2008年发表的新生儿听力及基因联合筛查文章-进一步说明联合筛查的必要性

新生儿聋病基因筛查—一场静悄悄的革命*

20世纪90年代，美国联邦政府通过立法为每个州提供基金，创立和支持新生儿听力筛查项目被称作为早期听力检测和干预计划，即EHDI 计划（Early Hearing Detection and intervention）。目的是对出生的婴儿进行听力筛查，最好在出院之前进行，并确认3个月内仍未通过筛查的婴幼儿是否为耳聋，从而可以进行早期干预以预防言语障碍的发生。随着EHDI计划的开展和实施，先天性听力损失患儿确诊的平均年龄从24-30月龄提前到了2-3月龄¹。目前，美国的各州均已推行了EHDI计划项目，该项目至少在39个州强制执行，约93%的新生儿接受了听力筛查^2,3]。该项目不仅可以使筛查中未通过而后确诊的患儿获益于早期的干预，同时，还将为研究遗传和环境因素在听力损失中的致病作用提供有价值的流行病学资料，为听力损失在不同种族的变异研究提供依据。在国际上，波兰的新生儿筛查项目开展的非常成功，到2004年夏天，99%的波兰新生儿出院前均进行了筛查^4]。同时英国的新生儿筛查项目也很成功，在2006年4月，94%的英伦三岛新生儿进行了听力筛查，最为重要的英国新生儿听力筛查随后的随访系统很完善。

在反思和评估新生儿听力筛查在全球开展的状况时，研究者发现先天性听力损失的发病原因是随着时代和人群的改变而变化的。以前，胚胎期风疹病毒感染等环境因素造成的听力损失在自然界很流行，除风疹病毒感染外，其他可以导致听力损失的环境因素包括：早产、出生前及出生后感染、头部外伤、蛛网膜下出血和药物的耳毒性等等也是非常重要的因素。目前，在南美洲，获得性免疫缺陷综合征相关的听觉疾病（包括感音神经性和传导性听力损失）仍然风靡流行。在印度，先天性风疹病毒感染导致的听力损失在出生缺陷性疾病中高居榜首^[5]。而在发达国家，遗传因素导致的听力损失在儿童听力损失患者中高达50-60%以上。

在我国，2000年，政府以中华人民共和国母婴保健法的形式肯定了进行新生儿听力筛查的意义和必要性。在全国范围内广泛开展了新生儿的听力筛查。然而随着新生儿听力筛查工作的广泛开展和临床经验的积累，逐渐发现在新生儿听力筛查中存在一个重大的局限或缺陷，即并不是所有的听力损失均会在出生后立即表现出来。某些情况，诸如巨细胞病毒感染、Pendred综合征、非综合征型常染色体显性遗传性听力损失、隐性遗传的前庭导水管扩大以及线粒体12SrRNA基因1555G和1494T突变等均可导致出生时不表现听力损失，出生后出现迟发性听力损失。即便是缝隙连接蛋白致聋的病例，虽然最早认识的是该基因突变与先天性重度耳聋相关，在不同种族中约18-50％的先天性耳聋患者携带GJB2突变。然而近年来的报道发现有些族群有一定比例的轻度耳聋患者，少数有进行性的听力损失的变化。可以表现为先天性聋、非先天性的语前聋、语后聋和迟发的听力下降，其发病年龄从6-8个月至20岁。有些新生儿通过了标准的新生儿听力筛查，但随后出现GJB2突变导致的迟发性听力损失^[6,7]。

因此，随着人类基因组计划所取得的伟大成就和致聋基因的发现与克隆以及不同种群致聋基因的分子流行病学研究进展所提供的大量的线索与依据，使我们越来越清晰地意识到在新生儿听力筛查过程中正在酝酿一场静悄悄的革命，即在新生儿听力筛查中融入聋病易感或常见基因的筛查的行动！那么是否必须？是否必要？是否可行？能够给社会和家庭带来什么？采取什么策略？这一系列的问题就犹如刚刚开展新生儿听力筛查一样，人们有疑惑，有犹豫和不解。本文作者就目前的国内外进展和自己的认识来初步综述和回答上述问题。相信随着这场“革命”的进行，我们的思路会越来越清晰明朗！

