抗凝血药及溶栓药概述

抗凝血药及溶栓药

普通肝素、低分子肝素基础知识

一、肝素的历史回顾

肝素（heparin）或称未级分肝素（unfractionated heparin，UFH）来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子大小不等的糖胺多糖（glycosaminoglycans）混合物。90年前，McLean发现肝素具有抗栓特性。Brinkhous及其同事发现肝素是间接抗凝剂（anticoagulant），需要血液辅因子，此后Abildgaard于1968年将此因子命名为抗凝血酶III（antithrombin III，AT III），现在称为抗凝血酶（AT）。Rosenberg和Lindahl等在20世纪70年代详细阐述了肝素的作用机制是通过与抗凝血酶结合，20世纪80年代开发了低分子肝素，并发现凝血因子的灭活与多糖链的长度有关。

二、肝素的结构和作用机制

肝素分子大小的不同，决定了其抗凝活性和药代动力学特性不一致。肝素分子量范围3000～30000KDa，平均分子量为15000，相当于45个单糖链。

肝素与抗凝血酶的丝氨酸部位结合，使抗凝血酶的精氨酸活性中心构型发生变化，把抗凝血酶转变为快速抑制剂，活性增加数百至数千倍；抗凝血酶上的精氨酸活性部位与凝血酶等因子的丝氨酸活性中心以共价键结合，不可逆地抑制这些凝血因子的致凝活性；肝素可以从肝素-抗凝血酶-凝血因子复合物中解离出来，被重新利用。肝素与抗凝血酶的结合是通过其特定戊糖（pentasaccharide）序列上的糖胺（glucosamine）单位，合成戊糖同样可以与抗凝血酶结合，并使之活化。 只有三分之一的肝素分子存在戊糖序列，为高亲和肝素；另外三分之二不含戊糖序列的肝素分子，为低亲和肝素。含戊糖序列的肝素才可以与抗凝血酶结合，是肝素抗凝的主要机制。常规剂量肝素低亲和组分几乎没有抗凝作用，大剂量肝素无论低亲和还是高亲和组分都可以通过催化肝素辅因子II（HC II）起抗凝作用。剂量再加大，低亲和肝素可以通过抗凝血酶及HC II 非依赖性机制减少因子Xa的产生。

三、肝素的作用

肝素/抗凝血酶复合物灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，同时作用于凝血瀑布反应的上游和下游，在直接灭活凝血酶同时，抑制凝血酶的产生。其中凝血酶和因子Xa对肝素/抗凝血酶最敏感，而且凝血酶的敏感性比因子Xa高10倍。除抑制纤维蛋白血栓形成，肝素还可以抑制凝血酶诱发的血小板聚集，抑制凝血酶通过激活因子V和VIII对凝血瀑布反应的正反馈作用。 肝素通过激活HC II灭活凝血酶与戊糖序列无关，但需要比活化抗凝血酶更高的浓度。HC II介导的凝血酶灭活需要肝素分子在24个糖单位以上。当抗凝血酶缺乏时，HC II介导的凝血酶灭活将起主要作用。 在体外，肝素与血小板结合，依实验条件不同，既可以诱发也可以抑制血小板聚集，高分子低亲和肝素对血小板功能的影响最大，在人延长出血时间，在家兔增加微血管血液丧失。肝素与血小板和内皮细胞的相互作用可能诱发出血，这种出血与抗凝效果无关。在血浆内，肝素还与vWF结合，破坏vWF诱导血小板黏附和聚集。 尤其大分子肝素可以与血小板或者血小板第4因子（PF4）结合，诱发抗血小板抗体，导致肝素诱发的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），这是一种严重并发症，出现血栓与出血共存的情况。 除了抗凝作用以外，肝素增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌细胞增殖，抑制成骨细胞形成并激活破骨细胞，造成骨质的丢失，这些作用与抗凝无关，但只有后者有临床意义。 四、肝素的药代动力学和药效学 肝素每日35000U分两次皮下注射，抗凝效果需要延迟1个小时才能出现，峰值血浆浓度出现在3小时，因此如果需要即刻抗凝效果，首剂应该静脉推注。皮下注射低剂量（5000U bid）、中等价量（12500U或者15000U bid）血浆回收下降，大剂量（每日35000U）血浆回收几乎是完全的。

