食道癌的化疗进展

食道癌的化疗进展

在美国，1998年大约有12,300例新诊断的食道癌病人，并且有11,900的病人死于这种疾病。在这些病人中，有75%为男性，在美国男性中食道癌占癌症死亡的第7位。在过去，食道癌以鳞癌为主，与吸烟和酒精有关。然而，越来越多的腺癌，特别是在远端食道和贲门处的腺癌，在美国已经成为占主导位置的病理类型。

在过去，食道癌单纯手术或放射治疗的五年生存率为6%~10%。而现在，获得化疗或手术的局限期患者，其五年生存率已达25%~27%。尽管愈后提高了，但大多数病人，甚至临床局限的患者，仍然会在治疗最初的几年内复发。这些可手术的或复发的患者需要全身化疗。

单药化疗

在表1中列出了在食道癌中单药有效的药物。大部分药物只在鳞癌中有效，新的药物在腺癌中也有效，其缓解期大约为2~4月。

表1 食道癌的单药化疗

抗生素类，抗代谢药和植物碱类

只在鳞癌中评价抗肿瘤的抗生素。博莱霉素被证明只15%的有效率。由Tancini等人报告的最大的试验，在29人中获得了14%的有效率。然而，41%的病人发生了严重的肺毒性，包括2人死亡。在东部肿瘤协作组（ECOG）中，评价大剂量的MMC（20mg/m2），每4周一次，连用6周。在24例初治的患者中，有42%有效。然而有42%的病人有III/IV度的血液学毒性。低剂量的MMC显示有效率下降，但毒性也下降。

ECOG也在初治的、转移的、不可手术的鳞癌患者中评价单药的MTX和5-FU。用MTX有12%的有效率，而用5-FU有15%的有效率。Lokich等人进行的小规模研究表明，持续5-FU静滴有较高的有效率。然而，在这次研究中只是局限期的病人，并且在其它相似的研究中没有这么高的有效率。在印地安那州大学，嘧啶类似物吉西他滨也在研究中。

长春花碱类VDS在鳞癌中表现了持续的抗肿瘤活性。由Kelsen等的研究表明，在23例预处理的病人中，有17%的有效。然而毒性是显著的，50%的患者有外周神经毒性，1例治疗相关死亡。一种新的植物碱类药物，NVB显示有相同的有效率，但毒性更低。由欧洲癌症研究和治疗委员会进行的试验，在46例转移的鳞癌患者中，使用NVB25mg/m2每周一次。30例初治的患者中6例（20%）和16例以前治疗过的患者中1例（6%）有效。在未治疗组，中位缓解期为21周。全部组，中位生存期为6个月。有59%的病人发生III/IV度的中性粒细胞减少，然而没有严重的外周神经毒性，没有治疗相关死亡。

铂类似物

自1980年以来，顺铂已经成为食道癌中联合化疗的基础。作为单药，其有效率为20%。由西南肿瘤组治疗鳞癌进行的大规模研究，使用顺铂50mg/m2第1，8天，每28天重复。35例可评测的病人中9例（26%）有效。由ECOG进行的第二项研究，给予相对低剂量的顺铂（50mg/m2）每3周重复。这组研究显示：在24例初治的患者中有25%有效。所有的治疗都有很好的耐受性，没有治疗相关性死亡。

相反，卡铂是令人失望的，在所有鳞癌和腺癌中，只有0%~9%的有效率。奥沙利铂宣称是一种新型的铂类似物，它联合5-FU能够治疗耐5-FU的结肠癌患者，但它在食道癌中的作用还没有被证明。

泰素

紫杉醇在食道癌中是最有效的单药之一，同时也在联合化疗试验中被评价。由Ajani等人在MSKCC/M.D.Anderson 癌症中心的试验中报告了最初的结果。在这些研究中，紫杉醇250mg/m2持续静脉滴注超过24小时，同时予以G-csf支持，每21天重复。在32例腺癌患者中，11例（34%）完全或部分缓解。18例鳞癌患者中5例（28%）有效。中位缓解期17周，中位生存期13.2月。总的来说，治疗耐受性良好。虽然有86%的病人出现III/IV度的粒细胞减少，但只有18%的病人因粒细胞减少性发热而住院治疗。