一、 新生儿听障发病率的变化给予的警示

我们知道，新生儿的听力筛查在美国的开展归功于Marion Downs一生的不懈努力。早在1964年，她就发现通过新生儿行为听力筛查可以发现新生儿中重度至极重度听力损失的患儿^[8]。她在17000名新生儿中发现了17名重度－极重度听力损失的患儿^[9]，发病率为1‰（17/17000）。这个数字也许就是我们大家都知道的新生儿先天性听力损失发病率为1‰的最早的证据了。这一数值与当时对双侧重度－极重度听力的估计数值相一致。然而随着听力筛查技术的完善，DPOAE与AABR在新生儿的不同月龄的联合使用，使婴幼儿迟发型和听神经病患者的发现也逐渐增多起来。然而，由于诊断标准的不同，随访的完整性及筛查的策略使得新生儿听力损失的发病率在不同地区具有一定差异。在英格兰，诊断性检查的依从性较高，患儿的永久性听力损失定义为双侧感音神经性听力损失≥40dB HL，他们所报道的新生儿听力损失发病率为1.33‰。在美国，由于30-40%的听力损失是单侧的，因此，将双耳中任何一侧听力损失≥35dB HL的患儿的筛查结果均标识为“refer”，需进行诊断性检查，新生儿听力损失的发病率约为1.86‰，从图1-1可见新生儿听力损失中遗传因素占据了65%的病因^10-12。然而，随着新生儿年龄的增长，永久性听力损失患儿持续增加¹³，五岁之前听力损失患儿的发病率上升达到2.7‰，青春期听力损失患儿的发病率达到3.5‰。随着患儿的增加和诊断的完善，各发病因素所占比例也在变化，从图1-2可见，在对四岁及四岁以内的听力损失患儿病因进行分析时，遗传因素所占比例为61-66%。这些数据意味着对于新生儿筛查的听力学监控的时间需要延长，同时也为新的聋病筛查方法的建立提出了挑战。如何能够尽可能充分实现早期的监控和发现？遗传学的手段是否可以给我们提供更多的帮助和指导？

那么，让我们再看一看国内的新生筛查和发病率的数据：实际上目前国际上尚无对同一人群的多致病因素综合分析的资料。因此，国内一些学者的工作在我国新生儿听力筛查早期发现听力损失患儿提供可参考的发病率数据中做出了可贵的贡献，但是其中的数据差别也是很大的。下面仅举几篇文献报道的发病率供参考和思考。2003年，聂文英等^[14]对2000年5月-2002年5月出生的10501例新生儿筛查的结果显示先天性听力损失在筛查中的发生率为5.90‰。2004年余红等¹⁵报道7040例新生儿筛查，最后确诊12例听力损失患儿，发生率为1.70‰。2005年吕秀芹等¹⁶报道6066例新生儿听力筛查结果显示诊断为听力损失者13例，轻度7例，中度5例，重度1例，发生率为2.1‰。2006年，丁怡冰等¹⁷报道11275例新生儿听力筛查，诊断为听力损失的39人，轻度5人，中度23人，重度5人，极重度6人，发生率为3.45‰。2006年，姚敏清¹⁸等报道13960例新生儿听力筛查，其中正常产新生儿11610例，诊断为听力损失的为5例，发生率为0.34‰；高危新生儿2350例，诊断为听力损失的8例，发生率4.3‰(8/2350)，综合的发病率为0.93‰（13/13960）。同年，潘俊芳等¹⁹报道16567例新生儿听力筛查，诊断双耳听力损失的94例，单耳听力损失的34例，发生率为7.7‰（128/16567）。综合上述报道的数据，新生儿先天性耳聋的发生率在0.93-7.7‰不等。由于筛查诊断的策略和技术手段的不同，加之地区性发病率的差异和不同，综合的发病率目前尚不十分清楚。因此，是否还有更加有效的手段来完善新生儿听力筛查，使发现听力损失的证据更为准确？作者认为，目前可以借助的只有遗传学的研究手段了。

二、 关于遗传学研究进展和分子流行病学数据在听力损失中的作用分析

遗传性耳聋的致病基因的克隆和分子流行病学研究使我们对听力损失的机制的诠释产生了强烈的信心，为近年来听力损失疾病的诊断和治疗理念上的飞跃产生了深刻的影响。现在我们已经能够做到：当看到一个先天性重度耳聋的患儿时，探究其病因学，可以考虑其50%的可能是由于DFNB1基因座的GJB2基因突变导致的；当发现一个患者对氨基糖苷类药物敏感并检测到线粒体12SrRNAA1555G或12SrRNAC1494T突变时，可以揭示母系遗传的特征并可以进行有效的预警；当一个患者被检测发现DFN3基因座的POU3F4基因突变时，提示医生要注意避免实施镫骨手术，患者有镫井喷的危险；当发现患者存在前庭水管扩大时，早期的预防和预警以及基因诊断（SLC26A4）有利于明确病因并可以尽可能地防止听力进行性下降。这些进展为临床疾病的诊断提供了更为全面的手段，为病人提供了更为有效的咨询。