肝素皮下和静脉注射生物利用度的差别非常明显。15000U bid皮下注射与30000连续静脉注射随机比较，两者之前都静推肝素5000U，24小时后治疗肝素水平和APTT两用药组达标率分别为37％和71％。

肝素入血后与多种血浆蛋白、内皮细胞和巨噬细胞结合，导致肝素抗凝活性降低和肝素抵抗。同一肝素剂量在不同个体和同一个体的不同阶段达到的实际抗栓水平不一致。肝素清除包括快速可饱和相（随剂量增加半衰期逐渐延长）和较缓慢的一级动力学（first-order kinetics）机制（随剂量增加半衰期不变）。快速可饱和清除机制是由于肝素血浆蛋白和细胞受体的结合，未被结合和清除者才与抗凝血酶结合产生抗凝活性；缓慢清除机制发生在肝素结合饱和后，主要通过肾脏原形排除。在治疗剂量下，相当一部分肝素是通过快速、可饱和剂量依赖的机制清除，生物半衰期从25 U/kg静注的30分钟，到100 U/kg静注的60分钟，到400 U/kg静注的150分钟（图1）。 图1

常规治疗剂量的肝素，随剂量增加，半衰期延长

五、低分子肝素与肝素的比较

低分子肝素是市售普通肝素酶或者化学降解的产物，大小约为普通肝素的三分之一，平均15个糖单位。 肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭活因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的，约为1/1。低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 普通肝素的主要缺陷在于药代动力学方面。由于分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合和通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性；生物利用度差（10~90％）；半衰期短（30~150min）；低剂量皮下注射无效；抗凝效果无法预测，需要APTT监测；同时干扰血小板功能，可导致血小板减少症；容易被天然灭活剂PF4灭活；长期用药导致骨质疏松；停药后可因反跳缺血事件增加。 临床和实验研究证明，普通肝素用于治疗要实现“三个有效”，既有效用法，连续静脉应用；用于非ST段抬高急性冠状动脉综合征要达到有效疗程5~7天；有效剂量是维持APTT于正常的1.5~2.0倍。由于以上缺陷，普通肝素不好用；许多医生不会用；用不好达不到效果，还可能发生严重出血。 相对于普通肝素，低分子肝素分子蛋白结合、灭活减少，生物利用度提高（90％以上），半衰期延长（3～4h），皮下用药效果好；抗凝活性具有可预测性，按体重一定剂量皮下给药的低分子肝素会产生预期的抗凝效果，因此无需监测；不易受血小板第4因子灭活，对血小板功能的影响减小；对与血小板结合的因子Xa灭活能力增强；由于不需要监测和使用输液泵，甚至轻症不需要住院，花费反而较普通肝素下降。更为重要的是，低分子肝素用药简便易掌握，安全性好，不需要监测，基层和医疗条件较差地方的患者能够从应用低分子肝素获益。 肝素类药物的总体特点是同时抑制凝血酶的产生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）；抗凝血酶依赖性，是间接凝血酶抑制剂；不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶，难以灭活血小板表面的因子Xa；具有天然灭活剂（PF4）；干扰血小板功能，作用受血小板影响；肾功能不全需要监测和相应减量。

六、肝素与LMWH的临床应用

（一）肝素类药物的适应证 非ST段抬高的急性冠状动脉综合征，由于效果至少相当，可以完全取代静脉普通肝素。在ST段抬高的心肌梗死，作为溶栓辅助用药，低分子肝素可能加速溶栓开通的速率，防止缺血复发，预防再闭塞和再梗死；预防左室附壁血栓形成和发生血管栓塞；预防发生深静脉血栓形成。行PCI的ACS患者，术前应该常规应用肝素类药物；术前应用LMWH 48h以上，最后一次应用在PCI术前8h以内，术中可不用任何肝素；术中可以LMWH取代普通肝素；术后拔管前不宜使用LMWH；介入干预后可视病人情况决定是否用LMWH抗凝（FRISC II）。房颤紧急电复律抗凝，以静推普通肝素首选。静脉血栓栓塞的预防和治疗，推荐用低分子肝素超过推荐用肝素。血液透析可以静脉低分子肝素取代静脉肝素。在急性缺血性脑卒中，总体上肝素类药物不降低死亡和将来再发生脑卒中的可能性，但也不增加风险，进展性卒中可能获益，可以有效预防肾静脉血栓形成。在外科手术，现仍然推荐使用普通肝素，因为低分子肝素半衰期长，不容易被鱼精蛋白中和。