随后在乳腺癌和卵巢癌的中就紫杉醇的其它注射方式进行了研究。3小时紫杉醇是最普遍使用的方式，但作为单药在食道癌中还没有试验。在MSKCC中，基于对M1期的乳腺癌患者是成功的解救方案，当接受24小时紫杉醇的进展期食道癌病人使用96小时紫杉醇治疗，剂量为35mg/m2/d，每21天重复。在最初评价的8例患者中，没有1例有效。现在，这项研究已经结束，在14例患者中，没有有效的病人。

在乳腺癌和卵巢癌中，与最初的、长时间的静滴相比，每周1小时紫杉醇静滴可以接受更高的总剂量而较少发生的粒细胞减少，并显示出显著的抗肿瘤活性。每周紫杉醇（80mg/m2）正在MSKCC和其它中心进行II期评价。

在ECOG的研究中，33例胃癌和8例食道腺癌的患者使用了多西紫杉醇。初治的患者接受1小时多西紫杉醇，100mg/m2，每3周重复。8例食道腺癌患者中2例（25%）有效。总的来说，88%的患者发生IV度粒细胞减少，46%的病人发生粒细胞减少性发热。没有紫杉醇和多西紫杉醇的对比研究。然而，在体外，对于10例食道癌细胞株（病理类型未报告），多西紫杉醇比紫杉醇有更高的活性。

拓扑异构酶抑制剂

拓扑异构酶II抑制剂VP-16已经在腺癌和鳞癌中研究。在大多数已接受过治疗的病人中，kelsen等报告了在7例腺癌患者和20例鳞癌患者中都没有作用。然而现在，在鳞癌的初治患者中，Harstrick等使用高剂量VP-16治疗26例患者，观察到5例部分有效（19%）。

在食道癌和胃癌中，拓扑异构酶I抑制剂CPT-11联合顺铂治疗显示出活性。作为单药，CPT-11正在Data-Fauber癌症研究院（波士顿，美国）进行II期试验。在初治的腺癌患者中，最初的结果表明与上面描述的其它药物有相似的中等作用。

联合化疗

在表2中概括了食道癌的联合化疗试验。显然，使用了两种药物，其中不变的是顺铂。基于顺铂的化疗在转移的鳞癌中总有25%~35%的有效率。在局部晚期食道癌中其有效率高达45%~75%。然而，以顺铂联合化疗获得的高有效率并没有能显著地提高缓解期和生存期。在这些最初的姑息治疗中，高有效率的联合化疗必须与其带来的严重的毒性相平衡。

在食道癌中最初的试验是顺铂联合博莱霉素。顺铂联合VDS和VLB进行了三次II期试验和两次III期试验。由Ｋelsen等报告的最大的II期试验，在晚期和转移的24例患者中，8例（33%）有效。在所有的试验中，包括博莱霉素的肺毒性都观察到。在三个不同的II期试验中分别研究顺铂联合丙脒腙和VDS或VLB。总的来说，在晚期和转移的鳞癌中，60例患者中14例有效（23%）。缓解期是主要的，中位缓解期是3~4月。在27例晚期腺癌和65例晚期鳞癌的患者中，使用顺铂和VP-16的联合获得了48%的有效率。毒性主要是粒细胞减少。

表2 在不可手术的和转移的食道癌中的联合化疗

药物	病理类型	病人数	有效率（%）	95%的可信区间
DDP/BLM	鳞	27	17	3-31
DDP/VDS/BLM	鳞	47	32	19-45
DDP/VBL/BLM	鳞+腺	51	29	17-41
DDP/5-FU	鳞	69	35	24-46
DDP/VP-16	鳞+腺	92	48	38-58
DDP/5-FU/LV/VP-16	鳞+腺	38	45	22-54
DDP/5-FU/Pac	鳞+腺	38	45	22-54
DDP/Pac	鳞+腺	20	50	28-72
DDP/CPT-11	鳞+腺	17	53	29-77

铂类/5-FU的联合化疗

在食道癌中顺铂和5-FU（持续静滴4~5天）的联合化疗已经被广泛研究。这种联合所观察到的毒性主要为粘膜炎和骨髓抑制。使用这种联合方案治疗了238例局部晚期的鳞癌患者，116例（49%）获得缓解。在转移的和不能手术的病人中，顺铂和5-FU的有效率要低，大约35%~45%。

