静脉血栓栓塞疾病诊疗之再认识

北京协和医院血管外科中心 陈跃鑫 刘昌伟

深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）与肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）合称为静脉血栓栓塞疾病（venous thromboembolism，VTE），是危害人类健康的常见血管疾病。VTE的预防、诊断和治疗进展一直是临床医师广泛关注的热点。

VTE的抗凝治疗——早期、足量、足程是关键

在VTE的抗凝治疗中，早期、足量、足程是关键。首先，只要不存在禁忌，抗凝治疗应该在发现VTE的第一时间给予，早期及时而充分的抗凝是迅速缓解症状，减少VTE复发的重要措施。其次，无论是症状性VTE还是无症状性VTE，抗凝治疗均应足程，以减少VTE的复发。对于一过性因素引起的VTE，抗凝治疗需达到3个月。而对于不明原因的VTE，抗凝治疗3个月后需重新评估患者的风险收益比（risk-benefit ratio），以决定是否继续抗凝。其中出血风险小，抗凝监测负担轻的患者，建议可采用更长时间的抗凝。对于首次发生的不明原因的周围性DVT，3个月抗凝治疗已经足够，而对于复发性DVT，则需要更长期的抗凝治疗。合并肿瘤的VTE患者，需要终生抗凝或直到肿瘤完全治愈，而且最初的3到6个月内建议采用低分子肝素而不是维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）抗凝，原因在于前者可显著降低VTE复发率和出血风险。

新型抗凝药物

静脉血栓主要是纤维蛋白和红细胞沉积形成，含有的血小板相对较少，因此抗凝是治疗和预防VTE的主要方法。现有的抗凝治疗主要是以低分子肝素为代表的非口服制剂和以华法林为代表的口服制剂，存在许多缺陷，如前者可以诱发肝素相关性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），而后者虽然疗效确切但治疗窗窄、起效慢、监测繁琐等等。新型抗凝药物的开发与应用已是大势所趋，理想的新型抗凝药物应该是疗效至少与现有抗凝药物相当，安全性更佳且使用方便的药物。磺达肝癸钠（fondaparinux）作为一种新型人工合成的间接Xa因子抑制剂，已被批准用于VTE的预防和治疗，其疗效和安全性丝毫不弱于低分子肝素，而一天一次的用法却比低分子肝素更为方便且不会诱发HIT。直接凝血酶抑制剂水蛭素(hirudin)和阿加曲班（argatroban）已获批准用于治疗HIT。而比伐卢定（Bivalirudin）在经皮冠状动脉介入治疗中已获得批准用于替代肝素。其他新型的抗凝药物还包括：

表1 新型的抗凝药物

机制	代表药物	用药途径
抑制VIIa因子-组织因子复合物	替法可近(tifacogin)	静脉
	重组线虫抗凝肽(NAPc2)	皮下
抑制IXa因子	RB006	静脉
间接抑制Xa因子	艾卓肝素（Idraparinux）	皮下
	SSR12517E	皮下
	SR123781A	皮下
直接抑制Xa因子	Otamixaban	静脉
	阿哌沙班（Apixaban）	口服
	利伐沙班（Rivaroxaban）	口服
抑制Va因子	替加色罗(Drotrecogin)	静脉
	ART-123	皮下
凝血酶抑制剂	AZD0837	静脉
	Pegmusirudin	静脉
	dabigatran etexilate	口服
	Flovagatran	静脉

艾卓肝素（Idraparinux）是磺达肝素的衍生物，血浆半衰期长达130小时，可每周皮下给药1次，剂量为2.5mg/周。“梵高DVT和PE” III期临床试验显示，与传统治疗方法（低分子肝素或肝素过渡至VKA）相比，二者的VTE复发率相当而艾卓肝素的出血风险较低。PE比DVT患者可能需要的治疗剂量可能更高。但是“梵高扩展研究”却指出长期应用艾卓肝素所导致的出血风险可能较高，这就限制了艾卓肝素在临床应用中的发展。