（二）剂量和用法：

1．普通肝素

静脉血栓栓塞的治疗：肝素80U/kg静推，18U/kg/h静注。

在非ST段抬高的ACS： 60～70 U/kg静推（最大5000U) ，12～15 U/kg/h静点（最大1000U/h）；ST段抬高心肌梗死tPA溶栓者，60U/kg静推（最大4000U），12U/kg静点（最大1000U/h）；用药时间至少48小时。

在PCI患者，近期临床试验肝素175 U/kg静注，然后15U/kg/h，使得ACT超过350s，如果ACT低于此值，追加60U/kg静注，此肝素抗凝方案ACT的中位数为383s，四分位值332～450s。6项近期未接受血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂PCI随机试验的汇总分析结果显示，肝素剂量维持ACT 350～375s能够使得PCI后7日以内的缺血事件发生率最低。在预期使用或者已经使用了血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂的患者，普通肝素的剂量应降低（50～70U/kg），维持术中ACT 200～300s，术后停用肝素，早期拔除鞘管。

2．低分子肝素

低分子肝素用于一般治疗的剂量在伊诺肝素为1mg/kg，那曲肝素0.1ml/kg，达肝素100～120U/kg，每日两次皮下注射；

（三）监测

1．APTT

本试验在血浆中加入APTT试剂（接触因子激活物+磷脂）和Ca++后，观察其凝固所需的时间。APTT测定的敏感范围为0.1～1.0U/ml，适合用于深静脉血栓形成、不稳定性心绞痛抗凝治疗，和急性心肌梗死溶栓后肝素抗凝的监测，此时要求的目标肝素浓度约为0.3～0.7U/ml。高浓度肝素抗凝（如体外循环手术、PCI术中）不宜使用APTT监测，此时测定值偏离实际值。 APTT主要反映肝素的抗因子IIa活性，使用低分子肝素APTT变化不大。

2．ACT

ACT的测定是在含全血的试管中加入白陶土-脑磷脂混悬液以充分激活因子XII、XI，测定凝固需要的时间。ACT的测定使用全血，使用床旁仪器，方便、快速和简捷，可及时调整肝素剂量。适用于体外循环和导管介入操作时肝素抗凝的监测，此时肝素浓度在1～5IU/ml；ACT也适于直接凝血酶抑制剂用药的监测。

3．抗因子Xa活性单位 常规剂量的LMWH皮下应用一般不需要监测，如果监测，应使用抗因子Xa活性单位（抗因子Xa IU）。LMWH每日两次皮下注射有效抗凝水平相当于0.5～1.0抗因子Xa IU/ml（皮下注射4h后采血）。

（四）肝素的中和

肝素的效果可以很快被静推的鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋白中和大约100U普通肝素，如果连续静点肝素，仅仅中和2～3个小时内输注的肝素即可。

低分子肝素的抗凝活性不能被鱼精蛋白完全中和，鱼精蛋白可以完全中和因子IIa的活性，使APTT恢复正常，但只能中和60％的抗因子Xa活性。

建议阅读书刊： 1. Hirsh J, Raschke, R. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. CHEST, 2004, 126: 188S–203S. 2. 许俊堂, 胡大一, 丛玉隆. 《心血管血栓的溶栓与抗栓疗法》, 人民卫生出版社, 2000年第一版. 3. 许俊堂, 胡大一. 如何理解低分子肝素在治疗不稳定性冠状动脉疾病随机对照试验中的不同. 中国医药导刊, 2000, 2(3): 19-22. 4. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf.

