食管癌的规范化淋巴结清扫

▪专家笔谈▪（中华胃肠外科杂志 2011; 14(9): 678-680）

食管癌的规范淋巴结清扫

陈龙奇

四川大学华西医院胸外科，成都 610041

食管癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，占男性癌发病率和死亡率的第5位【1】，我国是食管癌的高发国家且存在明显的地域性分布，高发区的发病率可达100/10万以上，且90%-95%以上组织类型为鳞状细胞癌。全球每年因食管癌死亡的约30万患者中，中国人占一半以上，手术为首选且唯一可能治愈的治疗手段，但当患者因吞咽困难症状就诊时，多数已属进展期，失去手术根治机会。近年来尽管手术及其他治疗手段不断进步，但食管癌总的5年生存率仍徘徊于10%左右。大量研究表明，食管癌的浸润深度和淋巴结转移情况是食管癌预后的最重要影响因素【2，3】，因此对于食管癌的外科治疗，其手术切除彻底程度、淋巴结清扫的质量是影响患者术后生存的关键因素，本文将就此结合最新的食管癌TNM分期标准对食管癌的淋巴结清扫规范作一初步探讨。

1、食管癌的分期进展

食管走行经过颈、胸、腹三大解剖区域，毗邻许多重要器官，而且其粘膜下层存在丰富的淋巴管交通从而使食管癌呈现较多的跳跃式转移及广泛的区域淋巴结转移【4】，因此食管癌的手术治疗具有方法繁多、手术径路多变、淋巴结清扫范围不统一的异于其它实体瘤的特点。国际抗癌联盟（UICC）根据肿瘤浸润深度（T）、淋巴结受侵状况（N）和远处转移情况（M）制定的食管癌TNM分期标准，籍以统一临床病理分期、指导治疗决策、判断患者预后和比较疗效，是目前国际上应用最广泛的肿瘤分期标准。2002年UICC联合美国癌症联合会（AJCC）推出的第6版肿瘤TNM分期标准【5, 6】，将食管癌的淋巴结转移分级（N）分为N0（无区域淋巴结转移）与N1（有区域淋巴结转移）两级。这一标准甫一发表，即招来众多质疑，一是近来人们研究发现食管癌的淋巴结转移是影响患者术后远期生存的最主要因素，且与淋巴结的转移程度即数目有着密切的关系，仅按有无淋巴结转移分期不能准确反映食管癌的病理与预后特征。二是由欧美学者制订的标准主要基于西方的食管癌患者资料，而西方食管癌以腺癌为主，异于亚洲国家的食管癌细胞类型比例（食管鳞癌占90%~95%以上），因而不能满足主要为鳞癌的亚洲国家食管癌患者的分期和治疗需要。有鉴于此，AJCC在重新修订食管癌TNM分期标准时，开始纳入亚洲食管鳞癌病例并邀请亚洲学者参加分期制订【7, 8】，新的食管癌TNM分期标准于2009年出版并于2010年起全球实行【9】。新的TNM分期标准最明显的变化是对食管癌的区域淋巴结统一命名编组并将淋巴结转移的N分级改按淋巴结转移的数目分为N0~3，分别对应0、1~2、3~6以及6枚以上淋巴结转移【10】，更好地反映了这个最重要的预后因子在食管癌分期中的作用，这将对食管癌的淋巴结清扫规范化及记录方式带来深远的影响。

