胃癌的研究现状

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。从发病趋势来看, 对上海市各主要部位癌肿按世界人口标化发病率作预测，2000年时男性胃癌的发病率为 53.7/10万、女性为24.8/10万,分别仅次于肺癌和乳腺癌而居第二位^[1]。胃癌是危及国人健康的主要疾病之一, 阐明其病因和发病机理进而有效地防治是非常重要的。

病因与发病机理的研究

病因

传统的胃癌病因学说: 动物实验证实亚硝基化合物可致胃癌。胃癌的发生是外界因素和机体内部因素相互作用结果, 内部因素包括遗传因素、萎缩 性胃炎、肠上皮化生、胃溃疡、胃息肉等特别是腺瘤样息肉和残胃等。外界因素有土壤中硒等元素缺乏、较少摄入新鲜水果而较多进食重盐饮食和霉变食品、长期饮食中硝酸盐与亚硝酸盐含量增多。在胃粘膜屏障受损时, 胃粘膜细胞逐渐演变为肠上皮细胞, 随着胃腔内pH增高, 胃内细菌繁殖, 促进 了 硝酸盐转化为亚硝酸盐, 增加了致突变和致癌的亚硝基化合物 形成的机率。

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp): Hp感染与胃癌的发生有关,世界卫生组织在1994年的年鉴中已将此列为人胃癌的第一类致癌原。流行病学调查表明, 胃癌的发病率与Hp感染率呈正相关, Hp感染者患胃癌的危险性较无Hp感染者增高6倍^[2]。北医三院调查了1333例胃粘膜活检标本和30例手术标本,发现早期胃癌的Hp感染率为81.3%,明显高于非活动性胃炎的 53.8%^[3] 。

在胃癌高发区福建长乐, 胃癌死亡率为75/10万人口, Hp的感染率79.5%^[4]; 同是胃 癌高发区的兰州,5岁以下儿童Hp感染率高达40%以上, 即胃癌高发 区的特点是Hp感染年龄提前^[5,6]。自幼感染Hp后，从慢性活动性胃炎发展 至萎缩性胃炎、肠上皮化生和异型增生,最后发展到胃癌，需要很多年, Hp培养液可诱导胃粘膜细胞DNA损伤^[7]。 Hp感染与胃上皮细胞 动力学关系的研究表明, Hp感染可导致胃上皮细胞的增殖和凋亡，过度的增殖增加了细胞 向恶性转化的危险性^[8]。上海市消化疾病研究所用免疫印迹技术研究了 167 例慢性胃十二指肠疾病体内抗Hp抗体IgG，发现 64.67kd在慢性非 活动性胃 炎的检出率为22.2%、活动性胃炎为58.6%、球部和胃溃疡分别为72.5%和64.2 %,而胃癌为92.9%,与各组差异明显^[9]。北医三院的免疫印迹研究证实,Hp阳性的胃癌患者的24.8kd的蛋白检出阳性率为91.7%,显著高于其他疾病组^[3]。这一切都说明Hp感染与胃癌的发生有着密切的关系。

体内低维生素: 人们早就发现多食新鲜蔬菜和水果有预防各种恶性肿瘤的作用, 这是因为其内含有大量的抗氧化维生素的缘故。抗氧化维生素包括维生素A、C、E和 b-胡萝卜素 ( b-C), 在营养学和肿瘤防治学中已经不单单起一个微量营养素的作用，它们在体内的含量降低，与各种自由基活性增加、细胞免疫功能降低及细胞间隙联接交通受阻等有关^[10]。近几年, 对维 生素防治胃癌的研究表明, 叶酸的缺乏与胃癌和结肠癌的发生有密切关系。 叶酸是 重要的一碳单位的供体, 对细胞内DNA甲基化状态的维持起重要作用。 叶酸水平降低则包括一些癌基因在内的DNA片段甲基化水平下降, 细 胞的遗传 稳定性降低,易发生癌变^[11]。