利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一个已获上市的口服的直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。利伐沙班目前上市的适应症为用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成，以及用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险。利伐沙班治疗VTE和预防VTE复发的“爱因斯坦DVT-PE” III期临床研究目前正在进行中，国内包括我中心在内的多个中心已参加了这项研究。利伐沙班在抗凝治疗史上将是一场划时代的革命。

总而言之，新型抗凝药物为抗凝治疗提供了更多选择,但其疗效和安全性有待更多临床研究来证实。如果说华法林和肝素是第一代抗凝药物中的经典，那么我们也期待着理想的新型抗凝药物，疗效好、安全性佳且使用方便，能将抗凝治疗推向一个新台阶。

溶栓治疗在急性VTE治疗中的作用

很长时间以来，抗凝治疗一直被视为是治疗VTE的经典疗法，至今，它在VTE治疗中的地位仍无可撼动。有抗凝治疗作为基本保障，我们有理由锦上添花去追求更完美的治疗效果。那么，导管溶栓顺利成章地成为最有潜力的VTE治疗候选策略之一。从最初的全身溶栓，到局部溶栓，再到现在的导管溶栓，溶栓药物的给药系统获得了巨大的进步，已经能将溶栓药物通过导管直接分散到血栓内部，增加药物与血栓的作用面积，如同“集中优势兵力打歼灭战”，大大提高了溶栓治疗效果和血管开通率，缩短开通时间，减少出血、降低深静脉血栓后综合征等并发症的发生。北京协和医院血血管外科在这方面进行了探索和研究，发现利用新型的溶栓导管进行的溶栓技术，确实可以得到迅速消除急性血栓并保护静脉瓣膜功能的积极作用。我们利用新型的激光蚀刻的Unifuse溶栓导管，与Pulse-Spray方法配合，能经过导管将药物像“花洒”一样喷射到血栓内部，有效地提高了溶栓的效率，这在我们的临床实践中已经获得了充分证实。随着溶栓技术的进步和新型靶向溶栓药物的应用，也随着临床医师对导管溶栓认识的提高和规范化操作的建立，导管溶栓在急性VTE治疗中的地位逐步获得了大家的认同。2008年美国胸科医师学会（American College Chest physician, ACCP）指南中已经明确提出，对于一些广泛的急性近端DVT患者（例如髂股静脉 DVT，症状<14天，机体功能状态良好，预期生存时间≥1年），如出血风险较低，建议进行导管溶栓，以减少DVT的急性期症状，降低血栓后综合症（post-thrombosis syndrome, PTS）的发病率。而我们的经验认为，对于年龄相对较轻，一般情况好、合并基础疾病少，对以后的生活质量要求较高的患者，尤其是下肢肿胀较重，或者是经过正规的抗凝治疗症状缓解不明显的患者，导管溶栓可以更加积极。另外，我们还在临床应用中发现，对一些血栓时间超过两周的亚急性DVT的患者，导管溶栓仍然有较好的开通效果，然而，国内外研究中还缺少对于亚急性DVT患者进行导管溶栓治疗的研究，目前尚不能明确亚急性DVT的患者与急性DVT患者相比，导管溶栓后二者在开通率、开通时间、溶栓药物用量、并发症发生率以及PTS的发生率上是否存在差异，这可作为我们今后研究的方向之一。

溶栓最常见的并发症是出血，主要与经全身性溶栓并溶栓药物用量过大、监测不够及时以及患者本身存在有初选危险因素有关，大出血（major bleeding）的发生率约3%-5%。但是，我们在多年的临床工作中，至今尚未出现一例因DVT溶栓而发生大出血的病例，归结原因在于以下几点：一是合理地选择病人，尽量避免选择出血风险高的患者；二是合理用药，合理控制剂量，尽可能选择导管溶栓，避免全身溶栓；三是严密监测，一方面严格监控活化的部分凝血活酶时间（APTT），另一方面，当纤维蛋白原（fibrogen，Fbg）下降至1.5g/l时谨慎溶栓，而Fbg低于1.0g/l则坚决停止溶栓。

