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肌营养不良症,进行性肌营养不良症

发表者:肖侠明 人已读

肌营养不良症muscular dystrophiesmyodystrophiesMD)  是一类遗传性原发骨骼肌变性病ICD-10-G,临床特点是选择性受累的骨骼肌呈慢性进行性progressive myopathies、对称性肌无力和肌萎缩。有时可有假性肌肥大,经十数年~数十年后运动功能完全丧失、肌肉挛缩。好大夫工作室儿科肖侠明

肌肉萎缩症特点是患者传递运动信息的神经系统受损,四肢失去运动和感觉能力,发病时间一般在2840岁之间。发现的新基因位于病人的第19对染色体区域,属于世界上鲜为人知的2型肌肉萎缩症。是通过家族隐性遗传。2型肌肉萎缩症暂时还没有药物能治疗。必须借助肌肉干细胞移植来促进肌肉恢复。

本病是单基因遗传病。遗传方式有性连锁隐性(XR),显性(XD)遗传和常染色体隐性(AR)、显性(AD)遗传,依肌病的不同类型而定。

1. Duchenne进行性肌营养不良症(假肥大型,DMD,1861) 95%XR遗传所致。致病基因(DMD抗肌萎缩蛋白,肌强蛋白,dystrophin)的位点在X染色体短臂之近端(XP21.2221.3,基因内部DNA片段的缺失和重复,由此导致移码突变DMD是一种可快速发展并最终致命的疾病。DMD是由编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因发生畸变引起的,抗肌萎缩蛋白是肌肉细胞中的一种重要结构蛋白。dystrophin的蛋白质,会使钙离子渗入细胞,引发瀑布反应,导致患者全身肌肉无力。DMD 基因编码区处序列c.8217+   3delAAGT异常,可能影响mRNA 剪切,导致氨基酸编码异常,可能与Duchenne 型肌营养不良症发生密切相关。致病基因女性携带,男性发病,3500个男孩中就有一个该病的患者( 20-30/100,000)2/3以上有XR遗传家族史, 1/3为基因突变(其中83%为卵子基因突变),基因突变率为70105×10-6 (基因/世代)。女性极少发病,偶见于卵巢发育不全症(45X),或XR遗传(来自父方的X染色体失活,来自母方的X携带致病基因,并有活性)或AR遗传,X染色体结构异常或母X与常染色体易位,使正常X失活,异常X表现活性。10%6q211p343q13所致。进行性肌营养不良(DMD) 患儿出生时无异常,婴儿期活动如抬头、坐姿等均正 常,以后开始逐渐独自走路延迟,4岁后出现鸭步,8岁后骨盆带肌肉无力,起床姿势特殊(Gower征阳性,1879)伴腓肠肌假性肥大(calf pseudo-muscular atrophy),不难诊断,不能治愈,大多20岁左右死亡。早期血清肌酸磷酸激酶CPK及其同工酶CPK-MM等显著增高可确诊。肌电图和腓肠肌活检亦可证实为肌病(并排除神经原性瘫痪,如脊肌萎缩)肌电图显示肌源改变伴有较轻的失神经支配电位;肌肉活体组织检 查可见肌纤维坏死与再生同时存在,并有结缔组织增生。肌母细胞移植术还有待完善。母亲为致病基因携带者再生育时如系男孩1/2将发病,故应作好产前诊断。DMD基因的突变还可引起另外一种轻型的肌营养不良——BMD

2. 肌营养不良的分型

根据遗传方式,起病年龄、最初选择性的肌肉受累、进展速度和病程,可将本病分为17型。

肌病(MD)主要表现为逐渐起病,走路延迟,大部分从肢体近端开始,呈对称性持续慢性进行性肌无力和肌萎缩。各类MD的初期受累肌肉有高度选择性,以后逐渐由近而远地发展,乃至发展到全身。部分病例一直局限于某一部分肌肉,此视不同病型而定。

(1) 骨盆带肌群(pelvic girdle),如髋肌、髂腰肌、臀肌、股四头肌等)受累时,走路摇摆呈鸭步,上楼梯困难。起床时有特殊的俯卧—臂支—撑膝—伸直—起立—腰椎前凸—脚基宽姿势,称GowerGower  manoeuvre,1879,此点有诊断意义。胫前肌、腓肌受累时,不能屈踝,致足下垂。