听力损失相关基因具有明显的异质性。但仍然令人惊奇的是，在各个不同种族人群中，极重度非综合征型听力损失患者，单纯由GJB2基因突变导致的听力损失高达30-50％²⁰。GJB2基因编码的蛋白connexin 26是一种由六个单体组成的缝隙连接蛋白，广泛分布于耳蜗支持细胞和结缔组织。缝隙连接蛋白在毗邻细胞的表面构成细胞间的通道，与毛细胞至血管纹的钾离子循环有关。通过这些通道，钾离子被泵回到耳蜗内淋巴，从而维持耳蜗内淋巴电位并感知传入的声音²¹。对于GJB2基因的初始了解认为该基因仅与先天性极重度听力损失有关。然而，研究表明GJB2基因突变导致的听力损失具有较大的变异性，部分GJB2基因突变者的听力损失并不是先天性的，此研究为病例回顾性分析^22,23，无法确认这些病例的听力在新生儿时期是确凿的完全正常还是亚临床表现。因此，建立GJB2基因突变的全面的表达图谱成为首要的工作。尽管目前已经发现GJB2基因具有100多种突变，在多数人群中，35delG突变在所有致病性突变中所占比率却高达70%²⁴。在中国常见的突变形式则为235delC，在致病性突变中占74.14%²⁵。

大多数遗传性听力损失由单个基因突变导致，小部分听力损失与两个互不相关基因的突变间的相互作用有关，并且这类听力损失的数量在逐渐增加。例如DFNB1型听力损失可以由GJB2基因的两个突变导致，也可由位于GJB2基因附近的GJB6基因的两个突变导致，甚至是两个分别来自于GJB2和GJB6基因的突变也可导致DFNB1型听力损失^24]。GJB6基因与GJB2基因相似，其编码基因connexin30同样表达于耳蜗，可与connexin26的亚单位一起构成异侧的缝隙连接蛋白通道，揭示了GJB2和GJB6两基因突变共同作用导致听力损失的分子病理机制。

而 对于GJB2基因杂合的耳聋患者听力损失的发生机制的解释来自于聋人之间的互相婚配，这种婚配是以手语进行交流的耳聋患者的显著特征，这种现象可以延续数代，因此导致与耳聋相关的各种罕见基因突变频率较随机婚配明显升高。罕见耳聋基因频率在古代耳聋人群中的传递导致基因频率的增加，同时使显性遗传性基因导致的耳聋发病率也相应增加，而合并携带GJB2基因突变几率也相应增加，因此，也许可以解释GJB2基因杂合的耳聋患者也可以表现为听力损失。

那么，导致GJB2基因突变性耳聋高发的原因可能包括如下几方面：频发突变的存在、人口的薄弱环节、杂合优势以及始祖效应（起源于同一个祖先）等等^26]。最近研究显示，聋哑人群遗传适合度（生殖能力）的增加（开始于400年前手语在西方社会的介入）与语言选择的同型交配（依据交流方式选择配偶，大约开始于残疾儿童寄宿学校的建立）相结合导致了GJB2相关性耳聋在200年前的美国大地上成倍增加²⁷。计算机模拟试验研究显示这一机制会导致人群中最常见的隐性遗传性耳聋基因GJB2优先传递，这个机制能够很好的解释在15000-200000年前，自人类语言相关的第一个基因出现后，其在人类进化史上的有一个异常加速积聚的过程²⁸。因此，在实行新生儿听力筛查监控时，人们忽略或者是没有意识到遗传累积现象的存在，这有可能使我们曾经非常自信的听力筛查“通过”一词显得缺少了力量，因为，这个通过的新生儿很可能是GJB2的纯合或杂合突变者，他或她随后还会出现听力问题！