发病机理

随着细胞和分子生物学研究的进展,现已认为胃癌的发生发展是 一个多因子、多步骤的生物学过程,一些问题已较明确。

基因变异: 利用新的生物工程技术, 如DNA重组、克隆与序列分析、分子杂交、单抗和 ELISA 在体外诊断的应用、PCR、限制性长度多态性分析和基因转染等, 先后对胃粘膜细胞®癌前® 癌细胞的过程中进行了基因分析。虽然其确切的基因变化顺序目前还不清楚。另外胃癌的异质性也很难找到特异的染色体变化,但已明确在癌变过程中met、ras、erB2等癌基因和p53、p16、Rb、nm23和APC等抑癌基因有结构或表达的异常,其中包括c-met、 erB2、EGFR和 akt2基因的扩增或过度表达、H-ras基因第12 位密码子的突 变、p53第174 和280 密码子的突变、APC基因第11外显子的缺失以及Rb 基因的缺失与重排等。这些异常或影响细胞的异型增生, 或涉及到分化程 度与浸润和转移等生物学行为的改变。我国学者首先发现的p16高频率的纯合性缺失与表达水平下降，均与胃癌的发生有关;还有nm23基因缺失可能参与胃癌细胞的转移过程^[12]。

DNA甲基化状态的变化: DNA甲基化是转录水平的基因调控方式之一, 是维持细胞遗传稳定性的重要因素。甲基化后的基因其活性降低。在肿瘤细胞和转化细胞中,总基因组和某些相关癌基因的甲基化水平降低或模式改变。 国外已证实人类胃癌组织有甲基化模式的异质性及胃蛋白酶原1低甲基化发生,但未明确总基因组和相关癌基因的甲基化情况。上海市消化疾病研究所应用³H-SAM 掺入法和 HPLC法及 Southern blot分析,证实人胃癌细胞中, 总基因组DNA和癌 基因甲基化水平均下降,而癌前病变区有50%的c-myc 和Ha-as 基因低甲基化。HPLC和³H掺入法的检测结果基本一致, 总 基因 甲基化水平越低 , 则癌细胞的分化程度越差^[13]。

细胞凋亡(apoptosis)的改变: 细胞凋亡是细胞死亡的一种模式,它是在某些生理或病理的条件下,细胞受到某种信号的触发后主动参与并遵循一定程序的较慢的死亡过程。目前已明确如野生型p53等基因可诱导细胞凋亡, 而bcl-2等具有下调作用。胃癌和其他恶性肿瘤一样,在其发生中有细胞凋 亡的改变。上海市消化疾病研究所以TdT法、流式细胞仪和DNA电泳对胃癌的自发性凋亡、TNF诱导的凋亡进行了观察,并同时研究了bcl-2和p53基因表达情况,结果发现 癌组织中自发性细胞凋亡率较低, 约5%, 凋 亡细胞形 态特征为: 胞浆缩小、核固缩或分裂, 胞核染色质经TdT法染色呈黄褐色;用重组TNF作用MKN-45细胞4小时后即出现细胞凋亡, 凋亡指数>10%, 与流式细胞仪和DNA电泳所得结果一致^[14]。

病理与浸润、转移的研究

病理: 对于癌前病变, 我国学者提出新的分型,即腺瘤型、隐窝型、再生型、球样及囊状异型增生,这5种类型的异型增生在早期胃癌癌旁、胃溃疡边缘、多发癌癌旁出现频度高，说明了与胃癌的发生有内在联系，尤其是多发癌癌旁出现率最高，可能是反映了多中心性组织发生的癌变基础。从大宗病例胃镜活检的前瞻性研究来看,癌前病变癌变平均时间为1.96年, 但是癌前变 化并非都是随着时间的延长而危险率上升,相反呈一峰形曲线,大部分病例的癌前病变经过治疗后可能逆转。对福建、上海慢性萎缩性胃炎和癌前病变长期随访结果表明,两地平均年癌变率分别为1.0%和0.6%^[15]。

在探索建立胃癌病理指标方面, 除已有流式细胞仪、显微分光光度计检测核DNA含量、倍体类型和数字图象分析系统对异型增生分级外, 还有增殖 细胞核抗原(PCNA)、钙离子粘附蛋白(E-cadherin)、尿纤溶酶原活化素受 体(U-PAR)、纤维连接蛋白、层粘蛋白、金属蛋白酶、组织蛋白酶B 和VI型 胶原酶等指标,来探讨胃癌细胞的生物学特性及与浸润转移的关联。如整合蛋白a6亚基和IV型胶原酶在胃癌细胞内表达增强,并和层粘蛋白在基底膜上呈协调表达;后者与p21^ras的表达呈正相关^[16]。

