睑板腺功能异常的研究进展

董雪青 高莹莹

【摘要】 睑板腺功能障碍（meibomian gland dysfunction, MGD）是一种常见的眼表面疾病，是多种睑板腺异常的总称，包括其结构异常和分泌物性质的异常，可引起眼睑炎症和泪液不稳定以及其它眼表面疾病，其中最常见的病变是后部睑缘炎和脂质缺乏性干眼症 (Lipid Tear Deficiency, LTD)。虽然这些情况不会危及生命，但持续的眼部不适却对患者的生存质量造成相当大的影响。既往MGD的治疗主要为眼睑清洁卫生、热敷、睑板腺按摩、营养治疗、激素以及抗生素应用，近年来物理疗法、免疫调节、环境调节等治疗方法有了新的进展，抗生素的治疗机理研究又有新的发现。本文对MGD的治疗作一综述。

【关键词】睑板腺功能障碍；治疗；眼部加热仪；热能动装置；睑板腺针刺疏通术；N-乙酰半胱氨酸

一、 睑板腺解剖生理学

睑板腺是变态的管泡状皮脂腺，垂直分布在眼睑睑板，开口位于紧挨睫毛毛囊后的睑缘。上睑大概有30-40个睑板腺，下睑20-30个。其分泌物主要功能是形成泪膜最外层的脂质层，防止泪膜被皮脂污染、维持泪膜稳定、阻止泪液蒸发，并能在睡眠时封闭闭合的睑裂缝隙。睑板腺分泌呈间歇性，其流失主要通过睑缘的皮肤和睫毛，泪液的液相弥散。睑板腺腺泡合成和排出脂质、形成泪膜的过程受神经、激素、血供因素的影响。多方面研究显示睑板腺是一个雄激素靶器官，雄激素缺乏会导致睑板腺功能异常。

二、MGD基本概念、分类和流行病学

MGD通常由睑板腺堵塞导致，继发于导管上皮过度角化和分泌物浓缩固化[1-2]。睑板腺导管堵塞导致睑板腺分泌物浓缩，积聚，有时可合并感染。最终导致泪液脂质层异常，引起干眼。

对于MGD有多种分类，但目前尚没有哪一种获得广泛的认可，最多被提及的两个类别是阻塞性和分泌过多性。阻塞性又分为单纯性和瘢痕性，分泌过多性又分为睑板皮脂溢、红斑痤疮[3]。2002年Goto等学者在以前研究的基础上提出了“非炎症性睑板腺功能障碍”的概念[4]，即非炎症、非阻塞性睑板腺功能异常，患者只表现出睑板腺分泌物性质改变，和眼表不适。因此，NOMGD是最常见的也是最易忽略的MGD之一。MGD并没有单一的诊断标准，只要检查能发现腺体缺如、睑缘及开口异常，睑板腺分泌物数量和质量改变等任一种体征便可以诊断MGD, 且必需进一步检查以确定它属于分类中的何种情况及是否出现其它并发症。

MGD是一个极为常见的眼睑慢性疾病[1], [5]。误诊率高，且临床医生对其重视程度不够。目前国内还没有MGD的流行病资料，但国外的一些临床研究发现MGD在人群中甚为常见。MGD与干眼密切相关，是蒸发型干眼(LTD)的主要原因，同时MGD常伴发ATD，表现出共同的症状和体征[6]。

三、MGD的治疗

由于MGD的病因尚未完全阐明，治疗方案以对症治疗为主，疗效不确切，远期效果差，所以人们仍不懈地继续探索研究更好的治疗方案。既往MGD的治疗主要为眼睑清洁卫生、热敷、睑板腺按摩、营养治疗、激素以及抗生素应用，近年来物理疗法、免疫调节、环境调节等治疗方法有了新的进展，抗生素的治疗机理研究又有新的发现。

（一）、基础治疗

1、眼睑清洁卫生和热敷

眼睑清洁卫生和热敷是最常用的治疗方法。眼睑热敷有助于增加眼睑局部血流、融解睑板腺脂质，并有利于泪膜脂质层稳定性和均匀性，可缓解 MGD患者的刺激症状。睑缘擦洗能够去除睑缘碎屑以及堵塞睑板腺导管开口的固化分泌物，减轻外部睑板腺开口堵塞，也是治疗葡萄球菌和皮脂溢睑缘炎的常用方法[7],[8]。MGD是慢性疾病，需要长期坚持眼睑清洁卫生和热敷。

