垂体生长激素分泌瘤（肢端肥大症）患者糖代谢异常以及治疗后的转归

（发表于中国糖尿病杂志2009年第一期）

摘 要

目的：探讨垂体生长激素分泌瘤（垂体GH瘤）患者糖代谢异常的发生率以及治疗后血糖的转归。

方法：回顾性地分析了1999年至2008年在北京协和医院内分泌科就诊的214例垂体GH瘤患者经OGTT试验后糖代谢异常的情况以及治疗后的转归。

结果：214例垂体GH瘤患者男性119例，女性95例；发病年龄37.3±11.2岁；病程6.1±5.0年。经OGTT试验后，214例患者治疗前糖代谢情况的为：糖代谢异常患者117例（54.7%），其中空腹血糖异常（IFG）、糖耐量低减（IGT）以及糖尿病（DM）患者分别为13例（6.1%）、32例（15.0%）和72例（33.6%）。经治疗后,治愈（GH谷值≤1ng/dl）的35例DM患者有40%（14例）转为NGT（未治愈组为18.9%，7/37例），两组比较p<0.01。经多元回归分析，发病年龄及病程是垂体GH瘤患者发生糖尿病的危险因素；治疗后糖尿病的转归与垂体GH肿瘤治疗后GH是否降至正常和病程显著相关（p<0.01），与性别、年龄、血压、治疗前GH水平及肿瘤大小未见明显相关。

结论：垂体生长激素分泌瘤患者，糖代谢异常的发病率明显高于一般人群。这些患者经过治疗后，GH完全恢复正常的患者，多数糖耐量异常的情况可以得到明显改善，甚至可以治愈。病程越长，垂体GH肿瘤的患者糖耐量异常越不容易恢复正常。

关键词：垂体GH瘤，DM，IGT，IFG，临床转归

通讯作者：顾锋 gufeng1025@yahoo.com.cn

Abnormality of Glucose Metabolism and Outcomes in Patients with Pituitary Growth Hormone-secreting Adenoma

Gu Feng, Jin Zimen, Shi Yifan, Deng Jieying, Zhu Huijuan, Pan Hui，Wu Xueyan，Li Naishi，Hu Mingming，Mao Jiangfeng, Yue xin

Department of Endocrinology , Peking Union Medical College Hospital, Key laboratory of Ministry of Health Department, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College

Objective: To investigate the prevalence of abnormality of glucose metabolism and outcomes in patients with pituitary growth hormone (GH)-secreting adenoma.

Methods: We retrospectively analyzed the prevalence of abnormality in glucose metabolism and outcomes in 214 patients with pituitary GH-secreting adenoma, which were diagnosed and treated in Peking Union Medical College hospital between 1999 and 2008.

Results: In 214 patients with GH-secreting adenoma, there were 119 males and 95 females. The average onset age was 37.3±11.2 years. The average duration was 6.1±5.0 years. Before treatment , with OGTT, 117 (54.7%) patients were abnormal in glucose metabolism, in which 13(6.1%) patients were impairment of fasting glucose (IFG), 32 (15.0%) patients were intolerance of glucose test and 72 (33.6%) patients were diabetes mellitus (DM). After treatment, in the group of cured patients(GH≤1ng/dl with OGTT),14 (40%) patients turned to normal glucose test(NGT) in 35 pre-DM patients, while in the group of uncured patients only 7(18.9%,7/37) DM patients changed to NGT . By multi-factorial logistic analysis, the onset age and duration are risk factors in pituitary GH-secreting adenoma. After treatment, the outcomes of DM have remarkable relationship with cured GH levels and shorter duration (<0.01), and have no relationship with sex, age, BP, GH before treatment and the size of tumors .

Conclusions: In the patients with pituitary GH-secreting adenoma, the prevalence of abnormal glucose metabolism is much higher than normal population. In patients with GH decreasing to normal level, most of abnormal glucose metabolism can be improved after treatment, even be cured. The longer the duration, the less reversible the glucose abnormality in pituitary GH-secreting adenoma patients.

Key words: pituitary GH-secreting adenoma, DM, IGT, IFG, outcome

垂体生长激素（growth hormone，GH）瘤又称为肢端肥大症，是重要的内分泌疾病之一。主要临床表现为垂体瘤对蝶鞍旁组织的压迫、GH过度分泌所致躯体细胞过度增长以及对胰岛素的抵抗。这种严重的胰岛素抵抗可以导致患者出现糖耐量低减，甚至并发明显的糖尿病 , 从而导致糖尿病常见的大血管和微血管并发症。国际上早在半个世纪前已经对于垂体GH瘤导致的糖代谢异常研究进行过大系列的病例分析^1-10。国内对于垂体GH瘤患者的研究虽然已经有近20年的经验，也有部分病例报告，但是对于垂体GH瘤的糖代谢的大样本的临床病例报道还很少见。本文就1999年-2008年北京协和医院内分泌科诊治的214例垂体GH瘤患者的糖代谢异常以及治疗转归做了回顾性的分析。