药物的耳毒性是导致语前听力损失的一个重要的环境与遗传互作因素。在美国，耳毒性药物相关的听力损失患者中，10%的具有12SrRNA基因1555G突变，该突变可以增加耳蜗对氨基糖甙类药物的敏感性^29]。美国语前听力损失患者中，1555G突变患者的发病率约为1/20000-1/40000。在西班牙，1555G突变与15-20%的家族性非综合征型听力损失有关，许多年老的家族成员即使没有使用氨基糖甙类药物也可发生因此突变导致的听力下降^30]。在中国，药物性耳聋的发病率超出了原有的想象，在一系列的文章报道中，发现在门诊散发的耳聋患者中的检测发现约5%的患者是由于12SrRNA 1555G突变导致的，而在聋哑学校这样一个特殊群体，则高达12%的患者是由于12SrRNA 1555G突变接触氨基糖甙类药物而致聋³¹。同时在中国群体中还发现了12SrRNAC1494T突变与药物性耳聋的关系，目前至少已经发现了三个大的家系是由于这个突变导致的^32,33。因此，药物性耳聋导致的听力损失，如果不应用分子手段筛查很难提前发现和预知。

在各种综合征中，Pendred综合征相对较常见，遗传方式为常染色体隐性遗传，其耳聋的发病多在新生儿期或幼年时期。Pendred综合征患者的另一临床特征——甲状腺肿大是由于甲状腺细胞碘运输障碍造成的，这一临床特征的出现多在青春期或成人期。因此，青春期的甲状腺肿和幼年的听力损失即成为Pendred综合征的典型特征³⁴。Pendred综合征患者的耳蜗存在结构异常，可表现为Mondini畸形或前庭水管的扩大。部分患者单纯表现为前庭水管扩大合并耳聋，而无甲状腺肿的表现³⁵。研究表明Pendred综合征的病人在SLC26A4基因检测时常带有两个突变位点，而61%的单纯前庭水管扩大患者仅带有单个突变，这一点提示在1.7%的SLC26A4基因突变携带者中，超过30％的人都可能具有发病的危险³⁶。同时也表明，在这些单纯前庭水管扩大患者中，可能存在其他基因的突变与SLC26A4基因的单个突变相互作用³⁷。最近的研究显示，在810名感音神经性耳聋的患儿中，20.8%的患儿表现为前庭水管扩大并感音神经性聋，理论上讲，这些患儿出生后即有症状，然而这些症状发现的平均年龄却为5.8岁³⁸。可以推测，他们之中至少1/3，即约7％的患儿表现为语前听力损失，若当时进行早期检测和干预的话这些患儿会大大受益。

本文作者赵亚丽等³⁹对101个大前庭水管的家庭-107名患者（包括95例前庭水管扩大单一患者家系和6例双患者家系）进行了系统的研究，揭示97.2%的患者的发病在学龄前，73.3%的患者表现为重度－极重度感音神经性或混合性听力损失，69.1%的患者具有低频气骨导差。在6例双患者家系中，12名患者均检测到双等位基因的突变， 共检测到6种突变类型，包括3种国际上尚未报道的突变(G209E、E303Q和1746delG，1746delG在单一患者家系也有发生)和3种已报道突变(IVS7-2A>G、H723R、N392Y)。在95例单一患者前庭水管扩大家系的患者中，97.9%(93/95)的具有该基因的突变，其中双等位基因突变、单等位基因突变、无突变者分别占88.4%(84/95)、9.5%(9/95)和2.1%(2/95)。研究中共发现38种突变类型，包括23种新的突变E37X、P76L、T94I、P112S、349delC、387delC、G197R、G204V、D271G、916_917insG、G316X、N392S、Q421P、K440X、Q446X、Q514X、I529S、S532R、N558I、D573Y、1746delG、V659L、R685I；15种曾经报道的突变：K77I、M147V、IVS7-2A>G、A387V、N392Y、1181_1183delTCT、R409H、T410M、S448X、S448L、IVS14+1G>A、IVS14-1G>C、IVS15+5G>A、L676Q、H723R。这些突变位点遍布于除外显子1、9、20、21之外的17个外显子，其中较易突变的区域包括外显子8、19、10、15和17。位于外显子8侧翼序列的IVS7-2A>G 是此人群特异性常见的突变位点，其在所有突变体中约占57.63%(102/177)，75/95个家系发生了此种突变，占78.9%；其次为外显子19上的H723R，约占16.8%。SLC26A4基因突变及双等位基因突变的高发性、SLC26A4基因突变的多样性及中国前庭水管扩大患者SLC26A4基因特有突变，常见突变、常见突变区域的特异性构成了中国前庭水管扩大患者富有特色的SLC26A4基因突变谱。

