糖皮质激素的临床应用

肾上腺皮质分泌的糖皮质激素（glucocorticoids,GC）以皮质醇（cortisol, hydrocortisol）为代表，成人每日的分泌量约25~40mg。临床应用的GC有天然的和人工合成的，前者如氢化可的松；后者如泼尼松、泼尼松龙、DXM、倍他米松、甲泼尼龙（甲基强的松龙）等人工合成的GC的作用比天然的氢化可的松的作用强许多倍。超生理剂量的氢化可的松在临床上的应用更为广泛。实践证明：此类药物如果应用得当，在一些疾病，特别是以变态反应或炎症为特点的疾病的治疗中有独特的功效；但如果滥用或应用不当，则利少弊多，有的甚至给患者带来危及生命的严重后果。本节主要介绍其应用范围、常见适应证、副作用、禁忌证以及使用方法等

应用GC治疗时，不但要严格掌握适应证，而且要根据病情选择用药方法及疗程，防止滥用，避免产生不良反应和并发症。

一、作为肾上腺皮质功能减退的替代治疗

（一）长期替代 适用于原发性或继发性ACI。常用醋酸可的松（皮质素，25~37.5mg/d）或泼尼松（5~7.5mg/d）或氢化可的松（20~30mg/d）作替代治疗，但以用氢化可的松最好。给药方式应符合皮质激素的昼夜分泌规律，总量的2/3一般在早餐后给予，余下1/3量下午给予。但Howlett^[52]认为每日三次服用氢化可的松（早10mg，中5mg，晚5mg）方案方能取得最佳替代治疗效果。

（二）应激时的替代治疗 正常人在感染、创伤等应激时，肾上腺皮质激素分泌增多，为机体防御机能的一个重要组成部分。肾上腺皮质功能减退患者在应激时，GC需要量比平时增加2~5倍，具体量视应激轻重而定。应激过后，渐减至原来基础用量。当发生较重感染或大手术等严重应激时，应积极抢救，治疗原则同肾上腺危象。需用氢化可的松静注，开始24h用量为300~400mg，病情好转后减量并改为口服给药，病情稳定后继续以维持量治疗（详见本章第八节）。

（三）抑制替代治疗 用于CAH，应用GC以抑制ACTH的产生。开始时应用剂量宜较大（口服可的松：≥6岁，100mg/d；2~6岁，50mg/d；<2岁，25mg/d），使HPA皮质轴能得到有效的抑制。待应用1~2周后，尿中类固醇排出已控制到满意水平时，即可减少剂量，以维持其抑制作用。在2~6岁的患儿，口服可的松维持量为25~50mg/d，分3~4次服；而6~12岁者，可用50~75mg/d；2岁以下者，可用15~20mg/d。

二、抗炎、抗过敏和免疫抑制治疗

利用GC的抗炎、抗过敏和抑制免疫反应等作用以治疗各种疾病。GC剂量的大小和疗程的长短，取决于病变的性质、病情的轻重以及治疗的目的等。对于同一疾病，由于病情不同，给药方法也不完全一样，因此须根据病人具体情况进行处理，常有以下几种方法。

（一）冲击疗法 冲击疗法主要用于抢救危重病例（如败血症、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、恶性突眼症、甲状腺功能亢进危象、肝脏移植急性排异反应、异型输血反应、急性血管神经性水肿、严重过敏反应、狼疮性脑病和狼疮性肾炎等）。冲击疗法最长时间为5d即停止，或减量维持。

（二）短程疗法 适用于中毒症状较重，机体过敏性反应较强，可能造成严重器质性损害者。主要是减轻毒性症状，抑制过敏状态，缓解症状及减轻器质性损害的严重程度。常用于结核性脑膜炎、胸膜炎，重症流行性出血热和出血坏死性肠炎等。疗程1个月左右。

（三）中程疗法 适用于某些病程较长，病变较广泛伴多器官损害的疾病如急性风湿热等。疗程不超过2~3个月。

（四）长程疗法 适用于反复发作性，累及多器官的慢性疾病，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、溶血性贫血和血小板减少性紫癜等。疗程需半年至1年或更长时间。

用冲击治疗时，因疗程短，可突然停药。短程和中程疗法可分治疗和减量两阶段。长程疗法可分为治疗、减量和维持3个阶段。①治疗阶段：冲击治疗，可用大剂量GC溶于100ml溶液中，在15~20min内静脉滴注。如采用琥珀酸钠甲泼尼龙，按15~30mg/kg体重剂量静脉注射，每日1~2次，必要时每8~12h一次，连续1~3d。还可用氢化可的松100~200mg/d或DXM（氟美松）10~20mg/d。具体剂量可视病情而定。短程和长程疗法，可口服泼尼松，轻至中度病情20~40mg/d，中至重度病情40~60mg/d。②减量阶段：经治疗阶段用药后症状好转，可逐渐减量，每3~5天减量1次，每次减少前次量的20%左右。需长期服用GC者，减量速度宜慢，可每5~7天减量1次，每次减少前次量的5%~10%。③维持阶段：根据病情确定维持量的大小，一般比正常生理状态下肾上腺皮质所分泌的皮质醇量稍高，如泼尼松每日7.5mg，氢化可的松每日37.5mg。在维持给药期间，若病情复发或加重，应增加剂量，改为治疗量，待病情控制后，再改为维持量，以求得到最小而能控制疾病发作的维持量。若准备停药时，再将维持量逐渐减至生理剂量（例如泼尼松，每天5mg），然后在停药前一周，每天静脉滴注ACTH25单位。由于长程疗法对药物使用的时间很长，发生副作用以及严重并发症的机会增多，有些可危及生命。故有些作者考虑应用每日单次疗法，其疗效与每日分次疗法相仿，对HPA系统的抑制作用减弱，但不能防止Cushing综合征的发生。