注射用低分子量肝素钠

英 文 名 LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN SODIUM FOR INJECTION

拼 音 名 ZHUSHEYONG DIFENZILIANG GANSUNA

药品类别 抗凝血药及溶栓药

药理毒理 分子量肝素钠对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成有抑制作用，本品能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物，和纤溶酶原活化物，分子量＞6000D制剂影响凝血功能APTT略延长，本品不作为溶栓药，但对溶栓药有间接协同作用。产生抗栓作用时，出血可能性小。本品无致突变作用，亦不影响生殖功能和胚胎发育。

药代动力学 本品的药代动力学由其血浆抗Xa因子活性确定。皮下注射后3小时达到血浆峰值，然后下降，但至24小时仍可监测，半衰期约3.5小时，用药期间抗Ⅱa因子活性低于抗Xa因子活性，皮下注射生物利用度接近98%。

适 应 症 本品主要用于血液透析时预防血凝块形成，也可用于预防深部静脉血栓形成。易栓症或已有静脉血栓塞症的妊娠妇女为本品适应症。

用法用量 1．本品给药途径为腹壁皮下注射或遵医嘱。 2．血透时预防血凝块形成。应根据患者情况和血透技术条件选用最佳剂量。一般情况下每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入5000 AⅩaIU 本品，透析中不再增加剂量或遵医嘱。 3．预防深部静脉血栓形成。手术前1-2小时注射2500 AⅩaIU，手术后每天皮下注射2500 AⅩaIU，术后连续用药5天。

不良反应 偶见轻微出血，血小板减少，过敏反应，注射部位轻度血肿和坏死。

禁 忌 症 对本品过敏者，急性细菌性心内膜炎，血小板减少症,事故性脑血管出血禁用。

注意事项 1．不能用于肌肉注射（肌注可致局部血肿）。硬膜外麻醉方式者术前2至4小时慎用。 2．下列情况慎用：有过敏史者；有出血倾向及凝血机制障碍者包括胃、十二指肠溃疡，中风，严重肝、肾疾病，严重高血压，视网膜血管性病变。本品不宜用为体外循环术中抗凝剂。 3．注意定期血小板计数及必要时监测血浆抗Xa因子活性测定。

孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠初3个月妇女或产后妇女使用本品可能增加母体出血危险，须慎用。

老年患者用药 由于60岁以上老年人（特别是女性）对肝素较敏感，故使用本品期间可能易出血，须注意。

药物相互作用 本品与非甾体类抗类药，水杨酸类药，口服抗凝药，影响血小板功能的药物和血浆增容剂（右旋糖酐）等药物分别同时使用时，应注意观察，因这些药物能增加出血危险性。

药物过量 注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和本品作用，1mg盐酸鱼精蛋白中和1.6 AXaIU本品。鱼精蛋白不能完全中和本品的抗FXa活性。

低分子量肝素钙注射液

英 文 名 LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN CALCIUM INJECTION

拼 音 名 DI FENZILIANG GANSUGAI ZHUSHEYE

药品类别 抗凝血药及溶栓药

性 状 本品为无色或淡黄色澄明液体。

药理毒理 低分子量肝素钙（以下简称本品）是一种新型的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性抗血栓形成药，其药理作用与普通肝素钠基本相似。普通肝素可分离抗血栓活性和抗血凝活性，血浆中凝血酶（即因子Ⅱa）活性与血凝关系密切，因子Xa活性与血栓形成关系较密切。由于本品抗因子Xa活性与抗因子Ⅱa活性之比值为 2.5-5.0，而普通肝素为1.0左右，因此，本品对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成有抑制作用，本品能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物，和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和和对血小板功能亦无明显影响。本品对血栓溶解有间接协同作用，可用于治疗已形成的深部静脉血栓。预防性抗血栓治疗只需每天皮下注射一次，一般不需实验室监测。本品无三致（致突变，致畸胎，致癌）毒性。给小白鼠静脉注射和皮下注射本品的LD50分别为1655mg/kg和3764mg/kg。

药代动力学 本品的药代动力学参数由测定血浆抗因子Xa活性来确定，皮下注射后3小时达到血浆峰值，随后逐渐下降，直至用药后24小时仍可监测到，消除半衰期约3.5 小时（而静脉注射为2.2小时）。皮下注射的生物利用度98％，而肝素只有30%。皮下注射或静脉注射本品后导致血浆抗因子Xa活性剂量依赖地增加，多数情况下不存在明显的个体差异，故能按体重给药。静脉注射的最高血浆抗因子Xa活性大约是皮下注射的3倍。本品在肝脏代谢，主要由肾脏消除。本品不能透过胎盘。