另外对159名重度感音神经性耳聋患者的基因检测中，发现33名患者检测到了SLC26A4基因的突变，约占20.8%，包括双等位基因突变者21名，单等位基因突变者12名。赵亚丽的研究首次完成了我国分布于16个省市的107名前庭水管扩大患者的SLC26A4基因全序列检测，提出了97.9%的患者具有该基因的突变的理论，为目前国际上突变率最高的报道。并初步绘制了前庭水管扩大相关基因SLC26A4在中国人群的突变图谱：发现了存在于中国人群SLC26A4基因的40种突变，描述了25种国际上尚未报道的突变。研究还发现了SLC26A4基因的五个突变热点区域，分别为：外显子8、19、10、15和17，几乎每位患者至少有一个突变体位于这一区域。

遗传学的研究和分子流行病学的数据使我们认识到遗传基因在维护听力健康和发现听力异常中的重要性。那么，对于迟发型听力损失，则新生儿的听力筛查似乎就更显得无能为力了。对于这些迟发性的以及处于亚临床症状的语前听力损失患者的最佳检测方法是对所有新生儿的血斑进行遗传学的分子筛查，以便发现这些人是否具有引起迟发性听力损失的高危病因，若有则将这些新生儿列为持续听力监测的对象。GJB2基因和A1555G突变相关性听力损失的分子检测容易开展。而SLC26A4基因较大，具有21个外显子，但如若对几个热点突变所在外显子进行检测的话，Pendred综合征或大前庭水管综合征患者中70％的杂合子以及90％的纯合子可以被发现。如果对所有新生儿进行迟发性听力损失相关的三个基因（GJB2、SLC26A4及A1555G、1494T突变）进行检测，再加上对巨细胞病毒感染的检查，那么这些新生儿中具有迟发性听力损失的高危儿中，60％可在新生儿期做到症状前诊断，也因此检查使先天性听力损失患儿中至少40％的可以明确病因。这是一个令人鼓舞的数据和具有很好前景的革命性工作。

但是，我们必须清楚地意识到，单纯应用分子检测来诊断遗传性听力损失是不可行的，因为分子检测结果中存在众多的不确定和难以解释的因素。然而，将听力筛查和基因筛查联合应用作为早期发现处于语前听力损失或迟发型高危患儿的方法，是空前最为有力的筛查策略⁴⁰。

三、 关于在新生儿听力筛查中注入基因筛查理念的必要性

根据聋病遗传学研究的进展和分子流行病学研究提供的数据，本文作者认为在新生儿听力筛查理念中注入基因筛查具有极其的必要性。那么，什么是新生儿聋病易感基因筛查？作者认为新生儿聋病易感基因筛查是指在广泛开展的新生儿听力筛查的基础上融入聋病易感基因分子筛查的理念，在新生儿出生时或出生后3天内进行新生儿脐带血或足跟血采集来筛查聋病易感和常见基因，策略上亦包括普遍人群筛查和目标人群筛查。新生儿聋病易感基因筛查的提出是基于十余年来新生儿听力筛查实施模式的经验积累，遗传性耳聋基因学研究的快速进展，大规模基于不同种族的聋病分子流行病学的研究以及聋病基因诊断的开展和技术的日臻完善。

为什么要进行新生儿聋病易感基因的筛查？ 2006年，美国的一份研究报告以及我们逐渐发现迟发型听力减退患儿的几率逐渐攀升的现象使我们不得不动摇了我们最初为患儿得出的“听力筛查正常通过”的结论。Norris 等^[7]人在2006年报道了9名于1994至2002年间出生于亚利桑那州、爱达荷州、伊利诺州、密苏里州、北卡罗来纳州、宾夕凡尼亚州、德克萨斯州及弗吉尼亚州的患儿,包括在Gallaudet大学研究院实施的“儿童和青少年耳聋及听力困难年度调查”中所确认的先证者。这9名儿童均接受了采用标准听力学技术的听力筛查，并且通过了新生儿听力筛查，有4例最初采用OAE筛查，3例采用ABR筛查，另外2例我们无法确认其所用的（新生儿）筛查方法。然而在12-60个月之间被确诊为耳聋。9例中3例为GJB2基因的复合杂合突变，6例为35delG纯合突变。所鉴定出的3种非35delG的突变分别为312del14、delE120及V37I。35delG和312del14为截短突变，而delE120和V37I为非截短突变。既往有研究提示上述两种截短突变（纯合子）较一种截短突变合并一种非截短突变的复合杂合突变将会导致更为严重的表型⁴¹。这项研究报告数据清楚地说明，携带GJB2基因突变的儿童并非总是能够通过新生儿期传统的筛查方法来鉴别，这可能与诊断耳聋的标准有关，也可能是由于耳聋确实为迟发性。所以，除非出生后同时进行分子水平的筛查，否则很难将这两种可能鉴别开来。