(2) 肩胛带肌群(如三角肌、冈上下肌、肱二、三头肌等)受累时  有肩下垂、游离肩、抱起困难、举臂无力、臂前举时肩胛骨耸起、呈翼状肩。前臂伸肌受累时,有腕下垂。

(3) 面肌群受累时  眼睑闭合无力、眨眼减少、面颊活动(如皱额、蹙眉、吹口峭、厥嘴、闭口、收颊、吸吮、咀嚼等)均无力。眼外肌受累时,上睑下垂,眼球活动受限。颈肌受累时,头颈活动受限。咽喉肌受累,有吞咽、呼吸、语言困难。膈肌、肋间肌受累时,有呼吸困难。躯干肌(如胸肌、背肌、腹肌、腰肌等)受累时,有躯干屈伸、旋转困难。

(4) 部分病型(如假性肥大型,肢带型、面肩肱型)有假性肌肥大,以DMD型腓肠肌假肥大最显著、最典型。股四头肌、三角肌、前臂伸肌、颞肌、口轮匝肌亦可有假性肥大。

(5) 心肌的病变  与年龄、病型、病情、病期有关。DMD50%85%有心肌病变,强直型也常有。早期心电图常有右心导联(V1 R波高大,左心导联(V5Q波深,可有窦性心动过速等心律失常。超声心动图可探得室隔和左室后壁增厚,左室内血流速度降低。心内造影示左室收缩期活动度下降,这与心肌(左室更甚)的变性、纤维增生,脂肪沉着有关。心肌病、心力衰竭、心律失常是本病晚期(20岁左右)死亡的重要原因。

(6) 呼吸困难  由于呼吸肌无力或瘫痪,致肺活量下降(65%),肺顺应性减低,肺泡换气不足,易发生肺炎和呼吸衰竭,并占死因之75%

(7) 智力低下  占30%50%,平均智商7085,脑电图可有异常。另外,8%20%的女性携带者也有某些临床表现,其中80%有假性肌肥大,可不对称。但需防止诊断过松。

(8) 各型特点 

1) DMD  在各型MD中,以DMD最常见、最严重。肌无力始于髋,膝、踝关节伸肌群,继而肩胛带,上臂肌群、乃至全身肌肉。1岁时半数还不能走路;4岁时有典型鸭步,5岁后有Gower征并假肥人明显,8岁后有肌挛缩,9岁半(7岁~14岁)已不能走路。晚期全身消瘦,卧床不起,常因衰竭、心肺功能障碍死亡。平均14岁~18岁死亡,1/4能达到2l岁。

2) Becher型  较前者发病晚(16),症状轻、发展慢(40~50),病情良性。可先有腓肠肌假性肥大数年,然后才有其他症状,早期常有痛性肌痉挛。

3) 福田幸夫(Fukayama)先天性肌萎缩  生后不久逐渐有四肢无力,肌萎缩,面肌萎缩,眼肌无力,关节挛缩,智力低下,多小脑回、缺脑回。肌活检有肌纤维营养不良性变性和坏死。

3. 肌营养不良症的诊断  总而言之,肌营养不良症的诊断除根据临床有走路延迟、肌无力、肌萎缩、假性肌肥大、Gower征及腱反射减弱以外,还可进行实验室检查,帮助早期确诊,其中最有意义的是测定

(1) 血清肌酸磷酸激酶CPK,PK),(参考值为<120 U,<830 nmol/L),每个实验室应确定自己的各年龄、男女的参考值,小儿随年长而渐增,至青春前期达高峰,男性的平均值高于女性,与男性肌肉发达、活动量大有关,女性妊娠早期有下降。大于均值(m2 s或正常95%上限有诊断意义。

DMD的胎儿、新生儿即有CPK增加,早期增加3倍~6倍,平均增加27倍。1岁~2岁即达高峰,可达200倍,10岁以后迅速下降,晚期肌萎缩时仅增高2倍或正常。一般轻型最高,中型次之,重型较低。由于CPK灵敏度很高,且方法简便,故可用以作先证患者的家系调查,以检出亚临床型或临床前期肌营养不良症及2/3的女性杂型携带者。还可用以给新生男婴和16岁左右女孩及走路延迟者作筛查。15周~20周胎龄的胎儿血清CPK超过正常达150U时,有产前诊断意义;如达到540 U800 U则高度危险,宜中止妊娠,以保证优生,但也有胎儿CPK正常(假阴性),而以后娩出一男性患儿的报告。故CPK不高时,还应作同功酶测定,以提高检出率和准确性。虽然CPK灵敏度很高,但特异性并不高。许多神经肌肉疾患(如脑血管病、脑炎、癫癎、脑肿瘤、Reye综合征、肌炎、心肌病、心肌梗塞等)及甲状腺功能亢进症、尿毒症,CPK亦有增高,故CPK总活性增高的意义必须结合临床来考虑。因为CPK大量存在于肌肉(包括骨骼肌、心肌)和脑组织中,肝肾组织也有少量。CPK有三种亚型同功异构酶,具组织学分布的特点。肌酸磷酸激酶脑型(brain typeBBCPK1主要分布于脑。中间杂型(hydrid typeMB,或称心型,CPK2) 主分布于骨骼肌、心肌。肌肉型(muscle typeMMCPK3)主分布于骨骼肌、次心肌。MD病人有MMMB增高、DMD 80%MM,先天性MD 75%MM,肢带型20%MMMB。正常人血清主要含MM97%100%)微量MB03%MB/CPK 6.25%MB/MM正常0.34,在肌病时,其比例增高,>0.38MB增高反映骨骼肌、心肌均受累,故分别测CPK总活性和MMMBBB则更有意义。