（五）分次给药法 常见的GC投药方法有每天分次服药法、每天8时1次服用法及两日量隔日服用法等。应根据病情和皮质醇分泌的特点，选择最接近于皮质醇生理分泌和最有效的给药方法。分次给药方法通常分一日3~4次口服。泼尼松的开始用量为20~200mg/d，用量视病情轻重而定。具体剂量须个体化，如开始用量不足以控制病情应及时增加剂量；反之症状好转，尤其剂量过大，明显高于缓解症状的需要量时，用量适当减少。疗程长短主要决定于疾病本身的性质以及GC治疗的目的与疗效。为减少GC的不良反应，须密切观察病情，病情好转即应减量。如一日剂量＜30mg，用药时间＜3周，可将一日总剂量在晨8时前一次给予，然后逐步过渡到隔日给药。并根据病情好转程度，逐渐减量并以确定最低维持量。因减量而病情加重或复发者，须暂停减量；如减量过快，而出现GC不足反应时，须减慢减量速度。长期用药最低维持量应高于正常安静状态皮质醇的分泌量。根据皮质醇的昼夜节律，早上给药法比午夜给药对肾上腺分泌的抑制作用小两倍多，而且比通常平均分3~4次给药要好。因多次给药明显地干扰了皮质醇的节律。近年来提出不等量2次给药法，将一日剂量分为两份，于午前用药1次（一般用全天量的3/4~2/3），午后用余下剂量（约为全天量的1/4~1/3）。实践证实此种给药方案不仅优于传统的等量多次给药，也优于一日1次给药法。

（六）间歇给药法 间歇给药仅适用于慢性疾病，如SLE、肾病综合征、慢性活动性肝炎等，经GC分次给药治疗，病情已获控制而仍需继续巩固治疗者。可每周服3~4d（剂量相等于一周总量），然后停药4或3d，如此每周重复并调整剂量。

隔日疗法是指每隔日早晨8时前一次服下两天的总量。其理论基础为：正常人GC的分泌有明显的昼夜节律，即白天工作夜间休息的正常人，GC的分泌高峰在晨间醒后的1h左右（晨间7~8点），以后其浓度逐渐下降，直到入睡前后达到最低水平，至午夜起分泌又逐渐增加。因此隔日投药时间主要在早晨，此时内源性皮质激素水平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制ACTH的分泌，这时服用外源性GC不会对ACTH的正常分泌产生明显影响。傍晚时内源性皮质激素减少，同时病人血液外源性GC亦达低值，从而保证了体内ACTH的正常分泌以及次晨内源性皮质激素的产量，使病人在不服药当日仍保持GC的分泌功能。隔日疗法是一种既能收到临床预期的治疗效果，又能最大程度地减少副作用和并发症及对HPA轴的抑制的较理想的给药方法。

每天分次给药改为隔日给药后，多数病人能维持疗效，而且由于HPA轴恢复正常或接近正常，所需维持量会逐渐减少。隔日给药常选用泼尼松或泼尼松龙等中效GC制剂，即使是较大的单一剂量（≤60mg），其血浆浓度在24h内被完全清除，对HPA轴的抑制时间短于24h；但其抗炎作用可持续约3d。长半衰期的GC血中浓度持续较高，如DXM（生物半衰期>48h），在大剂量时仍可明显抑制HPA轴，无法达到隔日给药的预期效果。按泼尼松血浆半衰期推算，隔日疗法在投药日病人所能耐受的最大剂量为120mg。在实际临床应用中，一般掌握在80~100mg。如一个病人每日接受60mg泼尼松治疗，首先应将每日剂量减少至40~50mg时再开始改隔日投药，这样投药日的剂量就应增加到80~100mg，与此同时逐步撤减不服药日的剂量，开始时每次减少5~10mg，当减至每日20mg时放慢减药速度，每次减2.5mg直到在不服药日完全停药。减药的速度取决于其病情变化及患者对撤药的耐受性。对大多数疾病来说，都应尽可能地减少GC的用量，直至完全停药而仍能控制病情。但在有些疾病，如SLE等，做到这点并非易事。此时减为隔日用药的益处就非常明显。从每日疗法转换为隔日疗法一个常见的错误是药物撤减太快