC 患者中使用粪便移植与安慰灌肠剂相对比的随机对照试验的初始数据,但结果是阴性的——61 位参与者的第 6 周的结果并没有显著差异。

     6、研究需要

    关于确定 CD UC 中微生态异常以及是否这些改变取决于疾病表型的研究正在进行,其潜在影响是将导致更多研究聚焦于使用抗生素,益生菌,益生元或者仅仅是饮食来改变肠道微生态。

如果证明粪便移植有价值,特定的有益微生物或者其副产物将会被确定并将其制成胶囊以避免灌输或注射粪便所导致的肠道紊乱。在治疗并发瘘道的 CD 中经常经验性的应用环丙沙星和甲硝唑,但是这些药物对肠道微生态所导致的潜在副反应不能在停药后马上逆转,可能意味着即使短期使用这些药物可能会有其他长期的不良反应。

因此,需要更多环丙沙星和甲硝唑在治疗 CD 中的数据。毫无疑问地,将来会出现改变肠道微生态的治疗方法,但是这些方法的可用性需要一定的时间来证明。

      可供选择的 IBD 治疗方法(补充方法和非传统医学)

      补充治疗和非传统治疗(CAM)常为大众所使用,CAM 是用于维持健康的常用方法,有时也可用于治疗特定的疾病。患者使用某种 CAM 常常基于网络或者朋友推荐,现在仍没有关于 IBD 使用 CAM 的随机对照试验。

来自曼尼托巴省针对 IBD 的纵向的基于人群的队列研究,探寻了 IBD 队列中健康结局的多种决定因素,其中有一个报告指出使用 12 CAM 服务和 13 CAM 产品可能是相应因素。

      研究者在 4.5 余年中的 4 个不同时间点调查了队列纳入者的 CAM 使用情况,结果显示在 4.5 年的时间里使用 CAM 服务或者产品的参与者中有 74% 有反应,其中 40% 参与者在不同时间点中使用某些类型的 CAM14% 参与者在每个时间点持续使用 CAM

      相对于男性,有更多的女性使用 CAM,但在使用 CAM CD 患者和 UC 患者之间没有显著差异。常用的 CAM 服务是推拿(30%)和脊椎按摩疗法(14%),物理疗法(4%),针刺疗法(3.5%)以及自然疗法 / 顺势疗法(3.5%)。CAM 产品的范围很广:噬乳酸杆菌(8%),鱼和其他油类(5.5%),葡萄糖胺(4%),以及甘菊(3.5%)是最常用的。

一般来说,只有 18% 的患者使用 CAM 用于他们的 IBD,因此大部分患者使用 CAM 治疗其他疾病。因此,尽管 IBD 患者常常使用 CAM,但很少一直使用同一种 CAM,也很少患者使用其治疗 IBD

在一项基于网络的对 767 例法国 IBD 患者的调查中,有 66% 患者报告有使用过 CAM,只有 22% 患者从未使用过 CAMCAM 的种类为基于饮食(30.7%),基于身体的(25.1%),顺势疗法或传统医学(19.6%),自然疗法(15.2%)以及精神身体疗法(9.1%)。结果显示,UC 患者中使用 CAM CD 患者使用 CAM 高。

      一项基于人群的新西兰研究表明,44% IBD 患者使用 CAM,这和非 IBD 对照组没有差异。口服药,诸如维生素,草药和补品是最常用的 CAM

      一项对挪威 430 IBD 门诊患者的研究发现,在过去的 12 个月中有 49% 的患者使用了某种类型的 CAM,其中 27% 的患者使用 CAM 服务,21% 患者使用 CAM 产品,以及 28% 患者使用自我治疗,其中最常用的 CAM 使用模式是联合 CAM 服务和 CAM 产品。结果显示,UC 患者中比 CD 患者中使用 CAM 比例要高。

尽管有些人吹捧 CAM,特别是传统中医,并在 IBD 患者中做随机试验,但这些研究没有典型地使用相同的纳入标准。一篇关于 IBD 中使用针灸疗法的系统综述和 meta 分析的报告和草药治疗 IBD 的另一篇报告均得出在做出确定性的结论之前应该需要更大的及更强健的临床试验。