2、食管癌的适宜淋巴结清扫数目

新的TNM分期标准没有对食管癌的根治性淋巴结清扫作出硬性数目要求，原则上要求清扫尽可能多的区域淋巴结但必须控制手术并发症。很明显，清扫淋巴结数目越多，越不容易遗漏转移的淋巴结，因此，作出淋巴结阴性（N0）的判断必须基于一定数量的切除淋巴结才可靠。第6版食管癌TNM分期规定至少清扫6枚淋巴结，研究表明这个阈值比清扫6枚以下淋巴结更能准确作出N分期【11~13】。然而，随着对食管癌淋巴结转移规律及转移淋巴结数目对食管癌预后影响的重要性逐渐被认识【14, 15】，根治性淋巴结清扫所需的最小淋巴结数目也随之增加，不同的作者根据自己的研究结果提出了不同的淋巴结清扫阈值，如Ikimura建议10枚，Yang建议18枚，Peyre建议23枚【16~18】，Groth前瞻性观察了4882进展期食管癌的治疗及随访结果，将淋巴结清扫数目分为0，1~11，12~29和³30等4组，发现只有清扫淋巴结³12枚才有显著的生存改善，而³30枚改善更为显著【19】，另外，此次TNM标准制订的负责人之一Rice等人分析收集到的4627例食管癌资料后发现，食管癌的侵犯深度T与其区域淋巴结转移程度密切相关，因此淋巴结清扫的数目应当根据病变的侵犯深度有所调整：T1肿瘤至少切除10枚淋巴结，T2肿瘤20，而T3/4肿瘤至少30枚【20】。本期新的食管癌TNM分期建议至少清扫12枚区域淋巴结除了上述考量外，主要基于Dutkowski 所做的大宗病例的详细研究结果，他们发现对于食管癌淋巴结转移的诊断敏感度随着清扫淋巴结数目的增加开始会急剧增加，至12枚后敏感度已达到90%以上，之后继续增加淋巴结切除数目对敏感度的改善有限但并发症的增加将可能更为明显【21】，因此，新版TNM分期标准除了要求至少清扫12枚淋巴结外，同时指出“应当尽可能彻底的清扫食管的区域淋巴结但必须兼顾控制由此而来的手术并发症”【9】。

3、食管癌的淋巴结清扫技术问题：范围、计数与手术径路

食管癌的淋巴结清扫，除了遵循淋巴结的数目要求，淋巴结清扫的区域问题亦应得到重视。如前所述，食管解剖走行广泛，淋巴引流也十分广泛，对于食管的区域淋巴结认定十分必要，新版食管癌TNM分期明确规定从颈部食管周围的淋巴结一直到腹腔淋巴结共20组（除外11~14组肺属淋巴结）均属于食管的区域淋巴结【9，10】，都应该作为手术清扫目标，忽略这一点，仅为完成最低数目要求而仅清除其中一组或几组淋巴结是不够的。第7期食管癌TNM分期标准修改了N分级，按淋巴结转移数目分期较前有明显的进步，但忽略了转移淋巴结的部位或范围分布仍是其一大不足，因为固定数目的阳性淋巴结集中于某一区域与散布在多个区域其预后意义是不同的【22, 23】，根治性的淋巴结清扫，应当将所有食管区域淋巴结做为清扫目标，而不是仅满足于数目要求。研究发现，食管癌的淋巴结转移好发部位为沿食管旁à贲门胃小弯à胃左动脉旁à腹腔动脉旁途径及沿食管旁两侧喉返神经链向颈部淋巴结的转移途径，我国传统的左后外侧开胸径路因受主动脉弓的阻挡以及经胸、膈肌开孔暴露腹腔的视野限制，很难完全清扫上述区域的淋巴结，因而近年来经上腹、右胸的Ivor-Lewis术式日益成为治疗食管中下段癌尤其胃食管交界癌的不二选择，我国新版的《食管癌规范化诊疗指南》亦对此作出推荐【24】。上纵隔及颈部沿喉返神经链淋巴结的清扫及其随之而来的颈部吻合尽管近年来技术上取得长足的进步，但仍然伴随着较高的并发症和明显地影响病人的生活质量，因而是否每个患者及食管上段癌患者均应行三野淋巴结清扫始终存在争议，例如，对于甚少淋巴结转移的早期或浅表食管癌，病人难以从三野淋巴结清扫中获益【25】，而已有广泛淋巴结转移的进展期食管癌，西方认为已属系统性疾病，根治性淋巴结清扫与局限性切除+放射化学治疗的综合治疗手段孰优孰劣存在争议缺乏，缺乏大规模前瞻性对比研究资料支持。可以说，食管癌术后并发症较高的术式是食管颈部吻合+根治性三野清扫，为平衡根治性与并发症，最近有学者提出的选择性三野淋巴结清扫不失为一个较好的解决方案，即利用颈部超声检查来指导清扫，如果有颈部淋巴结肿大，进行三野清扫，而如果没有颈部淋巴结增大，则不强调必须行根治性三野清扫【24, 26】，但这个建议尚需大样本量前瞻性研究支持。