过去，医生常常建议患者用婴儿洗发香波来清洁眼睑[9]，但有人提出，在逻辑上，婴儿洗发香波有皂化作用，会加重炎症和自由脂肪酸对泪膜的损害，且未被核准在面部使用，因此不建议广泛应用于临床[10]。

2、睑板腺按摩

睑板腺按摩简单方便，是患者在家进行的常见物理疗法。最早由Thygeson[11]提出，至今已有半个多世纪的历史。操作方法是用食指指腹前端在睑缘做旋转的动作，或者用食指指腹从内眦角向外眦角方向刮擦睑缘。通常在眼睑热敷后进行。原理是通过升高温度和增加压力使睑板腺内稠厚的分泌物排出，从而消除睑板腺的阻塞，使患者症状减轻。Solomon JD[12]等学者发现热敷和按摩睑板腺，会导致角膜物理性状的改变，引起短暂的视力模糊。因此建议患者在家进行睑板腺按摩时最好有家人的监督。

3、睑板腺压榨

睑板腺压榨通常在医院内进行，需要使用表面麻醉剂。具体方法：结膜囊表面麻醉后，左手翻转眼睑，大拇指位于睑皮肤面加压睑板，右手持玻璃棒或棉棒在睑结膜面靠穹窿部睑板向睑缘合力挤压，疏通睑板腺开口，挤压出睑板腺分泌物。国内有研究[13]表明大部分阻塞性MGD患者行睑板腺压榨治疗后，睑板腺开口变通畅，眼部不适明显缓解。睑板腺压榨可以有效解除睑板腺堵塞，但操作要在表面麻醉下进行，会产生明显的痛感，有的患者治疗后出现急性结膜炎和结膜下出血等情况。

（二）、仪器辅助的物理疗法

1、眼部加热仪

最近报道的眼部加热器已经上市，包括一次性加热眼罩（商品名Eye Warmer，东京Kao公司产品）[14]、水蒸气加热仪[15]（商品名为warm moist air device）等。一次性加热眼罩加工成眼罩形式，其原理为内含的铁质暴露于含氧的水环境时氧化为氢氧化铁，并产生热能和水蒸汽，从而达到熏蒸、热敷的作用；与此类似，水蒸气加热仪是用带恒温器的绝缘钢板和橡胶垫加工成护目镜的形状，护目镜底部可以容纳200ml的水，通过控制水温产生持续的水蒸气来加热和湿润眼部。Matsumoto Y[15]等专家通过水蒸气加热器与毛巾热敷眼睑的方法进行前瞻性对照研究发现，两组均能改善眼表症状，实验组在10分钟内使眼表温度显著提高，使泪膜脂质层的厚度增加，泪膜破裂时间（BUT）延长。而对照组BUT没有改变，2周后泪膜脂质层厚度的增加幅度小于实验组。说明了水蒸气加热仪的优越性。

新型设备虽然有效，但应用上仍有很大缺点。比如，热能从眼睑皮肤面传递到睑结膜面时，会有热量损失，而且眼睑组织具有相对绝缘性质[16-17]，导致热能传递的有效率不高。

2、热能动装置（ novel thermodynamic treatment device）

该装置首次直接从眼睑内面传递热能，同时进行睑板腺按压，并且避免压迫眼球，与传统方法相比更加有效。该设备由眼睑加热器和眼杯组成。眼睑加热器形如眼模，其凹面包含绝缘材料，可以贴附在巩膜上，防止热量传导到角膜和眼表。其凸面嵌入了精准的加热器和多个温度传感器，可以通过睑板腺内表面在12分钟内一次性加热上下眼睑的所有睑板腺。眼杯包含一个可膨胀空气囊状物，当巩膜透镜内置在眼内时，眼杯就固定在眼皮表面，向睑板腺开口方向挤压睑板腺，使其在加热睑板腺的同时，促进睑板腺分泌。2010年，Donald R[18]等报道了LipiFlow 热能动装置（Tear Science 生产）用于治疗MGD，并对该装置进行临床评估。结果显示经过该装置治疗三个月后，患者眼部症状缓解，睑板腺功能恢复，泪膜破裂时间延长。LipiFlow 在欧洲已经投入使用，美国食品药品管理局目前正在审批。