浸润与转移：肿瘤的浸润与转移仍是胃癌病人治疗失败和死亡的主要 原因,因此研究胃癌浸润与转移的发生机理及其分子生物学基础, 对于防治胃 癌转移和提高胃癌治愈率具有重要的临床意义。

自Liotta等提出肿瘤细胞浸润机制的三步学说,即粘附、降解和移动以来,有关粘附分子以及各种蛋白水解酶在肿瘤浸润与转移中的作用报道日见增多,并已成为肿瘤研究的活跃领域之一。细胞粘附分子是存在于细胞膜上的一类跨膜糖蛋白,其种类繁多,包括整合系类(integrins)、钙离子依赖的粘附系类(cadherins)、免疫球蛋白超基因Ig类、选择素类 (selectins) 四大类及CD44等。 粘附在肿瘤浸润中起双重作用:1.肿瘤细胞要移动必须首先从其原来的粘附部位脱离; 2.另一方面也需通 过粘附在远处毛细血管着床和克隆化。细胞是从连续的粘附接触和粘附解除中得到移动的牵引力, 因此浸润转移过程也是肿瘤细胞粘附和去粘附的平衡过程。 大量研究结果表明:多种粘附分子与肿瘤的浸润转移有关,E-cadherin (E-CD) 是一类钙离子依赖的成年上皮细胞之间粘附连接的主要粘附 分子, 不仅促进细胞间的相互粘附, 而且诱导着细胞Na⁺-K⁺ATP酶的极化, 维持正 常上皮细胞的形态特征及组织结构的完整性。晚近研究发现,E-CD基因突变和/或表达减弱在促进上皮细胞低分化及获得侵袭力中起关键作用,因而可被 认为是抑制肿瘤转移基因之一。上海市消化疾病研究所的近期免疫组化研究发现,E-CD在胃 癌组织中表达呈异质性减少乃至消失, 而在正常胃小凹上皮 及肠化腺体内呈均质保留表达。此外, E-CD的表达与胃癌的生长方式明显 相关, 与膨胀型胃癌相比,浸润型者E-CD表达明显减弱乃至完全消失^[17]。

肿瘤细胞粘附细胞外基质(ECM)之后,还必须通过一系列蛋白水解酶来降解ECM成分, 形成局部的溶解区以构成移动的通道。组织蛋白酶B (cathe-psin B, CB)是一种溶酶体内巯基蛋白酶。正常情况下,CB参与细胞内蛋白质 代 谢，可以降解多种基质蛋白质。近年研究发现,CB在肿瘤浸润转移中起重要作用，可列为肿瘤转移相关基因之一。最近研究发现，高转移人胃癌细胞亚株CB明显增高。同时采用免疫组化和原位杂交方法，对85例胃癌标本进行了分析，结果表明：胃癌组织中CB表达明显高于邻近正常胃组织。CB基因表达(mRNA和蛋白质)与胃癌生长方式(浸润型>膨胀型) 及浸润深度 ( 进展期>早期)明显相关。另外也发现金属蛋白酶在胃癌中表达增强, 但二者是通过协同作用促进肿瘤转移抑或二者之一起主导作用,目前尚不明确。

我们认为胃癌浸润转移是多基因活化和多种细胞特征的总和,粘附、降解是癌细胞转移的两个相互协同的关键步骤。例如浸润型生长的胃癌,其E-CD 表达减弱缺失的同时,伴有CB的过度表达。胃癌E-CD表达减少促使胃癌 细 胞从原瘤体脱落,并附着于ECM的同时,诱导了CB及其他蛋白酶基因的过度表达,为下一步肿瘤细胞通过ECM降解形成的移行通道提供了必需的条件。

