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医学科普

什么是先天性肌营养不良?

发表时间:2011-06-23 02:08 发表者:韩春锡 人已读

先天性肌营养不良

(congenital muscular dystrophy, CMD)深圳市儿童医院神经内科韩春锡

先天性肌营养不良(CMd)属常染色体隐性遗传,包括一类出生时或出生几个月内出现肌无力和肌张力低,可伴有不同程度中枢神经系统受累的一大组疾病。
 
(一). CMD的共同临床特点:
(1). 出生时或生后数月内发病;
(2). 先天性肌病临床表现为肌无力,肌张力低下;
(3). 体查可见四肢肌无力和肌张力低下;关节挛缩;
(4). 血清CK出现不同程度的增高;
(5). 肌电图呈肌源性损害;
(6). 肌肉活检显示肌病特征或明显肌肉萎缩;
(7). 有家族史,呈常染色体隐性遗传;
(8). 病情稳定,部分病人呈缓慢加重趋势。
 
   (二). 先天性肌营养不良分类和临床特点:
1. 福山型先天性肌营养不良(Fukuyama type congenital muscular dystrophy, FCMD):属于常染色体隐性遗传(9q31),基因产物:Fukutin。临床表现:怀孕期间胎动减少,生后表现为软婴儿,肌无力四肢近端重于远端,半数患者有肌肉假肥大。30%的病人有骨关节挛缩畸形,腱反射降低或消失。运动发育迟缓。认知发育迟缓占100%,经常伴有热性惊厥或无发热性惊厥(两者相加大约占50%5)。头颅CT显示脑发育缺陷和脑室周围低密度。多数病人4岁后不能行走,在12-15岁前死亡。我国还没有报道。
  
2. Merosin阳性型先天性肌营养不良:属于常染色体隐性遗传(6q2)。出生后发病,表现为肌无力、吸吮和呼吸困难,运动发育迟缓,出现颈部、面和全身肌肉无力,10%的病人有智能降低和脑白质影象学改变。疾病发展缓慢,预后好于Merosin缺乏型。90%步行不可能。没有中枢神经系统症状。CK正常或轻度升高。
3. Merosin缺乏型(MDC1B):Merosin缺乏症  merosin 是位于细胞外基质中的一种基底膜层粘连蛋白α(Lamininα)的同功体(isoform),它与肌膜上的营养不良糖蛋白α(dystroglycan-α)紧密结合,后者又通过营养不良糖蛋白β与肌浆内的细胞骨架蛋白dystrophin结合形成紧密连接的复合体。Merosin缺乏可造成细胞骨架和细胞外基质的连接破坏,导致肌纤维变性、坏死。本型先天性肌营养不良欧美多见,为常染色体隐性遗传,基因定位在6q22-23。肌肉病理改变同福山型,但merosin免疫组织化学染色阴性。患儿多在出生时或出生后6个月内发病,表现为肌力、肌张力低下,关节挛缩,面肌和呼吸肌受累,无眼部症状。没有或仅有轻微的精神发育迟滞。颅脑CT可见广泛的白质低密度,脑MRI示白质内异常信号,脑皮质改变很轻,此点与福山型不同。
4. 肌-眼-脑病:由芬兰学者Santavouri首先报告,故又称Santavouri病。主要特点为先天性肌营养不良伴视网膜变性、视神经萎缩、巨脑回、多小脑回(polymicrogyria)、脑积水、透明隔和胼胝体发育不全或缺损。本型为常染色体隐性遗传,基因定位与福山型不同,位于1p32-34,肌肉活检merosin染色阳性。临床表现与福山型比较,眼部症状明显。