我们再回顾一下美国 “新生儿听力筛查中能发现GJB2基因突变型耳聋患儿吗？GJB2致聋的外显率” 这份研究报告⁷。在报告中，作者根据各州的出生档案统计，1994-2002年八个州共计出生婴儿1,156,924名。如果假定婴幼儿中重度至极重度耳聋的发生率为1/1000，而其中有20%的病例是由缝隙连接蛋白突变导致的话，则调查期间共计将有231例病例出现。如果我们的调查范围包括这些年来各州不完全外显的每一个病例，则出生后（耳聋）不完全外显的发生率约为3.8%（9/231）。由于我们无法鉴定出这些州中所有的不全外显的病例，我们只能得出出生后（耳聋）不完全外显的发生率要高于3.8%的结论。显然，对于患有非综合征型耳聋的婴儿或者儿童，即使新生儿听力筛查的结果在正常范围内，诊断上仍不能排除GJB2型耳聋的可能。 因此，基于美国学者的研究，结合文献的报道，可以清楚地看到并非所有带有GJB2致病突变的婴儿出生后就会出现耳聋。若要了解其具体发生的情况，则需进行新生儿听力筛查同时合并耳聋相关基因的分子筛查并且进行长期跟踪随访的前瞻性研究。

国内的研究也为我们这个新理念的提出提供了强有力的证据。我们知道除了GJB2基因突变与迟发型进行性听力减退相关之外，线粒体12SrRNA1555G,1494T 以及SLC26A4基因的突变患者在出生之时未必表现出听力损失，而是在接触药物和头部震荡外伤后出现听力损失。本文作者研究小组对101个大前庭水管的家庭进行研究揭示，患儿的父母均为隐性携带者，正是父母双方具有隐性基因的携带导致他们孕育了一个基因突变体的患儿。而这些父母曾经均为新生儿，在他们从新生儿到成人阶段没有任何概念了解自己携带有导致耳聋的基因。当家有聋儿的时候，他们则非常的希望如果早有预知，则可以有效的避免。同样对于耳毒性药物敏感基因携带者，则有太多的实例说明早期的预知是多么的重要。我们对大规模的聋病人群的分子流行病学调查发现散发耳聋患者的线粒体12SrRNA1555G发生率在5%左右，而聋哑学校的发生率高达12%。如果按照我国听力残疾人数2780万计算（2006年第二次残疾人普查），其中5-12%的人群是由于线粒体12SrRNA1555G突变导致的，那么我们保守估计约有139-333万聋哑儿童可以避免厄运的降临。而在2780万听力残疾者中约9%是由于SLC26A4基因突变导致的，那么将有250万的聋哑儿童可以了解病因，监控听力状况，避免突发的永久性的听力损失。如果在2780万听力残疾者约20%是由于GJB2基因突变导致的，那么将有556万聋哑儿的病因被查明。我们可以综合计算一下，2780万听力残疾者他们曾经均是新生儿，如果在新生儿期对他们进行听力筛查和三个基因的分子筛查，可以发现945-1139万患儿，他们可以通过避免药物的接触，避免外伤和在早期发现听力损失而进行有效的干预来有效地降低我国聋哑人群的发病率。

更为重要的是我们还可以发现大量潜伏的耳聋基因携带者！这些潜伏的耳聋基因携带者，他们拥有正常的听力，但是线粒体基因突变的携带者可以通过母亲将突变传递给患儿，GJB2和SLC26A4基因突变的携带者，在婚配时有25%的几率孕育聋儿。还有GJB2基因不完全外显的携带率，在美国初步为3.8%。那么我们再计算一下，在我国每年约有2000万新生儿出生，每年新增3万聋儿，他们可以通过听力筛查发现。而听力正常者三个基因的综合携带率在5%左右（保守估计），每年则可以发现100万的耳聋基因携带者。因此，新生儿听力筛查的目标希望做到聋而不哑，而融入聋病易感基因筛查则可以做到在全社会范围内有效减少聋儿的出生，有效咨询耳聋基因的携带者使他们孕育一个听力正常的新生儿。