在N分期改按淋巴结转移数目划分后，淋巴结的计数问题也变得很重要。临床实践中经常遇到多个转移淋巴结肿大并融合的问题，此时判断有无淋巴结转移虽问题不大，但要分辨出究竟是几枚淋巴结转移将变得困难【27】，在这种情况下，按新分期规定的不确定分级向上一级（病情轻）并靠的原则【9】，只能按1枚来计数。另一种常见情况是清扫过程中淋巴结的碎裂，如不加注明随标本送检，淋巴结的数目将被高估，使TNM增期，因此，这种情况下破碎的淋巴结应单独装袋，注明是单个淋巴结后送检。笔者单位试行将各组淋巴结及编号实现打印在不干胶标签上，手术中随装袋随贴标签，既不容易发生错误，也有利于旁人监督提醒注意检查不遗漏可能的区域淋巴结，可供借鉴。

4、食管癌的淋巴结清扫范围与手术并发症

食管癌的根治性淋巴结清扫，手术范围大，创伤大，需精细解剖暴露许多重要器官如气管、主动脉、肺血管、喉返神经、甲状腺被膜、颈部大血管神经、胸导管、腹腔动脉及属支等，加之不少患者术前并存心脏或肺部病变，因此术后并发症很常见【28】，随着手术技术、手术器械及麻醉技术的进展，食管癌术后并发症率在下降但终归不能完全避免。陈等根据他们较大宗资料发现，在一定数目范围内（10~50），食管癌的术后并发症发生率与淋巴结清扫数目的增加无关，而食管吻合部位与手术者的个人技巧是独立预后因素【29】。吻合部位根据肿瘤所在食管的位置来确定，不能随意改变吻合位置，但人们可以通过改善手术技巧，创新机械的运用如超声刀等，从而在获得根治性淋巴结清扫的同时，不增加手术并发症的发生。

5、展望

随着对食管癌淋巴结转移规律的认识不断深入及外科、麻醉技术的迅猛进展，食管癌的根治性淋巴结清扫目前已经规范化【24】。同时，各项术前评估措施的应用，在清扫淋巴结时使用淋巴示踪剂等均有利于彻底清扫食管的区域淋巴结。同时，如果病人没有淋巴结转移，手术切除患者的阴性淋巴结对人体的影响尚不得知。有人认为，保留这些阴性淋巴结可在日后的食管癌复发过程中对肿瘤细胞形成陷阱，有利于肿瘤细胞复发转移时及早检测并积极争取下一步的治疗【30】。另一方面，现代淋巴显影技术发展迅速，如能专门显示食管癌转移的造影剂从而进行针对性的淋巴清扫则对保持根治性、降低食管癌术后并发症发生率，将使食管癌的淋巴结清扫更有针对性。

参考文献

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55: 74-108.

2. 张合林, 平育敏, 杜喜群, 等. 应用COX模型分析影响食管癌切除术后预后因素. 中华肿瘤杂志, 1999, 21: 32-34.

3. Tachibana M, Kinugasa S, Dhar DK, et al. Prognostic factors after extended esophagectomy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus. J Surg Oncol, 1999, 72: 88-93.

4. Hosch SB, Stoecklein NH, Pichlmeier U, et al, Esophageal cancer: the mode of lymphatic tumor cell spread and its prognostic significance. J Clin Oncol, 2001, 19: 1970-1975.

5. Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 6th Ed.ed. New York: Springer, 2002.

6. Sorbin LH, Wittkind CL. TNM classification of malignant tumors. 6th Ed.ed. New York: Wiley & Sons, 2002.

7. 陈龙奇. 制订2009第7版食管癌TNM分期标准. 中国胸心血管外科临床杂志, 2008, 15: 52-55.

8. Rice TW, Rusch VW, Apperson-Hansen C, et al. Worldwide esophageal cancer collaboration. Dis Esophagus, 2009, 22: 1-8.

9. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York: Springer, 2009.