经皮血栓抽吸术不建议单独用于治疗DVT，但却可以和导管溶栓术配合使用。如果由于出血风险高等原因而不能采取导管溶栓，经皮血栓抽吸术和手术取栓也可以作为备选措施之一。无论是导管溶栓还是手术取栓，无论是否采取辅助性血栓消融措施，都必须以严格掌握适应症和进行正规的抗凝治疗作为基础。

对所有PE患者，应迅速进行危险分层。是否溶栓必须要临床医生对PE的严重程度、预后及出血风险充分评估。5%的PE患者可以出现持续低血压和心源性休克表现，这类患者死亡的风险相当高，因此明确存在血流动力学异常的患者，除非存在较大的出血风险，建议立即进行溶栓治疗，防止继发不可逆的心源性休克和不可逆的脏器功能损伤。对于某些高危患者，即使不合并低血压，如果经过评估有病情恶化的趋势且出血风险较小，仍建议溶栓治疗。预判患者的预后需要根据患者一般状况、症状和体征以及一些辅助检查指标（如心电图、心肌酶指标以及右心室直径和功能）等进行综合判断。如果患者出现严重呼吸困难、难以纠正的低氧血症、或出现心肌受损和右心室功能不全的表现，即使目前仍能维持正常的系统血压，但却有可能发生病情进展而导致不良结局，这些患者仍可能从溶栓治疗中获益。溶栓治疗与单独抗凝治疗相比，能加速肺动脉内血栓的溶解，迅速开通闭塞的肺动脉血管，降低已升高的肺动脉压力，促进受损的右心室功能恢复，改善患者的临床结局，提高患者生活质量。

PE患者溶栓治疗最严重的并发症之一为颅内出血，发生率可达到3.0%，而单纯抗凝治疗颅内出血并发症发生率仅0.3%。因此，而对于无症状性PE、或症状较轻的PE患者，不建议进行全身性溶栓治疗，而应采用单纯抗凝治疗。

目前的观点认为，对于大多数PE的患者，即使是大块型PE的患者，都不建议单独采用介入导管技术治疗PE，但可以和溶栓治疗合用治疗PE。此处所指的介入导管技术包括利用标准的肺动脉导管、旋转的篮状导管（rotating basket catheter，PTD）或旋转的猪尾导管机械碎栓和血栓抽吸等。但如果危重患者由于出血风险高，或一般状况差不适于溶栓，或者由于病情危重必须马上开通肺动脉以缓解症状，挽救生命，可以考虑由有经验的医师采用介入导管技术进行机械碎栓或血栓抽吸，当然，这种情况下也可以考虑肺动脉切开取栓术，但是必须由有经验的医师施行，并评估患者状况是否能耐受取栓手术。

目前最常采用的PE溶栓给药策略是重组型人组织纤溶酶原激活剂(recombinant human tissue-type plasminogen activator , rt-PA)100mg 2小时内经外周静脉给入。如果为了紧急挽救生命，可采用负荷量（bolus）给药的方式，如15分钟内给入50mg rt-PA。rt-PA负荷量给药与2小时给药二者的安全性和有效性优劣比较尚不确定。而短程给药（如2小时灌注）与长程给药（如24小时持续灌注）相比，疗效确切而出血风险少。经肺动脉置入导管直接给药与经外周静脉给药相比，不会加速溶栓过程，缩短溶栓时间，但会增加插管部位的出血。因此，目前仍然建议采用经外周静脉给药，而不是肺动脉置入导管直接给药。

妇产科手术和骨科手术后VTE的预防策略

有80%左右的肺栓塞（pulmonary embolism，PE）其栓子来源于下肢或盆腔静脉，而妇产科手术和骨科手术是最容易导致下肢或盆腔静脉血栓的两大类手术。如果不采取预防措施，妇产科大手术患者发生DVT的几率为15%-40%，属于VTE的中危患者，而髋关节或膝关节置换术的患者发生DVT的几率则高达40%-60%，复合创伤的患者发生DVT的几率甚至达到40%-80%，属于VTE的高危患者。VTE是手术后常见而严重的并发症之一，也是导致住院时间延长、死亡风险增加的重要原因之一，如何预防VTE是综合性医院面临的一大难题。