试图加用其它药物来提高这个方案的效果。MMC加入DDP/5-FU方案，在33例不能手术的和转移的初治患者中，取得61%的有效率。毒性范围是轻微的，然而有46%的病人需要推迟治疗。在DDP/5-FU中加入阿霉素、阿霉素和VP-16或别嘌呤醇，在鳞癌的患者中与DDP/5-FU相比，没有显著地提高疗效。同样，在腺癌中，加入VP-16，同时加或不加四氢叶酸都没有益处。

尽管5-FU联合顺铂治疗食道癌已经普遍使用，但比较单一顺铂与它和5-FU的联合的有效性仅进行了一次试验。这是一次II期研究，在局部晚期或转移的鳞癌患者中，随机使用顺铂（100mg/m2）加持续静滴5-FU（1000mg/m2/d，d1~5）或单用顺铂（100mg/m2），两个方案每3周重复。DDP/5-FU组的有效率（35%，95%的可信区间20~54%）和中位生存期（33周）比顺铂组（19%，95%的可信区间8~35%）和中位生存期28周高，但没有显著性差异。但有较高的毒性，其中16%发生治疗相关性死亡，而在顺铂组则为0%。

生物治疗的联合化疗

基于在结肠癌中的第一次报告，在食道癌中已经开始研究加用生物治疗来提高有效率。Kelsen等首先在局部晚期或转移的患者中，使用干拢素联合5-FU。37例可评价的患者中10例（27%）有效。在较少的病人数中，腺癌的有效率（38%）比鳞癌（21%）高。Wadler等的证实研究也取得了相似的结果。

为了提高有效率，Ilson等在初治的、转移的或不可切除的食道癌患者中加用顺铂到干拢素/5-FU中。26例可评价的患者中13例（50%）有效。鳞癌（73%）比腺癌（33%）有更高的有效率。虽然在这次试验中只有较少的鳞癌患者（12），但毒性是显著的，有2例治疗相关性死亡。Wadler等和近来Pai等在食道的初治鳞癌中，用这种联合取得了相似的有效率、毒性和治疗相关性死亡。

在食道癌中，加用了其它的生物调节剂如：13-顺-维甲酸和α-干拢素。然而，在三项鳞癌的II期试验中28例和一项腺癌的试验中13例均无效。

泰素/铂类联合治疗

紫杉醇，作为单药中最有效的药物，在一个多中心的II期研究中加入到DDP/5-FU方案中。在转移的或复发的食道癌患者中使用紫杉醇（175mg/m2/3H，D1）顺铂（20mg/m2，D1~5）和持续静滴5-FU（750mg/m2，D1~5），28天为一治疗周期，不用G-CSF支持。基于Bhalla等的I期试验结果，选择3小时紫杉醇静滴，可减少骨髓抑制和予以足量的5-FU和顺铂。60例可评价的患者中，29例（48%）有效，其中7例达CR。在腺癌（48%）和鳞癌（50%）中有相似的有效率。中位缓解期5.7月，中位生存期10.8月。毒性是严重的，48%的患者需要减低剂量。半数的病人由于毒性而住院治疗，但没有治疗相关性死亡。在鳞癌患者中CR率达20%。

现在，对于不可手术的、转移的鳞癌，使用顺铂、5-FU或紫杉醇需改变治疗计划。从西班牙最初的I期试验中，在第14天给予紫杉醇而代替第1天。紫杉醇的剂量从135mg/m2升至225mg/m2，其中发生1例治疗相关性死亡。紫杉醇的最大耐受剂量为200mg/m2，有24%的CR，47%的PR。

由于在顺铂/5-FU/紫杉醇联合中出现了严重的毒性反应，美国的多中心组开始试验紫杉醇200mg/m2持续24小时，顺铂75mg/m2，不用5-FU，同时使用G-CSF支持。病人既有局限性的也有转移的，取得了相似的有效率。37例可评价的患者中（20例转移，17例局部晚期，27例腺癌，10例鳞癌）总有效率49%。由于从方案中去除了5-FU，胃肠道毒性有所减轻，但骨髓抑制仍然显著，68%的患者有III/IV的粒细胞减少，10%的治疗相关性死亡。