10. 陈龙奇. 食管癌国际TNM分期第7版 (2009) 解读与评价. 中华肿瘤杂志, 2010, 32: 237-240.

11. Fraunberger L, Kraus B，Dworak O. [Distribution of lymph nodes and lymph node metastases in esophageal carcinoma]. Zentralbl Chir, 1996, 121: 102-105.

12. 陈龙奇, 胡春燕, 张合林, 等. 淋巴结清扫数目对食管癌TNM分期和预后的影响. 中华肿瘤杂志, 2007, 29: 604-608.

13. Hu Y, Hu CY, Zhang HL, et al. How does the number of resected lymph nodes influence TNM staging and prognosis for esophageal carcinoma? Ann Surg Oncol, 2010, 17: 784-790.

14. Bogoevski D, Onken F, Koenig A, et al, Is it time for a new TNM classification in esophageal carcinoma? Ann Surg, 2008, 247: 633-641.

15. Zhang HL, Chen LQ, Liu RL, et al. The number of lymph node metastases influences survival and International Union against Cancer tumor-node-metastasis classification for esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus, 2010, 23: 53-58.

16. Ichikura T, Ogawa T, Chochi K, et al, Minimum number of lymph nodes that should be examined for the International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer TNM classification of gastric carcinoma. World J Surg, 2003, 27: 330-333.

17. Yang HX, Xu Y, Fu JH, et al, An evaluation of the number of lymph nodes examined and survival for node-negative esophageal carcinoma: data from China. Ann Surg Oncol, 2010, 17: 1901-1911.

18. Peyre CG, Hagen JA, DeMeester SR, et al, The number of lymph nodes removed predicts survival in esophageal cancer: an international study on the impact of extent of surgical resection. Ann Surg, 2008, 248: 549-556.

19. Groth SS, Virnig BA, Whitson BA, et al, Determination of the minimum number of lymph nodes to examine to maximize survival in patients with esophageal carcinoma: data from the Surveillance Epidemiology and End Results database. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010, 139: 612-620.

20. Rizk NP, Ishwaran H, Rice TW, et al. Optimum lymphadenectomy for esophageal cancer. Ann Surg, 2010, 251: 46-50.

21. Dutkowski P, Hommel G, Bottger T, et al, How many lymph nodes are needed for an accurate pN classification in esophageal cancer? Evidence for a new threshold value. Hepatogastroenterol, 2002, 49: 176-180.

22. Shimada H, Okazumi S, Matsubara H, et al, Impact of the number and extent of positive lymph nodes in 200 patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma after three-field lymph node dissection. World J Surg, 2006, 30: 1441-1449.

23. Xu QR, Zhuge XP, Zhang HL, et al. Refining the N classification for esophageal cancer staging: Should it based on number, distance, or extent of the lymph node metastasis? World J Surg, 2011, 35: 1303-1310.

24. 中国抗癌协会食管癌专业委员会, 编. 《食管癌规范化诊疗指南》. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2011: 21-28.

25. Bogoevski D, Bockhorn M, Koenig A, et al, How radical should surgery be for early esophageal cancer? World J Surg, 2011 (In press).

26. Fang WT, Chen WH, Chen Y, et al, Selective three-field lymphadenectomy for thoracic esophageal squamous carcinoma. Dis Esophagus, 2007, 20: 206-211.

27. Wang KN, Xu QR, Chen LQ. Impact of lymph-node metastasis site in patients with thoracic esophageal cancer: Does the lymph node metastasis site matter? J Surg Oncol, 2011; (In press).

28. Zngr U, Smithers BM, Gotley DC, et al. Factors associated with postoperative pulmonary morbidity after esophagectomy for cancer. Ann Surg Oncol, 2011, (In press).

29. Chen LQ, Wang KN, Xu QR, et al. Is the operative morbidity related to the extent of lymphadenectomy in patients undergoing esophagectomy for esophageal carcinoma? The 21^st Association of Cardiovascular and Thoracic Surgions, Abstract 0123. Thailand: Phuket, May 26~29, 2011.

30. Guo W, Ma Z, Zhao YP, et al, Controllable metastasis: The trap for esophageal cancer cells. Medical Hypotheses, 2010, 74: 1000-1001.