一般对于深静脉血栓伴有肺栓塞危险、已有肺栓塞、和有抗凝治疗禁忌的患者，为了防止血栓脱落造成的致死性肺栓塞，可以采用下腔静脉滤器植入，可以有效的防止发生急性肺栓塞，当然这需要严格掌握适应症，要防止因此带来的并发症。现在临床应用的腔静脉滤器主要有永久性和临时性两种，而一个高龄或晚期肿瘤患者伴有反复VTE时，可以选择永久性滤器植入，而对于较年轻的患者和一些具有临时性高危因素（如严重创伤、大手术、产后等）的VTE患者，或者有急性深静脉血栓形成但又需要进行其他手术（髂、骨关节手术、妇科手术、直肠或腹膜后肿瘤等患者伴有危险性静脉血栓）的患者，应当选择临时性腔静脉滤器植入，其对大的好处就是能够在危险期内防止发生急性肺栓塞而危及生命，又能在度过危险期后将腔静脉滤器取出，避免永久留存于体内。近些年来我们在严格掌握适应症的基础上，推荐对于有适应症的高危患者采用临时性滤器，取得了很好的效果，一些滤器拦截到大块血栓，挽救了患者生命。

对于围手术期的高危患者，还要采取综合预防措施，术后早期下床活动是预防VTE的最重要的措施之一。无论是基本外科大手术、妇产科手术还是骨科手术，都尽可能强调患者术后早期下床活动，或者在床上活动，足背曲跖屈运动可以利用小腿肌肉泵的作用，促进静脉回流。梯度加压袜（graduated compression stockings，GCS）、足底静脉泵(foot vein pump，VFP)和（Intermittent Pneumatic Compression，IPC）是机械性的VTE预防措施，它们不增加出血风险，但是对VTE的预防作用不能完全替代抗凝药物

合并恶性肿瘤、开腹手术、围手术期间输血、既往VTE病史或放疗病史是妇产科大手术患者好发DVT的重要危险因素。ACCP指南建议对接受妇产科大手术的患者，常规于术前开始预防性抗凝治疗直至术后患者可以下床活动为止。如果患者合并VTE高危因素，如合并恶性肿瘤、既往VTE病史等，建议预防性抗凝治疗至出院，甚至到术后28天。

高龄、血管损伤、肢体制动、血流瘀滞和高凝是骨科大手术患者易发VTE的重要原因。全髋关节置换、全膝关节置换和髋部骨折手术患者是VTE的高危患者，建议常规采用低分子肝素、磺达肝癸钠或华法林抗凝预防VTE。不建议阿司匹林、右旋糖酐、梯度加压袜（graduated compression stockings，GCS）或足底静脉泵(foot vein pump，VFP)单独作为预防VTE的措施。如果出血风险高的患者，可以采取VFP或IPC预防VTE，一旦度过出血高风险期，则建议加用药物抗凝。合并VTE高危因素的膝关节镜检查的患者建议采用低分子肝素预防性抗凝。低分子肝素抗凝建议于骨科大手术前12小时或术后12-24小时加用，磺达肝癸钠抗凝建议于术后6-8小时加用或次日开始加用。抗凝治疗期限需要达到术后至少10天，必要时需要延长到35天。

展望

VTE是一种危害较大的常见血管疾病，也是常见的住院病人并发症之一。临床医师对VTE的治疗和预防的探索和再认识若干年来一直都不曾停止。不断增加的循证医学证据为VTE的防治措施提供越来越多的论证和支持，新型的抗栓药物的出现也为VTE的防治注入了新的能量。然而，还有很多临床问题仍然等待我们进一步认识。例如，如何为综合性医院建立一套适合国人的VTE疾病的预警和防治应对体系，如何规范基层医院的VTE诊疗措施，提高诊疗水平；如何看待溶栓治疗在VTE治疗中的地位，rt-PA用于下肢DVT溶栓应采取怎样的用药策略，肺动脉插管溶栓和经外周静脉溶栓究竟在疗效和安全性上存在哪些差距，新型抗凝药物在VTE治疗中的应用经验和数据累积等等，都需要更多的临床研究以证实。“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，这将是我们每一位临床医师的态度和心声。