3、睑板腺针刺疏通术

2010年，Maskin SL [19]首次用物理方法进入腺体内疏通阻塞。即使用睑板腺探针来治疗阻塞性睑板腺功能障碍（O-MGD），方法是表面麻醉下，将坚固的不锈钢探针插入无菌探头手柄，在裂隙灯下，使探针徐徐进入睑板腺导管，达到疏通睑板腺的作用。25名O-MGD患者进行了睑板腺针刺疏通治疗，16%的患者配合其他干眼治疗，包括泪小点栓塞。结果表明，96%患者症状得到立刻缓解，100%患者4个治疗4个星期后症状缓解，80%的患者只需睑板腺探查一次变可达到效果。经过11个月的随访，并未见不良反应。睑板腺针刺疏通能够安全的进入睑板腺内并达到良好的治疗效果，这对探索睑板腺病理生理，发病机制等具有重要意义。

（三）、药物治疗

物理治疗不能完全有效时，需要局部和全身应用抗生素治疗。主要的药物有四环素类，强力霉素以及米诺环素。

1、四环素类抗生素

MGD患者和正常人眼表脂质成分有很大的不同，这与睑板腺的合成脂质功能改变及葡萄球菌的作用有关，四环素类抗生素包括四环素、强力霉素、米诺环素，可以减轻炎症反应，减少睑板腺分泌物中游离脂肪酸和甘油酯等有害成分。研究还发现四环素及其类似物有抗MMP作用，抑制MMPs，细胞因子的作用，因此能影响炎症，免疫调节，细胞增殖，血管生成。四环素类在治疗眼科疾病的使用正处于起步阶段[20-22]。

2、 大环内酯类

与四环素类药物同理，大环内脂类也具有抗菌和抗MMP的作用。局部应用大环内脂类药物也是近几年的热点之一。2008年一项研究显示[23]，后部睑缘炎患者使用大环内脂类药物—阿奇霉素（1%）滴眼液治疗后，显著的改善了睑板腺分泌物的质量，明显的缓解了眼睑发红等症状。2010年，Gary N[24]等通过对22名MGD患者实施1%浓度阿奇霉素滴眼液（Inspire医药公司生产，达拉谟，新喀里多尼亚）治疗，4周后收集睑板腺脂质进行分析，发现睑板腺脂质的相变温度（phase transition temperature）改变。相变温度低是睑板腺脂质流动性增强的指标之一[25]。因此，该研究证实阿奇霉素可以通过改善睑板腺脂质构象，增加睑板腺的流动性，缓解腺导管堵塞，从而改善其症状。

3、N-乙酰半胱氨酸（NAC）

NAC是天然L-半胱氨酸的乙酰化衍生物，粘液溶解性的抗氧化剂，影响多种炎症代谢途径，调节细胞内氧化还原状态，同时还具有抗角化细胞增殖的作用。由于其粘液溶解性和抗胶原溶解性质，NAC已经成功用于眼科临床治疗角膜疾病，例如角结膜干燥综合症，丝状角膜炎等。Akyol-Salman I等学者用NAC治疗MGD和仅用不含防腐剂的人工泪液治疗做前瞻性对照研究发现，NAC治疗组平均Schirmer分数提高程度比对照组更好，且能够显著改善眼睛瘙痒的症状[26]。

（四）、免疫调节

用环孢素A治疗干眼已经取得共识，但治疗MGD仍在探索中。2004年，有学者尝试用糖皮质激素、0.05%环孢霉素A 滴眼液治疗炎症性MGD及其他药物治疗不奏效的MGD，取得了令人鼓舞的效果[27]。 环孢霉素 A可与启动T细胞活化的特异性核蛋白结合、抑制T细胞生成炎症性细胞因子如IL-2，从而打断免疫介导过程；糖皮质激素则抑制炎性细胞因子和趋化因子生成，减少MMP等脂类介质( 如前列腺素) 合成，减少细胞粘附分子的表达，并刺激淋巴细胞凋亡[28]。

Rubin M和Rao SN[29]发现MGD患者经过环孢素治疗后，症状和客观指标，泪膜破裂时间等都有改善。因此，当睑板腺通过卫生护理和物理治疗解除堵塞后，可以应用环孢素减轻炎症。局部应用皮质类固醇类药物能够有效的治疗干眼，抑制炎症反应，但考虑到其副作用，只能短期使用。