适 应 症 本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成，也可用于血液透析时预防血凝块形成。

用法用量 本品给药途径为腹壁皮下注射（以下注射剂量以“AXaIu抗因子Xa活性国际单位IU”表示）。（1）血液透析时预防血凝块形成应根据患者情况和血透技术条件选用最佳剂量。每次血透开始时应从血管通道动脉端注入本品单一剂量。对没有出血危险的患者，可根据其体重使用下列起始剂量：体重小于50kg，50-69kg，大于或等于 70kg者分别给予0.3ml，0.4ml，0.6ml。对于有出血倾向的患者应适当减小上述推荐剂量。若血透时间超过4小时，应根据最初血透观察到的效果进行调整，再给予小剂量本品。 （2）预防血栓形成对于普通手术，每日0.3ml，皮下注射通常至少持续7天。首剂在术前2-4小时给予（但硬膜下麻醉方式者术前2至4小时慎用）。对于骨科手术（常规麻醉），第一天术前12小时，术后12小时及24小时各皮下注射给药40AXaIu/kg。术后第2，3天每天给药40AXaIu/kg，术后第4天起每天给药60AXaIu/kg。至少持续10天。实际应用时可参考下列剂量。体重术前至术后第3天（AXaIu）术后第4天起（AXaIu） < 50kg 0.2ml （2050） 0.3ml （3075） 50-70kg 0.3ml （3075） 0.4ml （4100） ≥70kg 0.4ml （4100） 0.6ml （6150）（3）治疗用药对深部静脉血栓治疗量应根据病人体重及血栓或出血的高危情况确定，一般每日用量为184～200AXaIu/kg，分2次给予（即92～100AXaIu/kg bid），每12 小时给药一次，持续10天。实际应用时可参考下述推荐用量。体重 b.i.d剂量（AXaIu Bid） < 50kg 0.4ml（ 4100 ） 50-70kg 0.6ml（ 6150 ） ＞70kg 0.9ml（ 9200 ）

不良反应 出血倾向低，但用药后仍有出血的危险，本品偶可发生过敏反应（如皮疹、荨麻疹）；罕见中度血小板减少症和注射部位轻度血肿和坏死。

禁 忌 症

（1） 对本品过敏者（过敏反应症状与普通肝素钠相同）禁用；（2） 急性细菌性心内膜炎患者禁用；（3） 血小板减少症，在有本品时体外凝集反应阳性者禁用。

注意事项

（1） 不能用于肌肉注射（肌注可致局部血肿）。硬膜外麻醉方式者术前2～ 4小时慎用；（2） 对下列患者要慎用并注意监护（因为可能发生过敏反应或出血）；有过敏史者；有出血倾向及凝血机制障碍者，如：胃、十二指肠溃疡，中风，严重肝、肾疾患，严重高血压，视网膜血管性病变，先兆流产；已口服足量抗凝药者。本品不宜用为体外循环术中抗凝剂。（3） 治疗前应进行血小板计数，本品较少诱发血小板减少症，但仍有可能在用药5～8天后发生，故应在用药初1个月内定期血小板计数。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠初3个月或产后妇女使用本品，可能增加母体出血危险，须慎用。

儿童用药 有用于儿童（6-16岁）血液透析的报道。

老年患者用药 由于60岁以上老年人（特别是女性）对肝素较敏感，故使用本品期间可能易出血，须注意。

药物相互作用

本品与非甾体类抗炎镇痛药，水杨酸类药，口服抗凝药，影响血小板功能的药物和血浆增容剂（右旋糖酐）分别同时应用时须注意，因这些药物可加重出血危险性。

药物过量 出现过量情况时，可静脉注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和本品作用。 1mg盐酸鱼精蛋白中和1.66IU本品，即0.6ml鱼精蛋白（625抗肝素单位）中和本品0.1ml（1000IU）。鱼精蛋白1ml=10mg，鱼精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Ⅹa活性，约中和60%。虽然预防治疗无需监测，但应严防严重肾衰竭。注射后3-4小时抗因子Xa 活性水平不应超过0.3IU/ml。

贮 藏 密闭，阴凉处保存。

包 装 安瓿每盒10支。

肝素钙注射液

英 文 名 HEPARIN CALCIUM INJECTION

拼 音 名 GANSUGAI ZHUSHEYE

药品类别 抗凝血药及溶栓药

性 状 本品为无色或淡黄色的澄明液体。

主要成分 硫酸氨基葡聚糖钙

药理毒理 本品属抗凝血药，可影响凝血过程的许多环节。本品通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合形成复合物加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的的凝血酶原激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素钙的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。