动物模型的研究

胃癌动物模型国内主要用化学致癌剂诱发、裸鼠移植瘤和转基因动物等。动物模型的特点是可重复性,并深入到细胞和分子水平。

大鼠的MNNG胃癌模型: 60年代, Sugimura等用甲基硝基亚硝基胍(N-methy-nitroso-guanidine, MNNG)诱发大鼠腺胃癌成功。 用药后依次出现胃 窦粘膜糜烂萎缩、胃腺体增生、腺瘤及腺癌。第三军医大学附属西南医院等分别以含0.03%的雷尼替丁和50靏/ml的MNNG溶液及两者联合灌喂大鼠,用药20周。在实验的第43周时检测肠化胃粘膜的pH、跨膜电位差,并进行维甲酸诱导分化及移植胃粘膜瓣的试验及检测其间ras基因的点突变情况。他们认为胃粘膜肠上皮化生是一种微环境性改变,相对较高的pH值能诱发肠化的发生;维甲酸对胃癌前病变有部分逆转治疗作用; Ha-ras第12位密码子可能 不是MNNG致癌时主要作用的靶位点^[18]。

犬ENNG胃癌模型: MNNG胃癌模型有二个缺点,一是致癌性过强,以及肉瘤发生率高于胃癌,且常致死;二是只能配成溶液,饮用剂量难于控制^[19]。上海市消化疾病研究所在国内首先建立了ENNG犬胃癌模型,避免了上述缺点,该方法诱癌率100%,第1月时胃粘膜充血、糜烂及腺体萎缩,5月时出现腺瘤样增生及轻度异型增生,9月时重度异型增生,10月时可出现印戒细胞 癌。过去人们普遍认为印戒细胞癌无癌前病变期,而实验证实球样异型增生 是印戒细胞癌的癌前期病变。ENNG可使犬胃粘膜产生不完全性肠化生。DNA定量分析和倍体类型检测,可能不适用印戒细胞癌和未分化癌的检出^[20] 。有研究先后发现犬胃癌中 p21 蛋白的表达率高达80%; 细小病毒PVH-1对犬胃癌无明显疗效；叶酸可降低犬胃癌的发生率等。

移植瘤模型:裸鼠移植瘤模型已在国内普遍用于胃癌研究,接种方法可分为皮下、腹腔、胃壁和尾静脉途径。种植于腹腔和胃壁的胃癌细胞株能自发性转移到肝、食管和肺,而种植于皮下的癌细胞很难形成转移灶。腹腔器官中,小肠和脾脏不易接受转移，说明胃癌细胞对不同器官的亲和性有差异^[21]。

诊断方面的研究

内镜诊断:目前胃癌的诊断仍主要靠胃镜和病理,内镜诊断早癌率在逐年提高, 有些胃肠专科医院达到18%以上^[22],而且小胃癌和微小胃癌占早期胃癌的比例达到14.1%和10%,胃镜下能正确判断早期癌的达到80%。但是一般综合性医院早癌诊断率仍较低，说明对早期胃癌检查的指征可放宽。加强对有癌前病变患者的定期胃镜随访,是目前提高早期胃癌诊断的主要方法之一。较多的文献指出,对于胃粘膜浅表糜烂灶应高度重视,认真鉴别良恶性。此外要提高对特殊类型早期胃癌的认识,如浅表扩大型胃癌、多发性胃癌、类早癌的进展期胃癌和残胃癌等。目前我国已开展内镜下早期癌的切除术，更要求内镜医师提高对粘膜内癌和粘膜下癌的认识。

实验室检查

生化与免疫学实验:一些生化检查,包括胃液的乳酸同工酶,b-葡糖醛苷酶,锌离子测定等对胃癌的阳性符合率大致为63%,而假阳性却达10%以上,故意义不大。关于肿瘤抗原,如肿瘤特异性抗原(TSA)、肿瘤相关抗原(TAA)和胃癌相关抗原(有癌胚抗原和胎儿硫糖蛋白等)的特异性均较差。中国医大做过胃癌病人血,尿和唾液中人表皮生长因子的研究, 发现胃癌患者唾液hEGF和血清hEGF均显著高于对照组,而其尿hEGF与正常人无异^[23] 。北医大肿瘤所、浙江医大和上海二医大瑞金医院分别成功地研制了胃癌系列单抗。第四军医大学多年来一直从事胃癌的免疫学 诊断研究，先后发现胃癌患者血清中有PHA识别糖蛋白的较高分布。腺瘤样息肉、胃溃疡伴有乳头状增生和重度萎缩性胃炎异型增生时,MG抗原有轻度表达,而在发生肿瘤时，MG抗原系统表达增强^[24]。