（五）、雄激素治疗

睑板腺有雄激素受体，而且全身其他皮脂腺对雄激素并不敏感，抗雄激素治疗已经证明可以改善睑板腺分泌功能。对于性激素水平异常患者，雄激素可改善睑板腺结构，提高脂质层质量[30-31]。但全身应用雄激素会产生明显的副作用，局部使用雄激素作为治疗MGD一种可能的方法，正在评估中。

（六）、营养支持

使用膳食补充剂治疗MGD是眼科现在最新的研究领域。MGD患者症状之一即TFLL改变，理论上补充脂肪酸摄入量可以改善睑板腺分泌物性质。w-3 FAS和 w-6 FAS必需脂肪酸补充剂已经作为非处方药物，来帮助MGD患者改善症状[32]。

w-3 FAS是人体生长发展必不可少的营养素。w-3 FAS和 w-6 FAS竞争结合同一种酶，最终分别被酶催化成具有抗炎作用的前列腺素（PGE 3）、白细胞三烯和PGE 2以及白细胞三烯。但具体药效机制尚不清楚。BY Marian S. Macsai MD[33]通过一项前瞻性随机安慰剂对照试验证明服用w-3膳食补充剂可以降低红细胞和血浆中w-3和w-6的水平；降低睑板腺分泌的脂质中饱和脂肪酸含量，整体改善OSDI分数、TBUT以及脂质质量。也有人尝试应用含脂质的人工泪液如：磷脂、饱和及不饱和脂肪酸以及甘油三酯的人工泪液治疗 MG D患者，疗效尚令人满意。

（七）、泪小点栓塞[34]

由于MGD常伴发ATD，两者常表现出共同的症状和体征，所以对此类患者常进行泪小点栓塞。Eiki Goto等学者2003年对17名泪液缺乏性干眼患者进行泪小点栓塞（Punctal Occlusion , PO）治疗前后泪液干扰图像的动力学分析，发现PO可以显著缩短脂质传播时间，改善脂质层均匀度、厚度，这表明脂质膜的性能也取决于泪液量。这些研究为脂质膜和泪液水液层之间的相互作用提供了新的见解。

（八）、环境调节

暴露于湿度较低的条件下如沙漠，空调房间，飞机舱内温度较高的环境内，会增加泪液蒸发速度，避免这些环境，可以减轻干眼症状，降低人工泪液的使用。水/粘蛋类似物是治疗MGD最常用的人工泪液，可以改善患者症状，促进睑板腺脂质均匀分布于整个眼球表面。

四、总结

MGD是一种常见的临床疾病，它与睑板腺产生的脂质的组成及功能变化有关。传统方法只是对症治疗，近几年，越来越多的新疗法开始从致病机制上探索，并取得了一定成效。

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[1] Driver PJ, Lemp MA. Seborrhea and meibomian gland dysfunction, In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea: Fundamentals, Diagnosis and Management. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005; 485–491.

[2] McCulley JP, and Shine WE. Changing concepts in the diagnosis and management of blepharitis. Cornea, 2000, 19(5): 650–658.

[3] Foulks GN, Bron AJ. Meibomian gland dysfunction: a clinical scheme for description, diagnosis, classification, and grading. The Ocular Surface, 2003, 1: 107–126.

[4] Goto E, Shimazaki J, Monden Y, et al. Low-concentration homogenized castor oil eye drops for noninflamed obstructive meibomian gland dysfunction. Ophthalmology, 2002, 109: 2030–2035.

[5] Jackson WB. Blepharitis: current strategies for diagnosis and management. Can J Ophthalmol, 2008, 43: 170–179.

[6] Asbell PA, Stapleton FJ, Wickstrom K. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the clinical trials subcommittee. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52: 2065-2085.

[7] Foulks GN, Bron AJ. Meibomian gland dysfunction: a clinical scheme for description, diagnosis, classification, and grading. Ocul Surf, 2003, 1: 107–126.

[8] Bron AJ, Tiffany JM, Gouveia SM, et al. Functional aspects of the tear film lipid layer. Exp Eye Res, 2004, 78: 347–360.

[9] Key JE. A Comparative study of eyelid cleaning regimens in chronic blepharitis. The CLAO J, 1996, 22: 209–212.

[10] Romero JM, Biser SA, Perry HD, et al. Conservative treatment of meibomian gland dysfunction. Eye Contact Lens, 2004, 30:14-19.

[11] Thygeson P. The etiology and treatment of blepharitis: a study in military personnel. Military Surg, 1946, 98: 191-200.