药代动力学 本品口服不吸收，皮下或静脉注射吸收良好。分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。本品在肝内代谢，经肝内肝素酶的作用部分分解为尿肝素，大量静脉给药，则50%可以原形由尿液排出。慢性肝肾功能不全者，肝素代谢排泄延迟，有体内潴留可能。本品起效时间与给药方式有关，静脉给药即刻发挥最大抗凝效应，3～4小时后血凝恢复正常；皮下注射20～60分钟发挥作用。

适 应 症 抗凝血药，可阻抑血液的凝固过程。用于防止血栓的形成。

用法用量 皮下注射: 1、成人剂量①深部皮下注射，首次5000～10000单位，以后每8小时5000～10000 单位或每12小时10000～20000单位，或根据凝血试验监测结果调整。②静脉注射，首次5000～10000单位，以后按体重每4小时50～100单位/kg，或根据凝血试验监测结果确定。用前先以氯化钠注射液50～100ml稀释。③静脉滴注，每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中24小时持续点滴，之前常先以5000单位静脉注射作为初始剂量。④预防性应用，术前2小时深部皮下注射5000单位，之后每8～12小时重复上述剂量，持续7天。 2、儿童剂量①静脉注射，首次剂量按体重50单位/kg，之后每4小时50～100单位/kg，或根据凝血试验监测结果调整②静脉滴注，首次50单位/kg，之后50～100单位 /kg，每4小时一次，或按体表面积10000～20000单位/m2,24小时持续点滴，亦可根据部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）试验结果确定。对于心血管外科手术，其首次剂量及持续60分钟以内的手术用量同成人常用量。对于弥散性血管内凝血，每4小时25～50单位/kg持续静脉点滴。若4～8小时后病情无好转即应停用。

不良反应 1、局部刺激，可见注射局部小结节和血肿，数日后自行消失。 2、长期用药可引起出血，血小板减少及骨质疏松等。 3、过敏反应较少见。

禁 忌 症 对本品过敏者禁用。

注意事项 1、肝肾功能不全、出血性器质性病变、视网膜血管疾患、孕妇、服用抗凝血药者及老年人应慎用。 2、本品不可静脉注射或肌肉注射给药。

孕妇及哺乳期妇女用药 尚不明确。

贮 藏 密封，遮光，在阴凉处保存。

包 装 PVC塑料托及纸盒包装，每盒5支。

肝素钠注射液

英 文 名 HEPARIN SODIUM INJECTION

拼 音 名 GANSUNA ZHUSHEYE

药品类别 抗凝血药及溶栓药

性 状 本品为无色或淡黄色的澄明液体。

药理毒理 由于本品具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。

药代动力学 本品口服不吸收，皮下、肌内或静注吸收良好。但80%肝素与血浆白蛋白相结合，部分被血细胞吸附，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子量较大，不能通过胸膜、腹膜和胎盘组织。本品主要在网状内皮系统代谢，肾脏排泄，其中少量以原形排出。静注后其排泄取决于给药剂量。当1次给予100、400或800U/kg 时，t 1/2分别为1小时、2.5小时和5小时。慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，代谢排泄延迟，有蓄积可能；本品起效时间与给药方式有关，静注即刻发挥最大抗凝效应，但个体差异较大，皮下注射因吸收个体差异较大，故总体持续时间明显延长。血浆内肝素浓度不受透析的影响。

适 应 症 用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞 等）；各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。

用法用量 ⑴ 深部皮下注射：首次5000～10000单位，以后每8小时 8000～10000单位或每12小时15000～20000单位；每24小时总量约3000O～40000单位，一般均能达到满意的效果。 ⑵ 静脉注射：首次5000～10000单位，之后，或按体重每4小时100单位 /kg，用氯化钠注射液稀释后应用。 ⑶ 静脉滴注：每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中持续滴注。滴注前可先静脉注射5000单位作为初始剂量。 ⑷ 预防性治疗：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手术之后，以防止深部静脉血栓。在外科手术前2小时先给5000单位肝素皮下注射，但麻醉方式应避免硬膜外麻醉，然后每隔8-12小时5000单位，共约 7日。