     CAM 的使用广泛,需要更多的研究来确定这些方法可以为 IBD 提供益处。然而,其中的困难是应该决定哪种 CAM 产品或者服务应该用于研究。

     症状治疗

     迄今为止,仍然很少资料关于何种症状是 UC 或者 CD 的最普遍症状。在一项研究中,对 IBD 患者进行基于人群的队列随访,每三个月一次,共进行一年。Singh 等报告在任何三个月的时间里,CD 患者相对于 UC 患者有更多的报告为腹泻(63% vs 38%),疲乏(54% vs 33%),腹痛(47% vs 32%),酸痛的关节(42% vs 29%),疼痛的关节(24% vs 16%),发热或盗汗(24% vs 15%),恶心 / 呕吐(18% vs 7%, 以及食欲减退(19% vs 11%)。

UC 患者相对 CD 患者更多的报告粘液血便(27% vs 17%)。即使是在患者认为他们的疾病处于静止期,他们依然会感受到一些症状,诸如酸痛的关节(17%),疲乏(15%),腹泻(13%)或腹痛(9%)。

     在相同的研究中,报告显示在任何 3 个月的时间里,有超过 50% 的患者感受到压力,其中家庭压力是最常见的主诉,随后是工作压力,学习压力以及经济压力。在这个研究的另一个报告中,研究者评估了是否在任何 3 个月的时间中出现的变化可以预测随后三个月的症状爆发。相对于无症状爆发的患者,症状爆发的患者使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)和抗生素或者伴发感染等现象也并不更常见。

     症状爆发唯一的预测标志是感觉到压力出现,由于紧张的生命活动很常见以及感受到压力和一些活动性的症状相关,因此临床医师获取 IBD 患者生活压力信息和处理其心理问题是必要的。

     缓解抑郁或紧张以及帮助减少压力对于症状的缓解可能会起重要作用,并将使免疫调节疗法效果达到最佳。实际上,在对此群体进行纵向调查和粪便钙卫蛋白的研究发现,高度进展也和症状增加有关系,但增加的症状和有活动性炎症并没有很好的关联性。

     尽管很多活动性炎症患者有活动性的症状,也有很多患者有活动性症状但没有炎症,这就需要注意仅仅使用免疫调节药物治疗症状可能导致过度治疗,所以减少高度紧张的方法可能减少症状。对于 IBD 药理学和非药理学的心理治疗方法的数据仍然有限。这是一个需要更多研究以指导更好的临床实践的领域。

     1、镇痛药

     对乙酰氨基酚是广泛用于镇痛的药物,其为经典的 NSAIDs,常被认为是 IBD 症状爆发的潜在触发物。最近有综述论述此问题,但当考虑证据的平衡时,它们可能不会导致疾病爆发,或至少在方法学上不足以解释这个问题。

如上所述,在一项前瞻性基于人群的研究中,每三个月对 IBD 患者进行调查,自诉有症状爆发的患者中使用 NSAIDs 的比例并没有比自诉没有症状爆发的患者使用 NSAIDs 的比例多。

当需要更先进的镇痛方法时,可考虑麻醉剂。尽管很小部分的 IBD 患者使用麻醉剂,但他们的使用和死亡率升高有关。

根据曼尼托巴大学 IBD 流行病学数据库,Targownik 等报告了 IBD 患者中鸦片类物质的使用状况。IBD 患者中鸦片类物质的活跃使用在诊断后一个月达到高峰,即患者中 10.6% 需要阿片类药物镇痛。研究同时发现,这个情形在女性和 CD 患者中比例更高。

    诊断后 1 年时,鸦片类物质的活跃使用的比例降到了占所有 IBD 人群的 5.5%。随后的疾病病程中鸦片类物质的使用较为恒定,在第 5 年和第 10 年时占所有 IBD 患者的比例分别为 5.5% 7.6%,这比以年龄匹配和性别匹配对照时产生的比例要高。

IBD 患者更可能在诊断之前 5 年使用阿片类物质,这对于诊断后不间断的鸦片类物质的使用具有预测性。达到鸦片类物质过量使用的标准的 IBD 患者(大于 50mg/day 30 天不间断使用)的比例在 1 年末,5 年末和 10 年末分别为 0.6%2.5% 5%

相对于使用鸦片类物质控制其他疾病状况的匹配对照者(如精神病,物质滥用,在诊断前鸦片类药物的使用未达到过量的标准),IBD 患者有 4 倍的可能性可能成为过量鸦片类物质的使用者。研究还发现,在 25 岁前诊断为 IBD 的患者特别容易成为大量鸦片类物质使用者,此外有物质滥用、抑郁、背痛以及骨关节炎病史与过量鸦片类物质使用相关。