[12] Solomon JD, Case CL, Greiner JV, et al. Warm compress induced visual degradation and Fischer-Schweitzer polygonal reflex. Optom Vis Sci, 2007, 84: 580–587.

[13] 高莹莹，庄铭忠等. 睑板腺压榨治疗睑板腺开口阻塞的疗效观察. 中国全科医学，2010，13（6）：653-654.

[14] Mori A, Shimazaki J, Shimmura S, et al. Disposable eyelid warming device for the treatment of meibomian gland dysfunction. Jpn J Ophthalmol, 2003,47: 578-586.

[15] Matsumoto Y, Dogru M, Goto E, et al. Efficacy of a new warm moist air device on tear functions of patients with simple meibomian gland dysfunction. Cornea. 2006;25:644–650.

[16] Blackie CA, Solomon JD, Greiner JV, et al. Inner eyelid surface temperature as a function of warm compress methodology. Optom Vis Sci, 2008, 85: 675–683.

[17] Despa F, Orgill DP, Neuwalder J, et al. The relative thermal stability of tissue macromolecules and cellular structure in burn injury. Burns, 2005, 31: 568–577.

[18] Donald R Korb, Caroline A Blackie. Restoration of meibomian gland functionality with novel thermodynamic treatment device—a case report. Cornea, 2010, 29: 930-932.

[19] Maskin SL. Intraductal meibomian gland probing relieves symptoms of obstructive meibomian gland dysfunction. Cornea, 2010, 29: 1145-1152.

[20] Joffre C, Souchier M, Gregoire S, et al. Differences in meibomian fatty acid

composition in patients with meibomian gland dyfunction and aqueous deficient dry eye. Br J Ophthalmol, 2008, 92: 116–19.

[21] Souchier M, Joffre C. Changes in meibomian fatty acids and clinical signs in patients with meibomian gland dysfunction after minocycline treatment. Br J Ophthalmol, 2008, 92: 819–822.

[22]Federici TJ. The non-antibiotic properties of tetracyclines: Clinical potential in ophthalmic disease. Pharmacol Reseach, 2011, 64: 614-623.

[23] Luchs J. Efficacy of topical azithromycin ophthalmic solution 1% in the treatment of posterior blepharitis. Adv Ther, 2008, 25: 858–870.

[24] Foulks GN, Borchman D, Yappert M, et al. Topical azithromycin therapy for meibomian gland dysfunction: clinical response and lipid alterations. Cornea, 2010, 29: 781-787.

[25] Nagymihalyi A, Dikstein S, Tiffany JM. The influence of eyelid temperature on the delivery of meibomian oil. Exp Eye Res, 2004, 78: 367–370.

[26] Akyol-Salman I, Azizi S, Mumcu U, et al. Efficacy of topical N-Acetylcysteine in the treatment of meibomian gland dysfunction. J Ocul Pharmacol Ther, 2010, 26: 329-333.

[27] Perry HD, Donnenfeld ED. Dry eye diagnosis and management in 2004. Curr Opin Ophthalmol, 2004, 15: 299-230.

[28] Gulati A, Tsubota K. Keratoconjunctivitis sicca: clinic aspects. In: Foster CA, Azar DT, Dohlman CH, eds. Smolin and Thoft’s the cormea scientific foundation and clinical practice. Philadelphia: Fourht edition.Lippincott Williams and Wilkins; 2005; pp: 603-627.

[29] RubinM, Rao SN. Efficacy of topical cyclosporin 0.05% in the treatment of posterior blepharitis. J Ocul Pharmacol Ther, 2006, 22: 47–53.

[30] Sullivan BD, Evans JE, Krenzer KL, et al. Impact of antiandrogen treatment on the fatty acid profile of neutral lipids in human meibomian gland secretions. J Clin Endocrinol Metab. 2000, 85:4866–4873.

[31] Krenzer KL, Dana MR, Ullman MD, et al. Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85: 4874–4882.

[32] Paranjpe DR, Foulks GN. Therapy for meibomian gland disease. Ophthalmol Clin North Am, 2003, 16: 37–42.

[33] BY Marian S, Macsai MD. The role of Omega-3 dietary supplementation in blepharitis and MGD (an aos thesis). Trans Am Ophthalmol Soc, 2008, 106: 336-356.

[34] Goto E, Tseng SC. Kinetic analysis of tear interference Images in aqueous Tear deficiency dry eye before and after punctal occlusion. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003, 44: 1897-1905.