不良反应 毒性较低，主要不良反应是用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救（lmg硫酸鱼精蛋白可中和150U肝素）。偶可引起过敏反应及血小板减少常发生在用药初5～9天，故开始治疗1个月内应定期监测血小板计数。偶见一次性脱发和腹泻。尚可引起骨质疏松和自发性骨折。肝功能不良者长期使用可引起抗凝血酶-Ⅲ耗竭而血栓形成倾向。

禁 忌 症 对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者（如血友病、紫癜、血小板减少）、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠后期和产后用药，有增加母体出血危险，须慎用。

儿童用药 ⑴ 静脉注射：按体重一次注入50单位／kg，以后每4小时给予50～100单位； ⑵ 静脉滴注：按体重注入50单位／kg，以后按体表面积24小时给予每日 20000单位／m2，加入氯化钠注射液中缓慢滴注。

老年患者用药 60岁以上老年人，尤其是老年妇女对该药较敏感，用药期间容易出血，应减量并加强用药随访。

药物相互作用 （l）本品与下列药物合用，可加重出血危险：①香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血；②阿司匹林及非甾体消炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；⑤其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶、链激酶等。（2）肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。（3）肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌注痛，又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使用，药物混合后不宜久置。（4）肝素可与胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用。已有肝素致低血糖的报道。（5）下列药物与本品有配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。

药物过量 本品过量可致自发性出血倾向。肝素过量时可用1%的硫酸鱼精蛋白溶液缓慢滴注，如此可中和肝素作用。每1mg鱼精蛋白可中和100U的肝素钠。

贮 藏 遮光、密闭，在阴凉处保存。

华法林钠片

英 文 名 WARFARIN SODIUM TABLETS

拼 音 名 HUAFALINNA PIAN

药品类别 抗凝血药及溶栓药

性 状 本品为糖衣片，除去糖衣后显白色。

化 学 名 3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃二酮钠盐与异丙醇

CAS No. 129-06-6

结 构 式

分 子 式 C19H15NaO4

分 子 量 330.31

药理毒理 本品为双香豆素类中效抗凝剂。其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。

药代动力学 口服胃肠道吸收迅速而完全，生物利用度高达100％。吸收后与血浆蛋白结合率达98％～99％，能透过胎盘，母乳中极少。主要由肺、肝、脾和肾中储积。由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，维持3～6d，t1/2约37小时。

适 应 症 适用于需长期持续抗凝的患者：① 能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病；② 治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗塞的辅助用药；③对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。

用法用量 口服，成人常用量：避免冲击治疗口服第1～3天3～4mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量一日2.5～5mg（可参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3）。因本品起效缓慢，治疗初3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，可在开始同时应用肝素，待本品充分发挥抗凝效果后再停用肝素。

不良反应 过量易致各种出血。早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈，月经量过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹，过敏反应及皮肤坏死。大量口服甚至出现双侧乳房坏死，微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽；一次量过大的尤其危险。

禁忌症 肝肾功能损害、严重高血压、凝血功能障碍伴有出血倾向、活动性溃疡、外伤、先兆流产、近期手术者禁用。妊娠期禁用。老年人或月经期应慎用。

注意事项 （1）严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。（2）个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR 值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正PTINR值≤1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。（3）若发生轻度出血，或凝血酶原时间已显著延长至正常的2.5倍以上, 应即减量或停药。严重出血可静注维生素Kl10～20mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。（4）由于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，给药5-7日后疗效才可稳定，因此，维持量足够与否务必观察5-7天后方能定论。

孕妇及哺乳期妇女用药 （1）易通过胎盘并致畸胎。妊娠期使用本品可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5～30％。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟纯，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期3 个月及妊娠后期3 个月禁用本品。遗传性易栓症孕妇应用本品治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控。（2）少量华法林可由乳汁分泌，哺乳期妇女每日服 5～10mg，血药浓度一般为0.48-1.8μg/ml，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。

儿童用药 应按个体所需调整剂量。

老年患者用药 老年人应慎用, 且用量应适当减少并个体化。

药物相互作用 增强本品抗凝作用的药物有：阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等。降低本品抗凝作用的药物：苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、消胆胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等。不能与本品合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等。本品与水合氯醛合用，其药效和毒性均增强，应减量慎用。维生素K的吸收障碍或合成下降也影响本品的抗凝作用。

贮 藏 遮光、密封保存。

规 格 ⑴ 2.5mg ⑵ 5mg