在排除了因其他适应症状而使用鸦片类物质,或者免疫调节剂和生物制剂的使用以及在死亡前的 12 个月住院治疗等情形后,过量的鸦片类物质的使用可以对死亡率进行强有力的预测,这些数据可能提示医师应该尽量避免 IBD 患者重复开鸦片类物质。

两项其他研究也证实物质滥用史和精神病诊断史是 IBD 患者使用麻醉药的预测标志。因此,尽管 IBD 可以和疼痛相联系,但大多数时候鸦片类镇痛药并不是必须的,而需要更多的关注患者的心理健康和尝试减少由于物质滥用所导致的鸦片类物质的应用。

IBD 患者常用大麻类物质缓解症状,对进入卡尔加里大学 IBD 门诊部的患者进行调查发现:大麻类物质用于 17.6% 的患者缓解和 IBD 相关的症状,主要通过吸入方式(96.4%)。报告称大麻类物质能主要能改善腹痛症状(83.95)和腹部绞痛(76.8%),以及较小程度的腹泻(28.6%)。需要注意的是,针对 IBD 症状使用大麻超过 6 个月是一个 CD 患者需要手术的强烈预兆。

严重疾病的患者是否应该使用大麻?或大麻是否有可能导致更严重的结局的不良免疫效应?对进入多伦多大学 IBD 门诊部的 284 IBD 患者的研究提示其中有 14.4% 当时是大麻类物质的使用者,他们主要使用它来缓解症状。

关于 IBD 大麻使用的第一个随机对照试验在以色列进行,21 例对于糖皮质激素,免疫调节药物或者抗 TNF 药物没有反应的患者被分配到大麻香烟组(两次每天)或者包含大麻花的安慰剂组(剔除了四氢大麻酚)。

结果显示,大麻组中有 5 例患者达到了完全缓解,而安慰剂组仅有 1 例;大麻组中有 10 例有临床反应,而安慰剂组仅有 4 例。大麻组患者报告食欲和睡眠均得到改善,且无显著的副反应。

然而,需要进一步的研究大麻或其有效成分是否对 IBD 炎症有益处。此外,很难区分大麻的使用是否真的减少了 IBD 相关症状,还是因为其通过改变患者的感觉中枢而使得他们的症状感知更不敏感。无论如何,由于患者主诉会增加临床试验结果的重要性,故以何种方式缓解症状可能并不是问题。

      2、止泻药

     洛哌丁胺、地芬诺酯、可待因和考来烯胺是 IBD 中治疗腹泻的常用药。一项随机对照试验研究了 CD 患者中洛哌丁胺氧化物和安慰剂的疗效对照,在发现未成形粪便后每例受试者给予一片洛哌丁胺(1mg)或安慰剂并进行一周的双盲调查。

在初始的一周治疗期末,研究者和患者对于效果的综合评估以及患者对于腹泻严重程度的评估都显示洛哌丁胺治疗的有效性。洛哌丁胺氧化物每天的平均剂量是 2.7mg,不良反应少。

     还有更多的关于术后患者使用洛哌丁胺的疗效的研究,一项双盲交叉研究对 18 例由于回结肠疾病或切除术导致的慢性腹泻患者进行了洛哌丁胺的安慰剂对照试验。洛哌丁胺每天平均剂量为 6mg,其控制腹泻效果要优于安慰剂(排便的频率和数量明显减少,粪便固体化),两者胃肠道副反应相当均较少。

也有研究者对回肠肛门储袋术后使用洛哌丁胺的疗效进行了研究。在一项随机交叉研究中,洛哌丁胺增加了静止时的肛门压力,但挤注压力,感觉阈,储袋容量和收缩性均未受影响。尽管如此,患者大便频数和夜间大便自制力均得到改善。

关于在 IBD 中运用地芬诺酯的数据较少,在瑞典的一个双盲交叉设计研究中,对 20 UC 患者进行了地芬诺酯安慰剂对照试验(地芬诺酯 5mg tid),结果显示地芬诺酯可显著改善腹泻(尽管大便频数的减少量<2 次每天)。

然而,在使用地芬诺酯治疗腹泻时有 53% 的病例会出现副反应,显著比安慰剂组多。基于大便频数改变不明显和副反应较多这个事实,作者得出不推荐地芬诺酯用于 UC 的治疗的结论。