细胞动力学的研究: 晚近十年开展的细胞核DNA 定量分析似乎对胃癌的早期诊断与预后判定提供一定的生物信息。癌细胞DNA可有含量增加,合成期细胞比例增加, 直方图分布弥散或呈非整倍体分布等。 第四军医大学以DNA核仁组成区嗜银蛋白(AgNOR)和胃癌相关抗原(MG7Ag)等生物学标志对胃粘膜异型增生癌变者进行定量图象分析, 并以模糊数学理论和判别方法 建立了判别模式和计算机软件,发现DNA含量测定的均值、AgNOR测定的均数X均径和MG7Ag测定的灰度值等三个参数可分性测度最大^[25]。

集体普查: 可用来发现早期胃癌和癌前病变, 北医三院采用分阶段筛选的方法。先用调查表、计算机筛出高危者,再进一步采取胃液测定其pH、游离酸、总酸度、隐血和CEA等, 阳性者作内镜检查者, 或者高危者直接进入胃镜检查,胃镜的检出率为3.80%,假阴性率为6-15％；在发现的胃癌中早癌占47.1％^[26,27]。

综合防治的研究

有关治疗的实验研究:

维甲酸:全反式维甲酸(ATRA)可使胃癌细胞株的部分形态趋向成熟, 流式细胞仪检查细胞增殖速度减慢, G1/G2期细胞比例增加,其贴壁非依赖性生长的能力降低,G2与M期细胞减少,并发现ATRA不仅能抑制瘤细胞的生长, 还可抑制它们移植于裸鼠的成功率^[28]。

叶酸 (folic acid, FA): 国外有用FA 预防结直肠癌发生的动物实验报道。上海市消化疾病研究所选择了部分伴有肠化或异型增生的慢性萎缩性胃炎(CAG)病人, 给予FA口服(10mg, tid),随着血浆FA值的升高,其胃粘膜总基因组DNA 甲基化水平上升, 半年后腺体萎缩和肠化明显改善; 而安慰剂组病理学无改观甚至萎缩有进一步发展的趋势。 扩大病例数及延长疗程至一年半观察, 其病理学改善可望更明显。

b-C: 关于应用b-C防治肿瘤, 国外学者有不同的看法。最初在自由基学说盛行时, 包括我国林县的大样本干预试验在内的一些研究表明，它可以预防消化系恶性肿瘤的发生。但近两年芬兰和美国有报道 b-C 对人肺癌反而有促癌作用,对胃癌的预防效果则不能肯定.。上海市消化疾病研究所的临床研究显示, 天然b-C确能部分逆转 CAG 病人的萎缩等病变, 而合成b-C几 乎无效。HPLC分析结果认为,b-C的抑癌作用可能一是与其用量有关,二与 其同分异构体有关(天然 b-C主要含13,或9顺式结构, 合成b-C则以反式结构为主)^[29]。

导向治疗: 包括单克隆抗体和免疫脂质体的导向治疗尚未在临床开展。上海二医大瑞金医院将纯化的RSF9McAb与羟基喜树碱进行直接交联而制得HCPT-RSF9免疫偶合物，对胃癌细胞SGC-7901和MKN-8具有较强的选择性杀伤作用^[30]。

免疫调节治疗: 瑞金医院研究发现, rIL-2可在体外诱导PHA-A，对进 展期胃癌病人的PBL的Tac受体(IL-2R)的激活作用明显低于正常人。sIL-2R可在体外抑制PBL的Tac受体的表达, 从而证实了体外IL-2的免疫促进作用和sIL-2R的抑制作用^[31]。