欧洲两个单位最近评价了两周一次的紫杉醇和顺铂。在一个II期试验中，对于不可切除的或转移的患者，Petrasch等给予3小时紫杉醇（90mg/m2）和顺铂（50mg/m2），每14天重复。不管鳞癌或腺癌，20例患者中40%有效，其中CR15%。III/IV度的毒性局限于粒细胞减少（10%）和神经毒性（5%）。第二组报告了在31例腺癌和28例鳞癌患者中的I期试验，不要G-CSF支持，使用顺铂和剂量逐渐上升的3小时紫杉醇。紫杉醇从100mg/m2升至200mg/m2。最主要的毒性是III/IV度的粒细胞减少，而剂量限制性毒性是感觉神经毒性，紫杉醇的最大耐受剂量为180mg/m2。在58例可评价的患者中，30例（52%）有效，腺癌53%，鳞癌50%。在两种试验中均没有治疗相关死亡的报告。

在23例上消化道的恶性肿瘤中，使用卡铂（AUG，5mg/Ml/hr）联合3小时紫杉醇（200mg/m2）每3周一次。在这组中，9例不能手术的局限性的食道癌患者中有效率为44%。在55%的病人中有严重的粒细胞减少，但其它毒性很轻微。

CPT-11/顺铂的联合化疗

基于日本人调查的在肺、结肠、胃癌方面的结果，Saltz等人发明了用CPT-11 65mg/m2，顺铂30mg/m2，每周一次，连用4周，然后休息2周。然后此方案在初治的转移的不可切除的食道癌中进行II期试验。17例可评价的病人中有53%的有效率。腺癌（55%）和鳞癌（50%）的有效率是相似的。毒性相对轻微，主要是可耐受的骨髓抑制和较少III度腹泻。这种试验现在又在35例患者中进行。有效率和毒性与本组相似。

非顺铂的联合化疗

在食道癌中只有较少的联合化疗方案没有顺铂。博莱霉素与阿霉素的联合在早期的试验中表现出较低的有效率。Braybrooke等在晚期上消化道腺癌中研究了MMC联合VP-16。在28例可评价的患者中有15例是食道癌或贲门癌。在这组中，只有2例（13%）有效。

腺癌与鳞癌的有效率的比较

表3提供了食道癌的两种病理类型的试验结果。总的来说，显示出两种病理类型的有效比率重叠。这与非小细胞肺癌的情况相似。在两种病理类型中，很少试验单药，且治疗病人数也较少。联合化疗试验，将顺铂、5-FU和紫杉醇药物混合，表现出重叠的有效率，鳞癌稍高一些。一个有趣的异常是顺铂/5-FU和干拢素的联合。三项试验在鳞癌中有相等高的有效率70%（60例中有42例中有效），但在一项腺癌中只有35%的有效率（15例中5例有效）。

表3在食道癌中腺癌对鳞癌的有效率

试验	病人数		有效率
	腺癌	鳞癌	腺癌（95%CI）	鳞癌（95%CI）
Pac	32	18	34（18-50）	28（7-49）
5-FU+IFN	24	31	29（11-47）	26（11-41）
DDP+丙脒胺+VBL	18	11	33（11-55）	64（36-92）
DDP+5-FU+Pac	30	30	47（29-65）	50（32-68）
DDP+5-FU+IFN	15	11	33（9-57）	73（47-99）
DDP+Pac	27	10	37（19-55）	60（30-90）
DDP+CPT-11	11	6	55（26-81）	50（10-90）
DDP+VP-16	27	65	48（29-67）	48（36-60）
All trials	184	182	39（32-46）	46（39-53）

现在和将前的化疗试验

基于每周1次的CPT-11和顺铂联合的成功经验，在MSKCC的I期试验中，目前我们在此方案中加入了每周1次剂量逐步上升的1小时紫杉醇。相似的，每周一次的顺铂、CPT-11和5-FU的试验将开始。我们和其它人加入蛋白激酶C的抑制剂flavopiridol或bryostatin到紫杉醇中，这些药物可以强化紫杉醇诱导的细胞凋亡。在Villejuif（法国）的小组在胃肠的恶性肿瘤中研究了奥沙利铂和CPT-11的联合。在欧洲的其它组研究了DDP/NVB的联合。新的药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、CPT-11和NVB在局部晚期的病人中进行放化疗同步研究。现较大的兴趣是研究特异性的肿瘤生物化学标计物，它能够预测化疗的反应和耐药。胸腺嘧啶合成酶是5-FU的酶靶体，是化疗反应的潜在性标志物：在贲门癌中，胸腺嘧啶合成酶的高表达将导致5-FU的耐药。