      一项双盲交叉研究对 29 例肠切除术所致的慢性腹泻患者进行了洛哌丁胺和地芬诺酯抗腹泻疗效的对比。大部分受试者是因为 CD 而行手术,试验时患者处于稳定的非活动期。洛哌丁胺和地芬诺酯以外表相同的胶囊派发给患者,每种药物的最短持续时间大于 25 天。

     结果显示,洛哌丁胺组用于控制腹泻的胶囊的数量显著少于地芬诺酯组,在减少大便数量和改善粪便粘稠度中洛哌丁胺明显优于地芬诺酯。在 29 例患者中,19 例认为洛哌丁胺是最有效的抗腹泻药物,仅有 5 例认为地芬诺酯最优,剩余 5 例未感受到明显差异。

     回肠切除导致了胆酸的吸收不良,当胆酸进入结肠时其可以作为促分泌剂并诱导腹泻。一项双盲交叉研究对比 14 例回肠切除 40-3750px 术后的 CD 患者考来烯胺肠溶片和安慰剂的疗效。当使用考来烯胺治疗时,每天的排便量减少,每周的排便数减少,肠道通过时间增加。

     3、研究需要

    尽管关于怎样定义 CD UC 的粘膜愈合,以及粘膜愈合达到何种程度是治疗的目标仍然未明,故临床医师仍然是根据患者的症状来做治疗决策。即使是指标已经够明显,且需要临床医生使用免疫调节剂治疗以并调整治疗方案,但临床医生可能仅仅对症治疗。

     因此,找出以最小的不良反应治疗腹痛或者腹泻的方法式将是发展趋势,进行一项更确定的研究来决定 NSAIDs 是否对 IBD 炎症有不良影响将对于患者减少关于 NSAID 使用的担忧很重要,特别是对 IBD 伴关节痛的患者。

探索大麻类物质在 IBD 中是否有抗炎作用,以及探索它在对照临床试验中减少症状的效应的用量将会对 IBD 的症状治疗有帮助。如果结果证明大麻有效的,将对发现包含有效药物成分的配方很重要(有效药物成分的使用将减少患者自行购买大麻的行为,而这在很多西方国家是违法的)。

     最后,也迫切需要探索 IBD 药理学治疗和非药理学心理干预的效应。由于压力可以影响症状,而压力是普遍存在的,故调节压力可能对 IBD 症状产生显著影响。

    安慰剂和不使用药物的方法

    一些系统综述评估了增加安慰剂反应的因素,拜访家庭医生的频率是 UC CD 临床试验中安慰剂效应增加的常用预测指标。安慰剂效应通过提供者(积极的态度,相互作用强度)和患者因素(期望,坚持和控制)共同达到的,但是了解它的潜能将能增加患者护理的效应。

    因此,需要关注 IBD 中心(提供特别的关注)的潜在重要性,IBD 患者关注的另一个重要方面是发现一些不需要 IBD 特定药物治疗的患者。通过曼尼托巴大学基于人群的流行病学数据,显示在 1987 2010 年间的任一时间点,不使用 IBD 特异性药物的比例一直持续在 40%-50% 间,且 CD 患者比例高于 UC 患者。

      长期不使用特异药物的患者中大约有 75% 患者在没有用药期间并未看 IBD 医生门诊或住院,意味着这些感觉良好的患者不需要就医。当我们要求活动期患者仍然坚持治疗的时,我们不能忘记很多患者不需要特异的 IBD 药物也可以达到长期的缓解。因此,需要进一步研究来决定哪部分不用药患者可以长期安全的不用 IBD 特定药物。


CD 的治疗。

所有水平的疾病活动度可能需要注意附属症状的治疗:1. 控制腹泻:洛哌丁胺,地芬诺酯,考来烯胺和可待因;2. 控制疼痛:对乙酰氨基酚,短期的使用麻醉药,以及其他方式;3. 营养支持:多种维生素,维生素 D B12 的补充,以及蛋白质 / 卡路里支持;4. 心理支持:压力控制和治疗焦虑和心理疾病。


特殊情况 CD 的治疗。


溃疡性结肠炎的治疗。

所有水平的疾病活动度可能需要注意附属症状的治疗:1. 控制腹泻:洛哌丁胺,地芬诺酯,考来烯胺和可待因; 2. 营养支持:多种维生素,维生素 D B12 的补充,以及蛋白质 / 卡路里支持;3. 心理支持:压力控制和治疗焦虑和心理疾病。

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发表于:2015-04-26 16:46

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