四、 关于开展新生儿基因筛查的可行性

尽管特异性的基因异常是语前听力损失最常见的病因，尽管特异性基因检测可检测的基因越来越多，尽管得到专业组织⁴²和新生儿听力联合委员会推荐⁴³，在大多数筛查项目中，尚未将系统的遗传学评估和咨询作为对已确诊为听力损失的新生儿的常规处理方法。不久的将来，已日渐成熟的DNA芯片技术对多个基因及突变的检测技术将运用于分子诊断。当综合征型耳聋可以通过临床表现确诊时，基因筛查则局限于引起该综合征的相应的突变的检测。尽管对个别突变或新的突变存在难以解释的现象，但阳性检测结果可以确信是高度精确的。阴性结果不能排除其他特别疾病或其他基因相关性耳聋的诊断。基因检测过程中由于采用仅对耳聋相关基因编码区进行测序的方法，位于非编码区的调节突变作为致病基因或危险因素的可能性是不能排除的。除此之外，对于检测结果中杂合现象的解释也存在一定困难。然而目前令人振奋的是，正在推行的超低价格的全基因组DNA测序（所谓的1000美元基因组测序项目⁴⁴）的目标实现时，如上所述的大多数模糊概念可迎刃而解。尽管目前存在一定的局限性，对于诊断为听力损失的全部新生儿进行分子诊断的项目仍在全球范围内日益扩大，并将成为听力保健的一项标准，代表着对耳聋新生儿临床诊治上的重大进步！

那么，如何开展新生儿聋病易感基因筛查？作者认为在广泛开展的新生儿疾病筛查中融入聋病易感基因筛查的理念并加以广泛的推广和应用虽然具有挑战性和艰巨性，但是具有可行性。因此要从目前已经成熟的新生儿听力筛查网络以及筛查流程中得到借鉴，从点滴做起，做到对专业人员、各妇幼保健院和承担助产工作的医疗单位进行宣教、知情同意、筛查策略、筛查模式和遗传咨询和干预手段等各个环节的宣教和方案的实施。

在进行新生儿聋病易感基因的筛查时，最为重要的应该强调的是在新生儿听力筛查的基础上进行的聋病易感基因的普遍筛查，不是基因诊断。基因筛查的结果报告形式也是以“通过”和“未通过”来表示。对于听力筛查通过而基因筛查“未通过”的个体要进行进一步的基因诊断和遗传咨询以及听力学监控和随访；对于听力筛查“未通过”而目前常见的易感基因筛查“通过”的则仍然要进行进一步的听力学诊断和基因诊断；对于听力筛查和基因筛查均通过者进入目前成熟的听力筛查流程，但是不排除其他基因导致的迟发性听力减退的情况，随着科学的进步，筛查的流程还要不断的完善。因此，在开展此项工作中涉及到广泛的宣教工作；系统的筛查流程的建立和运行；熟练的技术操作人员的培训；样品输送和申请报表的填写、筛查结果的上传和统计、汇报、汇总；筛查结果的遗传咨询；人员的培训；行业标准与规范的制定等一系列工作。因此，作者认为新生儿聋病易感基因筛查-多中心合作呼之欲出，进行以新生儿听力筛查为基础的新生儿聋病易感基因筛查。为有效降低我国耳聋发病率从新生儿聋病筛查做起，在未来的20-30年后真正实现聋哑发病率和发病人群大幅度降低的目标。

总而言之，新生儿听力筛查在世界范围内的普遍推广取得了令人震惊的成绩，是一场健康与保健界的革命。这一项目之所以能成功开展得益于筛查标准的建立，异常筛查结果的迅速确诊，听力损失病因学分析的介入以及迟发型语前听力损失高危新生儿的尽早确诊。通过对所有新生儿进行最常见致聋因素，包括遗传因素和环境因素的检测，可以在新生儿出生不久即发现听力损失的原因，或者可以发现由于遗传因素、环境因素、或其他可预防因素导致的迟发性语前听力损失。这场静悄悄的革命正在酝酿，热切希望每一位致力于新生儿听力筛查和聋病防治的同仁们早日加入到这场革命中，在思想和理论上得到升华，为推动这场革命贡献力量！

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