(2) 基因检测  广州中山医学院附属第一医院张成等调查国内Duchenne/Becker肌营养不良症(DMD/BMD)患者基因缺失分布特点:国内dystrophin基因缺失断裂点72%位于4451号内含子内,以44号内含子最多(22%)50号内含子次之(17%),位于4551号内含子内的断裂点是44号内含子的2.3倍。9对引物的总检出率为48%,其中5对引物的总检出率为46%。两对引物的最佳组合为48号和17号,可检出35%的患者。国内dystrophin基因4451号内含子高度不稳定,容易发生断裂。在国内5对引物的总检出率接近9对引物,48号和17号外显子的二重PCR扩增对于全国范围内DMD/BMD的筛选,尤其是结合其他方法进行大范围的产前筛选,不失为一种可取的选择。

抗肌营养不良蛋白(dystrophin)基因突变中55%65%为缺失,5%10%为重复,8%左右为小的缺失和插入,点突变占25%左右。dystrophin基因大,长达2.2Mb(2 220 223bp,0.75mm,3 685 amino acid),其所包含的79个外显子(11 058bp)仅占整个序列的0.6%,因而内含子大是其显著的特点。是外显子(exon)4812171944454851缺失。行48号、17号外显子的二重PCR扩增,可筛选出35%DMD/BMD患者。DMD:患者有X染色体Xp 21.22-21.3 区抗肌萎缩蛋白基因内部DNA片段的缺失和重复,由此导致移码突变,用针对Xp 21 区各不同部分的多种DNA探针,内切酶酶谱分析,多重PCR等方法均可诊断出抗肌萎缩蛋白基因的异常。致病基因DMD 基因突变主要包括类:一为大片段缺失,约占65%左右,二为点突变,约为30%左右。DMD内含子79c.8217+3delAAGT c.8217+3delAAGT 可能与Duchenne 型肌营养不良症发生密切相关。c.8217+3delAAGT 序列改变,可能与Duchenne 型肌营养不良症发生密切相关。用针对Xp 21 区各不同部分的多种DNA探针(probes)-YHX39,QST59,FT1),内切酶酶谱分析,多重PCR,multiplex  ligation-dependent probe amphlification, MLPA),next-generation sequencing technology等方法,均可诊断出抗肌萎缩蛋白基因的异常。必须通过产前诊断

4. 治疗  目前对于DMD尚无有效疗法,如何有效地阻止(arrest,block)肌无力、肌萎缩的发展,是一个尚未解决的难题。剧烈的被动运动应避免,以免增加肌纤维损伤。许多药物在理论上甚有裨益,但实际应用后,特别是对照研究后,疗效可疑。国内外试用过许多药物,而选用的药物虽多,但大多疗效不佳。美国神经学会和儿童神经学会发表了支持在DMD患儿中应用皮质类固醇的新指南。建议DMD患儿应接受泼尼松0.75 mg/(kg.d);或地夫可特(deflazacort)0.9 mg/(kg.d)治疗,治疗期间若出现不良反应,则可将泼尼松逐渐减量至0.3 mg/(kg.d)。有人使用一种合成的次黄嘌呤异构体—别嘌醇(allopurinol),它可抑制黄嘌呤氧化酶(inhibite xanthine oxidase),使黄嘌呤生成尿酸减少,从而减少嘌呤的分解、促使嘌呤的再循环,口服0.2 g23/d,半年为一疗程,据称可使临床改善,肌酸磷酸激酶下降(别嘌醇治疗期间若出现皮疹HLA-B 5801,立即停药,并到医院就诊,即服西替利嗪)L-carnitine可使肌酸磷酸激酶下降。新药磷二酰胺吗啉低聚物(PMO)完成了期临床试验。6分钟步行试验显示治疗组较安慰剂组多行走17.8米。










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发表于:2014-12-05 15:59

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