自身免疫与自身免疫性甲状腺疾病

自身免疫与自身免疫性甲状腺疾病

北京协和医院 陈永辉

摘要 自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease, AITD）包括Graves病（GD）、慢性淋巴性甲状腺炎和特发性甲状腺功能减退。AITD常常合并其它自身免疫性疾病。HLA-Ⅱ、CTLA-4基因在GD和特发性甲状腺功能低下的发病中起着重要作用，TSH-R基因和IL-1ra基因为GD的易感基因。AITD通常在环境因素如劳累、感染、精神创伤、应激或摄碘增多等因素作用下发病，其免疫学特征表现为甲状腺有淋巴细胞浸润，血清TRAb、TPOAb和TGAb异常增高。AITD是遗传因素和环境因素相互作用的结果。

甲状腺疾病与自身免疫密切相关，AITD包括Graves病（GD）、慢性淋巴性甲状腺炎和特发性甲状腺功能减退。AITD常常合并其它自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性血管炎、恶性贫血、重症肌无力、白癜风、斑秃等等^【1】。

自身免疫是机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。机体对外来抗原免疫应答的结局通常是清除抗原，而对自身成分发生免疫应答时，自身的细胞或组织不易被免疫系统的效应细胞完全清除而是不断地受到攻击，结果使机体进入疾病状态，称自身免疫病。已经有80种以上与自身免疫有关的疾病，从威胁生命的系统性红斑狼疮到一些发病率相对较高的自身免疫性甲状腺疾病。目前，对于自身免疫的研究主要在于自身免疫病的发病机制。下面综述了AITD与自身免疫方面可能的机制。

1 AITD的基本病因

遗传因素 HLA-Ⅱ、CTLA-4基因在GD和特发性甲状腺功能低下的发病中起着重要作用，TSH-R基因和IL-1ra基因也是GD的易感基因 ^{【2、3、4、5、6、7、8】}。

内源性因素 女性更容易患AITD，这可能与雌激素对对免疫系统的作用有关系^【9】。但是孕妇在怀孕期间GD发病率降低，又可能与怀孕期间免疫系统处于抑制状态有关。

外源性因素 GD多由于一些外部因素如劳累、感染、精神创伤、应激^【10】或摄碘增多等诱因而发病。感染可通过改变靶器官的自身抗原或交叉反应而导致甲状腺发生免疫应答。而当前由于碘摄入增多，GD发病率增高，碘摄入增加与甲状腺淋巴细胞浸润增加有关，并且也增加了甲状腺炎的发生。

2 自身免疫性甲状腺疾病的免疫学因素

参加AITD的免疫学因素有体液免疫、细胞免疫、免疫复合物、细胞因子和Fas介导的细胞凋亡等等。

甲状腺的自身抗原 甲状腺的自身抗原有：甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和促甲状腺激素受体（thyroid-stimulating-hormone receptor，TSH-R）。AITD患者体内存在大量针对Tg、TPO和TSH-R的抗体，说明体液免疫在发病中起着作用，而且这些抗体在AITD诊断中发挥着非常重要作用。

T细胞 传统的理论认为由于抑制性T细胞的活性下降，导致B淋巴细胞与正常抗原相互作用而产生自身抗体。而新近的研究认为致敏的T细胞为自身抗体的产生提供了辅助性细胞因子。

细胞因子 发现患AITD的甲状腺细胞中存在IL-1α、IL-1β、IL-10、IFN-γ、IL-6、IL-8和TNF-α。IL-1β抑制TSH刺激的甲状腺功能，IL-1α/β能抑制Tg、TPO的基因表达。TNF-α在体外抑制甲状腺滤泡细胞功能，它不仅抑制Tg和cAMP的释放，而且也抑制碘的吸收。IFN-γ能诱导甲状腺细胞表达HLA-Ⅰ类分子和HLA-Ⅱ类分子。IFN-γ也抑制甲状腺Tg、TPO和TSH受体表达，并且导致Tg、TPO的产生和碘的吸收减少。IFN-γ一方面能增强甲状腺的抗原性，另一方面又能抑制分化细胞的功能。与IFN-γ相反，TNF-α不能诱导甲状腺细胞表达HLA-Ⅱ类分子，但能抑制IFN-γ的诱导作用^【11】。

