幽门螺杆菌根除失败原因

Hp根除治疗的方案很多，第一线治疗失败则进入第二线治疗，即补救治疗，然而即便补救治疗仍有部分患者根除治疗失败。关于Hp根除治疗失败的原因是多方面的，其中包括Hp菌株本身的因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病以及治疗方法等。
（一）细菌因素
1．Hp对抗生素产生耐药是导致根除失败的最主要原因。Hp通过其自身染色体的突变，可对多种抗生素产生耐药，尤其是Hp对甲硝唑和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致Hp根除治疗失败的重要因素。最近日本的一项研究对自1985年至2003年分离的648个菌株进行了检测，发现Hp对阿莫西林耐药率虽然很低，但也呈增加趋势，含阿莫西林的三联疗法对阿莫西林敏感、间歇耐药及耐药菌株的根除率分别为84.6%、 77.8%和25%，提示在未来Hp对阿莫西林耐药可能也会成为导致治疗失败的一个重要因素。但是即便是采用对Hp全部敏感的抗生素治疗，也仍然有部分患者治疗失败，在Hp根除治疗失败的患者中约有50%不能用Hp耐药解释，而是与其他原因有关。
2．Hp毒力因子对根除治疗的影响。Hp的主要毒力因子包括空泡细胞毒素（Vaculating Cytotoxin A, VacA）和细胞毒素相关蛋白（Cytotoxin associated protein, CagA），这两种毒素在Hp的致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度有密切关系，其对根除治疗也有一定的影响。一项荷兰的研究发现感染cagA+/vacA s1 菌株的消化性溃疡患者Hp根除率明显增高。
3．Hp定植部位对根除治疗的影响
一项动物实验表明，存在于胃窦和胃体交界区的Hp可能会逃脱抗生素的作用，这可能是由于交界区的组织结构不同于胃窦或者胃体，使得定植于该部位的Hp的生物学行为亦与胃窦或者胃体的Hp不同，从而使其对抗生素不敏感，而导致治疗的失败。这项研究还发现，在单独使用抑酸剂治疗时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体的Hp数量则明显升高，这种现象有可能与临床上患者在治疗前使用PPI后再行根除治疗的疗效降低有关。
（二）宿主因素
1．宿主基因型对Hp根除治疗的影响。细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性影响含PPI的根除治疗方案的疗效，由于PPI的代谢主要通过CYP2C19途径，强代谢型者（野生型，wt/wt）PPI清除率高，血药浓度明显低于弱代谢者（纯合子，mt/mt），除Hp对抗生素耐药以外，CYP2C19的强代谢型也是导致Hp根除治疗失败的重要原因。另外P-糖蛋白(MDR1)的基因多态性也与含PPI的治疗方案的疗效有关。
2．胃内pH对Hp根除治疗的影响。
Hp根除治疗通常采用三联疗法，而推荐首选的三联疗法为含PPI+两种抗生素，如果不加用抑酸剂或者制酸剂而单独应用抗生素治疗，则Hp根除率极低，说明胃内pH对Hp根除影响很大。很多抗生素（如阿莫西林和克拉酶素）对Hp的最小抑菌浓度（MIC）都依赖于胃内的pH值，当pH降低时MIC增加，一般体外试验在测定抗生素的MIC时要求pH达到7.0。正是由于抑酸剂可以使胃内pH增高，从而使抗生素活性增强，因此国内外学者均推荐在Hp根除治疗方案中加入抑酸剂。
3．患者的依从性差是导致Hp根除失败的主要原因之一。在采用Maastricht 2-2000的标准方案治疗时，除了细菌对抗生素耐药影响患者的治疗效果外，患者依从性差也是治疗失败的一个常见原因。患者依从性差不但容易导致治疗失败，而且由于不规则服药，还容易导致Hp耐药，使得以后的治疗更加困难。
4．宿主免疫状态对Hp根除治疗影响。
机体免疫状态对Hp根除治疗也有一定的影响。一项研究表明Hp根除治疗失败的患者血清白细胞介素-4（IL-4）的水平，与成功根除Hp的患者或未治疗的Hp感染者相比明显降低，因此如检测发现患者血清IL-4水平降低，有可能预示患者的Hp根除治疗更容易失败。给长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过TH2活化介导的胃肠道黏膜免疫反应可以将Hp成功的根除。
5．性别及年龄对Hp根除治疗的影响。一项美国的荟萃研究对3624名患者进行了分析，发现女性患者对甲硝唑及克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。而老年患者由于更容易对克拉霉素产生耐药，也是导致根除治疗失败的原因之一。而一项巴西的研究中则提示男性（OR = 4.20）是导致治疗失败的原因之一。可能在不同的地区性别对Hp根除治疗的影响存在差异。
6．吸烟对Hp根除治疗的影响。多数研究表明吸烟会降低Hp的根除率，一些研究提示吸烟的DU患者的Hp根除率明显低于不吸烟的患者。
（三）不同临床疾病对Hp根除治疗的影响。
一般十二指肠溃疡（duodenal ulcer, DU）患者的Hp根除率高于非溃疡性消化不良（non-ulcer dyspeptic, NUD）的患者。在法国的一项荟萃分析研究中，对2751例患者进行了分析，其中25.8%的患者根除失败， DU患者的Hp根除失败率为21.9%明显低于 NUD患者的失败率33.7% (P < 10-6)，而药物敏感试验提示DU患者对克拉霉素的耐药率明显低于NUD患者，这是导致NUD患者Hp根除率降低的主要原因。另外如果患者表现为胃窦炎与胃体炎共存，则其感染的Hp容易被根除。
（四）环境因素
一般常规是在Hp根除治疗4周后对患者进行检查已确定其Hp是否被根除，但在这4周当中，患者就有可能已经复发或者再感染。中国Hp流行病学调查研究提示Hp感染主要与生活环境及生活习惯有关，显示出明显的人群或家庭的集聚性，提示Hp的重要传播途径是人→人的传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素都是Hp感染或者再感染的高危因素。
（五）治疗方法
1．抗生素的选择对Hp根除治疗的影响。选择单一或者对Hp已经产生耐药的抗生素是导致治疗失败的重要原因之一。任何一种抗生素的单独使用都很难达到根除效果，并且容易使Hp产生继发性耐药。多数资料显示，采用单一制剂治疗Hp的根除率为0－20％，铋制剂虽有杀灭Hp的作用，但单独使用时Hp根除率亦不足20％，所以对Hp感染的治疗必须采取联合治疗。抗生素与铋制剂或质子泵抑制剂（PPI）联合应用不仅能减少Hp耐药菌株的产生，而且还能增加抗生素的活性以及抗生素在胃内的药物浓度。在患者首次治疗时如果选用阿莫西林和克拉酶素的组合，则在治疗失败后二次根除治疗的根除率要高于含甲硝唑的组合。
2．疗程对Hp根除治疗的影响。在选择标准的Hp根除治疗方案时，疗程不足也是导致治疗失败的原因之一。疗程足够或者适当的延长疗程，不但可以提高Hp的根除率，而且能够减少Hp对抗生素耐药性的产生。Maastricht 2-2000共识意见中建议无论是一线或者二线治疗方案疗程都不应少于7天。
3．药物不良反应对根除治疗的影响。由于药物不良反应，如患者对药物过敏或者不能耐受，使患者被迫停药，不能完成治疗，也是导致Hp根除治疗失败的重要原因之一。

信息来源：幽门螺杆菌专业信息网 作者：北京大学第一医院 成虹 原稿发布日期：2006年1月