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先天性肌营养不良:.Merosin缺乏型(MDC1B) (转载)

发表者:肖侠明 人已读

先天性肌营养不良(congenital muscular dystrophy, CMD)

 一.CMD的共同临床特点:先天性肌营养不良属包括一类出生时或出生几个月内出现肌无力和肌张力低,可伴有不同程度中枢神经系统受累的一大组疾病。

(1). 出生时或生后数月内发病;

(2). 先天性肌病临床表现为肌无力,肌张力低下;好大夫工作室儿科肖侠明

(3). 体查可见四肢肌无力和肌张力低下;关节挛缩;

(4). 血清CK出现不同程度的增高;

(5). 肌电图呈肌源性损害;

(6). 肌肉活检显示肌病特征或明显肌肉萎缩;

(7). 有家族史,呈常染色体隐性遗传;

(8). 病情稳定,部分病人呈缓慢加重趋势。

二.先天性肌营养不良分类和临床特点:


1.福山型先天性肌营养不良(Fukuyama type congenital muscular dystrophy, FCMD):属于常染色体隐性遗传(9q31),基因产物:Fukutin。临床表现:怀孕期间胎动减少,生后表现为软婴儿,肌无力四肢近端重于远端,半 数患者有肌肉假肥大。30%的病人有骨关节挛缩畸形,腱反射降低或消失。运动发育迟缓。认知发育迟缓占100%,经常伴有热性惊厥或无发热性惊厥(两者相 加大约占50%5)。头颅CT显示脑发育缺陷和脑室周围低密度。多数病人4岁后不能行走,在12-15岁前死亡。我国还没有报道。

 
2.Merosin阳性型先天性肌营养不良:属 于常染色体隐性遗传(6q2)。出生后发病,表现为肌无力、吸吮和呼吸困难,运动发育迟缓,出现颈部、面和全身肌肉无力,10%的病人有智能降低和脑白质 影象学改变。疾病发展缓慢,预后好于Merosin缺乏型。90%步行不可能。没有中枢神经系统症状。CK正常或轻度升高。


3.Merosin缺乏型(MDC1B):merosin是位于细胞外基质中的一种基底膜层粘连蛋白α(Lamininα)的同功体(isoform),它与肌膜上的营养不良糖蛋白 α(dystroglycan-α)紧密结合,后者又通过营养不良糖蛋白β与肌浆内的细胞骨架蛋白dystrophin结合形成紧密连接的复合体。 Merosin缺乏可造成细胞骨架和细胞外基质的连接破坏,导致肌纤维变性、坏死。本型先天性肌营养不良欧美多见,为常染色体隐性遗传,基因定位在 6q22-23。肌肉病理改变同福山型,但merosin免疫组织化学染色阴性。患儿多在出生时或出生后6个月内发病,表现为肌力、肌张力低下,关节挛 缩,面肌和呼吸肌受累,无眼部症状。没有或仅有轻微的精神发育迟滞。颅脑CT可见广泛的白质低密度,脑MRI示白质内异常信号,脑皮质改变很轻,此点与福山型不同。

4.肌-眼-脑病:由 芬兰学者Santavouri首先报告,故又称Santavouri病。主要特点为先天性肌营养不良伴视网膜变性、视神经萎缩、巨脑回、多小脑回 (polymicrogyria)、脑积水、透明隔和胼胝体发育不全或缺损。本型为常染色体隐性遗传,基因定位与福山型不同,位于1p32-34,肌肉活 检merosin染色阳性。临床表现与福山型比较,眼部症状明显。


5.Walker-Warburg 综合征:本型特点为先天性肌营养不良伴无脑回畸形或称滑脑症(lissencephaly)、小脑和视网膜异常。为常染色体隐性遗传,基因定位不清,但已排除9q31-33位点。肌肉merosin免疫组织化学染色阳性。患儿多在9个月内死亡。

6. 先天性肌营养不良合并脊柱强直综合征:本 型由Dubowitz首先报告,主要特点为肌张力低下,颈肌和呼吸肌受累明显,儿童期即出现呼吸困难,肌萎缩显著而肌力下降相对较轻微,脊柱肌明显挛缩, 引起脊柱侧弯和屈曲性强直,四肢关节也有不同程度挛缩。智力和心功能正常。本病为常染色体隐性遗传,基因定位于1p35-36。肌肉merosin免疫组 织化学染色阳性。

7.Ullrich病:又 称先天性无张力性硬化性肌营养不良症(congenital atonic- sclerotic muscle dystrophy),由Ullrich于1930年首先报告。主要临床特点为自幼肢体无张力,肢体细长,躯干肌挛缩,脊柱侧突,四肢近端关节挛缩,远端 关节过度伸展,腱反射正常,脑神经支配肌受累较轻。本病进展极其缓慢,几乎不影响寿命。血CK正常,肌电图为肌源性损害。肌活检可见肌纤维大小不等,肌间 质增生,偶见肌纤维坏死伴吞噬反应。


先天性進行性肌萎縮症(肌失養症) Congenital Muscular Dystrophy


一、何謂先天性進行性肌肉萎縮症?