5. Walker-Warburg 综合征:本型特点为先天性肌营养不良伴无脑回畸形或称滑脑症(lissencephaly)、小脑和视网膜异常。为常染色体隐性遗传,基因定位不清,但已排除9q31-33位点。肌肉merosin免疫组织化学染色阳性。患儿多在9个月内死亡。
6. 先天性肌营养不良合并脊柱强直综合征:本型由Dubowitz首先报告,主要特点为肌张力低下,颈肌和呼吸肌受累明显,儿童期即出现呼吸困难,肌萎缩显著而肌力下降相对较轻微,脊柱肌明显挛缩,引起脊柱侧弯和屈曲性强直,四肢关节也有不同程度挛缩。智力和心功能正常。本病为常染色体隐性遗传,基因定位于1p35-36。肌肉merosin免疫组织化学染色阳性。
7.  Ullrich病:又称先天性无张力性硬化性肌营养不良症(congenital atonic- sclerotic muscle dystrophy),由Ullrich于1930年首先报告。主要临床特点为自幼肢体无张力,肢体细长,躯干肌挛缩,脊柱侧突,四肢近端关节挛缩,远端关节过度伸展,腱反射正常,脑神经支配肌受累较轻。本病进展极其缓慢,几乎不影响寿命。血CK正常,肌电图为肌源性损害。肌活检可见肌纤维大小不等,肌间质增生,偶见肌纤维坏死伴吞噬反应。
 发病机制
 Ullrich 先天性肌营养不良的致病基因为VI型胶原三条链的编码基因(COL6A1,COL6A2,COL6A3),其中前2种基因位于染色体21q22.3,而后者位于2q37。VI型胶原是一种广泛分布的细胞外基质蛋白,由3条链构成,α1,α2及α3,形成一种由螺旋结构连接两个球形区域的单体结构。在分泌出细胞外之前,这3种链在胞浆内装配成反平行的双聚体结构,然后形成四聚体,分泌出细胞。这种四聚体在细胞外首尾相连构成微纤维网,再与纤连蛋白网,二聚糖及胶原IV相连接。目前已证实编码层Collagen 6三种链的基因(COL6A1,COL6A2,COL6A3)的突变,直接可导致细胞基底膜的形成障碍。绝大多数为常染色体隐性遗传,但目前也有少量常染色体显性遗传的报道。肌肉组织的CollagenVI染色是诊断Ullrich型先天性肌营养不良的重要手段。但这种蛋白的表达水平与临床表现的严重程度无直线相关性,Collagen VI完全缺失的病例,大多有着严重的临床表现型,而Collagen VI轻度缺失的临床表现既可以是很轻微,也可以很严重。虽Collagen VI的减少的程度不同,但都导致肌细胞基底膜的显著缺失。
临床表现  
 新生儿期起病,表现为肌张力下降,脊柱后突,常伴发近端关节挛缩,斜颈,髋关节脱位,而远端关节表现出惊人的松弛,弹性过度增高。然而在一些严重的病例中,远端关节过度松弛也可以不存在,同时这种关节挛缩是可以进行性发生、发展,最终影响到以前表现为松弛的踝、腕及手指。病人最大的运动能力变异很大,有些患者可以自由活动,而另一些从未能独立行走。后期病人运动功能受限的原因大多与关节挛缩有关,病人可因关节挛缩而失去已具有的行走能力。UCMD病人特征性的面容为:圆脸,下眼睑轻度下垂,招风耳。典型的皮肤损害为滤泡性过度角化。
实验室检查
   血清CK:  正常或轻度升高。
   肌电图:    正常或呈现肌源性改变。  
   影像学检查: 中枢神经系统MRI大多正常。
肌肉病理:在肌肉组织病理上,Ullrich先天性肌病表现亦可有较大的变异,有些仅表现为轻度的肌肉病理改变,而另外一些则显示明显的肌营养不良改变,表现为肌纤维大小不均,部份肌纤维坏死和再生,肌间质的显著纤维化及脂肪浸润,有时可见典型伴有巨大的核的嗜碱性肌纤维(见图17-4)。Collagen VI表达的减少或消失预示着UCMD的诊断。然而最近有报道发现,对于有些Collagen VI表达减少的病例,而其COL6基因上没有突变发现,这表明也可能存在继发性Collagen VI减少的可能。
诊断及鉴别诊断
对于婴幼儿起病,具有典型的临床表现的UCMD,Collagen VI染色减弱或消失,诊断是很明确的。但是对于年纪稍大的,有肌无力及需要机械辅助通气的患者,应与强直性脊柱综合症相鉴别,肌肉MRI可显示受累肌肉的分布,对鉴别有帮助。另外在临床表现与中央轴空性肌病亦应给予鉴别,但后者多不伴有膈肌无力及皮肤受累。

 

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发表于:2008-08-23 21:35

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