自身抗体与免疫复合物 大多数AITD患者血清存在抗甲状腺抗体。自身免疫性疾病效应抗体有如下特点：具有器官特异性；结合与特异性的细胞表面抗原；具有转移自身免疫疾病的能力。通过被动转移将GD患者的TSH-R抗体（TSH-receptor angibody, TRAb）转移到正常人体内或者孕妇的胎儿体内，可能诱导甲状腺功能亢进。未曾治疗的GD患者，95%的人能检出TRAb，并能引起甲状腺功能亢进。在其它AITD中，甲状腺自身抗体主要作为一种发病机制，可能参与甲状腺组织的破坏。AITD有三种类型的抗体：1甲状腺自身抗体，甲状腺的细胞成分刺激免疫系统，产生相应的抗体，这些抗体大多数具有器官特异性和种属特异性，这些抗原包括甲状腺腺体成分、甲状腺滤泡细胞和甲状腺激素。2 甲状腺刺激抗体，包括甲状腺刺激抗体（TSAB）和促甲状腺激素结合抑制免疫球蛋白（TBII）。3 甲状腺抑制抗体（TSBAb）。免疫复合物（IC）可与甲状腺细胞膜结合，并调节TSH受体的作用，也具有改变TSH受体的作用，它可直接通过与抗体结合、补体途径或有多核白细胞引起。抗甲状腺抗体中的TGAb属于IgG，甲状腺球蛋白与抗体复合物可在甲状腺中沉淀，激活K细胞，破坏甲状腺。抗甲状腺微粒抗体(TMAb)现在称为抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）,是因为其抗原为胞浆中的甲状腺过氧化物酶。在慢性淋巴细胞甲状腺炎患者血清中，TGAb和TPOAb滴度高，但以TPOAb水平更高。TGAb在Graves病中不如慢性淋巴细胞甲状腺炎多见。TPOAb存在于70%以上的Graves病患者，高滴度的TPOAb可用于帮助诊断慢性淋巴细胞性甲状腺炎，对于Graves病有一定参考价值。而高滴度的TGAb提示慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

Fas与Fasl 凋亡是组织细胞程控性坏死的过程，除了在维持正常组织生理稳定方面发挥着作用，而且在疾病的发生与发展过程中发挥着重要作用。凋亡在自身免疫应答中也扮演着重要的角色。凋亡通过Fas和Fasl的结合而启动细胞坏死。目前有研究发现甲状腺细胞有Fasl表达。在慢性淋巴细胞甲状腺炎中，腺体的凋亡增加，大量淋巴细胞浸润，破坏甲状腺滤泡细胞，最终临床出现甲状腺功能减退^【12】

3 Graves病 GD属于常见病，患病率为0.5%-1%，男女比为1：5-10。HLA-Ⅱ类抗原与Graves病发病密切相关，环境因素如劳累、生活节奏快、应激、精神创伤等等常常诱发GD。应激可使血液中肾上腺皮质激素增加，改变T细胞功能，使免疫应答增强，从而使GD的表现加重，这些是诱发因素。通常认为自身免疫是引起GD的直接原因。GD的发病机理如下：1遗传因素，与HLA异常表达有关，如HLA-DR3。2抑制性T淋巴细胞的功能下降或缺陷，这种T淋巴细胞可能是Th₁与Th₂细胞因子极化的失衡。特异性的Th细胞在有单核细胞及特异性抗原存在的情况下，产生高水平的IFN-γ。IFN-γ可诱导甲状腺细胞表面表达HLA-DR抗原。3环境因素，应激、感染、创伤、生活节奏快、药物等等会使体内免疫系统功能受到抑制，这时正常的甲状腺细胞变为抗原。4 95%的GD患者血清中TRAb增高，TRAb与甲状腺滤泡细胞膜的TSH受体结合，刺激甲状腺增生，合成和分泌更多的甲状腺激素，导致甲亢，TRAb在诊断Graves病和判断Graves病预后有很高的价值^【13】。

4 淋巴细胞性甲状腺炎 淋巴细胞性甲状腺炎又叫桥本甲状腺炎，是一种典型的自身免疫病。由于细胞免疫的异常，一些细胞因子如IFN-γ、IL-6的参与，产生相应的抗体，通过自身抗体对细胞的溶解，CLT的直接杀伤以及ADCC，破坏甲状腺，最终导致甲状腺功能低下。慢性淋巴细胞性甲状腺炎和Graves病有着相似的发病机理，在慢性淋巴细胞甲状腺炎患者血清中，80-90%的TGAb滴度升高，而90%以上的患者血清TPOAb升高。参考TGAb和TPOAb水平诊断慢性淋巴细胞甲状腺炎具有很高的价值^【14】。

参考文献

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2 Joanne Collins and Stephen Gough. Autoimmunity in thyroid disease. Eur J Nucl Med2002;29:s417-424

3 Gough SC. The genetics of Graves’ disease : HLA and disease susceptibility. J Clin Endocrinol Mebab 1985;61:735-740

4 Hannfusa T, Pujol-Borrell R, Chiovato L, et al. Aberrant expression of HLA-DR antigen on thyrocytes in Graves’ disease: relevance for autoimminity.Lancet1983;2:1111-1115

5 Allahabadia A, Heward JM, Nithiyananthan R, et al. MHC class Ⅱregion,CTLA4 gene and ophthalmopathy in patients with Graves’ disease. Lancet 2001;358:984-985

6 Vaidya B, Imrie H, Perros P, et al. The cytotoxic T lymphocyte antigen-4 is a major Graves’ disease. Hum Mol Genet1999;8:1195-1199

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8 Yanagawa T, Hidaka Y, Guimaraes V, et al.CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves’ disease in a Caucasian population. J Clin Endocrinol Metab1995;80:41-45

9 Whitacre CC. Sex differences in autoimmune disease. Nat Immunol2001;2:777-780

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11 Kennedy R L,Jones T H. Cytokines in endocrinology: their roles in health and in disease. J Endocrinol,1991,129:167-178。

12 Karin L, James D, et al. The role of fas-mediated apoptosis in thyroid autoimmue disease. Autoimmunity,1999,30:251-264。

13 史轶蘩，1999. 协和内分泌和代谢学.

14 高旭文，1999. 甲状腺疾病