顧名思義,先天性進行性肌肉萎縮症一種從出生便存在的肌肉疾病,其症狀是從出生後至六個月內,便出現肌張力減退、頭部控制不良、肌肉無力、運動發展延遲,和肌攣縮之現象。臨床上先天性進行性肌肉萎縮症可分為三大類:

1.兒童出現群全身性肌無力。

2.兒童出現全身性肌無力合併學習困難,但無癲癇發作。

3.兒童出現全身性肌無力合併學習困難及眼睛之異常。

二、先天性進行性肌肉萎縮症是否為遺傳性疾病?

是的。先天性進行性肌肉萎縮症是一遺傳性疾病,但仍有單發之可能。其遺傳型式為體染色體隱性遺傳,即其父母都必須是帶原者,則子女任何一人得到父親和母親之帶原基因,便會發病。

三、先天性進行性肌肉萎縮症之發生機率為何?

先天性進行性肌肉萎縮症之正確發病機率很難評估,因很多病患為被診斷出來,但大略之統計約為五萬名嬰兒會有一名罹患此病,以遺傳學觀點來看,若其父母皆為帶原者,則生出子女,每人得到此病之機會皆為四分之一。

四、如何診斷先天性進行性肌肉萎縮症?

先天性進行性肌肉萎縮症之診斷首重臨床表徵及檢驗數據,若一嬰兒出現在何謂先天性進行性肌肉萎縮症之段落中所述之症狀,且其血中肌肉酵素異常上升及肌電圖檢查呈現瀰漫性肌病變之變化時,則可懷疑罹患此病之可能。肌肉切片檢查則為證實此病之重要依據,在光學顯微鏡下可見:(l).肌肉纖維呈現大小不一 (2).部份肌纖維為脂肪及結締組織所取代(3).部份肌纖維在繼續退化中。

至於現今所最重視之分子生物學基因缺損,在先天進行性肌肉萎縮症則目前仍在努力找尋中,將來也許可提供一早期診斷之依據。

五、先天性進行性肌肉萎縮症之疾病進行速度為何?是否會影響到壽命?

在一般情況下,病患大都維持在一穩定之情況,且嬰兒會隨著年齡之增大而出現肌肉力量增強之現象,這是因為在生長過程中肌肉力量之增加高於此病所造成之肌肉傷害,因此大部份之病患皆能有一般人之正常壽命;但在少部份病患,其疾病進展極為快速,以致於造成呼吸肌肉無力、呼吸衰竭之現象。

六、目前先天性進行性肌肉萎縮症是否有特殊治療方式?

目前無可以治癒之方法,但因先天性進行性肌肉萎縮症常造成肌攣縮之現象,因此在診斷後便需長期復建治療。至於目前努力之基因缺損研究,則不僅可提供早期診斷之依據,更對將來治療此病提供一線曙光。


Merosin and congenital muscular dystrophy.

Miyagoe-Suzuki Y, Nakagawa M, Takeda S.

Microsc Res Tech. 2000 ;48(3-4):181-91.

 Merosin (also called as Laminin-2) is an isoform of laminin comprised of the alpha2,  beta1 and  gamma1 chains. In European populations, half of the patients with classical congenital muscular dystrophy have mutations of the LAMA2 gene (6q22-23) and present reduced or  absence of laminin  alpha2 chain.  This form is generally referred to as  merosin- deficient  CMD.  Merosin-deficient  CMD is characterized by  involvement of not only skeletal muscle but  also central and peripheral nervous systems: Extensive brain white matter abnormalities are found by magnetic resonance imaging (MRI). However, most patients show no mental retardation. Recent case studies reported that some patients have several structural abnormalities such as abnormal cerebral cortical gyration, hypoplasia of cerebellum and pons, and dilation of ventricles. At present, functions of merosin related to muscle degeneration have not been fully elucidated. In addition, the mechanisms responsible for pathogenesis of diffuse brain white matter abnormalities remain to be determined. As mouse models for merosin-deficient CMD, three spontaneous mutants(dy, dy(2J),  dy(PAS1)) and two mutants  named dy(W) and dy(3K) by targeted gene disruption have been reported. These mice will help to elucidate the pathogenesis of merosin-deficient CMD and serve to develop therapy.Congenital muscular dystrophy type 1A with residual merosin expression.

Kim HJ, Choi YC, Park HJ, et al.

.Korean J Pediatr. 2014 ;57(3):149-52. 

Congenital muscular dystrophy type 1A (MDC1A) is an autosomal recessive disorder characterized by hypotonia, elevated serum creatine kinase level, delayed motor milestones, white matter changes observed by brain magnetic resonance imaging, and normal intelligence. A mutation in the laminin α2 (LAMA2) gene, located at 6q22-23, is a genetic cause of MDC1A. Patients havemerosin (laminin α2)-deficient skeletal muscles.  However,  the degree of merosin expression ranges from total absence to partial reduction. Patients with residual merosin expression have more variable and milder phenotypes than those with absolute merosin deficiency. We observed a Korean girl with MDC1A with residual merosin expression. Clinical presentation of this patient was typical except for late onset of the disease and external capsule involvement. Immunohistochemical staining of muscle fibers including merosin, is important to evaluate patients with hypotonia, delayed motor development, and abnormal white matter changes.

 


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发表于:2014-11-30 16:23

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