基因治疗:包括细小病毒转基因治疗等均为动物或细胞研究。细小病毒 (parvoviruses, PV) 是一类具有相似理化性能和生物学特性的DNA病毒, 至今已发现30余种,其中有一些具有降低动物自发或诱发的肿瘤形成和具有选择性抑制及杀伤某些转化细胞和肿瘤细胞的特性。采用体外培养人类肿瘤细胞研究证实^[32,33]，PVH-1 能在多种人类肿瘤细胞株 (肝癌、胃癌 、鼻咽癌 及宫颈 癌等)以原代培养的人胃癌细胞, 显示杀伤作用, 而对正常的 肝、胃同源的正常细胞生长则无明显抑制作用^[34]。鉴于PV的这一特 性,进一 步深入研究有可能使其成为一临床有效的抗癌制剂。PV DNA复制在很大程度上依赖宿主细胞的功能, 即宿主细胞须处于S期,要靠细胞期特异性因子NA的复制。若细胞支持PV完成其复制过程，细胞即裂解、死亡。近年来发现PV的非结构蛋白(nonstructural protein, NS),尤其是NS1参与和促进病毒DNA复制,并抑制多种 异源性启动子如 SV40、BSV、LTR、HIV和Harvey-ras等的活性)而阻止细胞 向恶性转化。实验研究观察到:当细胞对PV呈抵抗型过渡到敏感型时,也伴随 NS基因的表达增加^[35];转化细胞对PV杀伤作用的敏感性, 亦随着NS基因表达的增高而加强。上海市消化疾病研究所和中科院上海细胞研究所合作, 采用磷酸钙沉淀法将地塞米松可诱导的小鼠细小病毒 (minute virus of mice, MVM) NS基因 (pULB3238)和标记基因(pSV2neo)共转染入人低分化胃癌细 胞(MKN-45),经 geneticine(G418)和 地塞米松筛 选和点杂交证实NS 基因确已转染入MKN-45细胞的DNA中,建立了含NS基因的 MKN-45细胞克隆。在此基础上, 利用这一含MVM NS基因的MKN-45胃癌细胞, 观察PV NS基因表达对胃 癌细胞的直接作用 ,以及对其体外克隆形成率和裸 小鼠体内成癌能力的影 响。其结果表明, 含MVM NS基因的MKN-45胃癌细胞在NS 诱导表达后,部 分癌细胞死亡,存活细胞表现为细胞间粘附力增强,倍增时间延 长,核浆比例减 小,克隆形成率和裸鼠体内成瘤能力下降^[36]。

为了进一步研究NS功能,又将NS基因导入小鼠受精卵雄核,制备NS转基因小鼠获得成功^[37]。经PCR和Southern blot鉴定,确认4只小鼠基因组整合有 NS基因。对其子代鉴定结果表明,导入的NS基因能稳定地传代。此后，给含NS基因和不含NS基因的小鼠腹腔注射10％氨基甲酰乙酯0.2ml，每周一次共10次。在20周处死,计其瘤结节,结果显示遗传NS基因小鼠组肺瘤结节明显少于未遗传NS基因组,统计学有显著差异。实验结果提示,NS基因转录可以抑制化学致瘤的生成^[38]。

基因治疗的另一个尝试是单纯疱疹病毒。北医三院构建了单纯疱疹病毒-胸苷激酶(HSV-TK)基因的逆转录病毒载体,将其转染于人胃癌细胞BGC- 823 及其裸鼠皮下移植瘤,并予GCV(一种抗病毒药物)治疗。结果提示:逆转录病毒 介导的HSV-TK基因能有效转导人胃癌细胞及胃癌组织, 经修饰后的癌细胞可被 GCV有效杀伤^[39]。

临床治疗

内镜下治疗: 内镜下粘膜切除治疗早期粘膜层胃癌是一项新的内镜治疗技术,在日本已广泛开展;其完全切除率几达50-80%以上,安全可靠,严重并发症的发生率很低,病变切除后造成之溃疡的治疗同一般溃疡病,通常在4-6周愈合。适应症为:常规内镜活检难以确诊的某些病变包括早期胃癌、反应性淋 巴组织增生症和重度异型增生、扁平隆起性腺瘤等癌前病变。北医三院用此法治疗早癌6例、重度异型增生3例及腺癌5例,完全切除率为93%(13/14)^[40]。治疗粘膜层早癌时, < 2cm的高分化腺癌或< 1cm的低分化腺癌可一次性切 除;范围大或全身情况差或不能耐受一次切除者, 可多次分割局部切除。 切 除用内镜主要为双腔治疗性胃镜或两根细径胃镜。

手术治疗:上海二医大瑞金医院外科建立了电子计算机数据库, 术前确定胃癌合理的手术范围;进行胃癌16组淋巴结清扫和早期胃癌的局限性手术;开展胃癌术后早期腹腔内温热化疗等^[41]。

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