研究方法

一、患者来源：本组患者为1999年-2008年北京协和医院内分泌科就诊的垂体生长激素瘤患者214例。214例患者在治疗前后均进行葡萄糖耐量试验（OGTT），测定患者的血清GH以及血糖水平，同时做相关的垂体前叶激素以及鞍区影像学检查，明确垂体GH瘤的诊断以及治疗效果。

二、治疗方法：垂体GH瘤经典的治疗方法是神经外科经蝶窦或经颅开颅手术。辅助治疗方法是鞍区的放射治疗，包括直线加速器以及ɤ刀治疗。最近20年随着制药技术的发展，生长抑素类似物在垂体GH瘤的治疗中逐渐被业界公认，可以作为患者的术前、术后以及放疗后的过渡治疗。

三、垂体GH瘤患者疗效的判断标准：治愈组：GH≤1ng/dl，不伴有活动性垂体GH瘤的临床症状；未治愈组：GH>1ng/dl，伴有活动性垂体GH瘤的临床症状。

四、垂体GH瘤患者影像学检查（MRI）肿瘤大小的分组：A组：微腺瘤，肿瘤直径≤1cm；

B组：大腺瘤，肿瘤直径>1cm，未侵及海绵窦；C组：大腺瘤，肿瘤直径>1cm，侵及海绵窦。

五、糖尿病的诊断标准采用WHO1999年诊断标准：正常糖耐量（NGT），空腹血糖异常（IFG），糖耐量低减（IGT）以及糖尿病（DM）。

六、统计学方法：采用SPSS13统计分析软件进行数据分析。均数±标准差，率的显著性检验采用卡方检验，相关分析采用Logistic多元回归分析法。P<0.05为具有显著性差异。

结 果

一. 患者的一般情况

214例垂体GH瘤患者男性119例，女性95例；年龄45.3±11.6岁（15.1-74.5岁）；发病年龄37.3±11.2岁（0.1-64.0岁）；病程6.1±5.0年（0.4-40.0年）。垂体GH肿瘤大小：微腺瘤、大腺瘤和侵袭性大腺瘤分别为20例、161例和33例。合并高血压84例（占39.3%）。治疗前后的GH值分别是37.1±51.7ng/dl和7.5±21.7ng/dl。214例患者中治愈组87例，未治愈组127例。

二. 治疗前垂体GH瘤患者糖代谢异常的情况（见表）

糖代谢异常患者117例（54.7%），其中空腹血糖异常（IFG）、糖耐量低减（IGT）以及糖尿病（DM）患者分别为13例（6.1%）、32例（15.0%）和72例（33.6%）。

三. 垂体GH瘤患者治疗后GH正常患者糖代谢异常的转归（见表）

经治疗后，治愈组35例DM患者有40%（14例）转为NGT（未治愈组为18.9%，7例），两组比较p<0.01; 未治愈的63例NGT患者中治疗后11例为糖耐量异常。

垂体GH瘤患者治疗前后血糖的转归（n=214）

四.经Logistic多元回归分析：

1. 垂体GH瘤患者的发病年龄和发病病程是其发生糖尿病的危险因素（p<0.01），而与患者GH水平、是否合并高血压及肿瘤大小无关。

2. 患者治疗后糖尿病的转归与垂体GH肿瘤治疗后是GH是否正常和病程显著相关（p<0.01），与性别、年龄、血压、治疗前GH水平及肿瘤大小未见明显相关。

讨 论

已经知道GH可以对抗胰岛素对糖代谢的作用，同时GH可以调节组织对于胰岛素的反应。过多的GH可以导致胰岛素抵抗，而GH缺乏可以增加胰岛素的敏感性[1]。垂体GH瘤患者患者通常会伴随糖耐量低减及糖尿病[2]，[3]，[4]，[5]。垂体GH瘤患者在肝脏和外周组织均显示有胰岛素抵抗[6]。

文献报道，垂体GH瘤患者患者中DM的发病率为15.5-56%[7]，IGT为16-46%[7]，[8]，[9]，IFG为13%10。垂体GH瘤患者糖代谢异常总体发生率约54%，男女比例相当[10]。本组病例分析显示，垂体GH瘤患者糖耐量异常的发病率为54.7%，DM、IGT以及IFG的发病率分别为33.6% 、15.0% 和6.1%。本组中国人的病例分析结果与国外文献报道的结果相当。

在Nabarro[2]的研究中提示高GH水平、年龄以及病程是发生糖尿病的危险因素。而在Biering[8]的研究中发现仅仅高龄是预测糖尿病的唯一危险因素。而kreze7的研究提示糖代谢异常的发生与患者糖尿病的家族史和高血压相关。在Colao[10]病例分析中则认为高血压和IGT分别与肢端肥大性心肌病的严重程度相关。而垂体GH瘤患者是否合并高泌乳素以及肿瘤大小与糖耐量异常的发生未见相关关系。本组病例分析发现，肢大患者的发病年龄及病程是发生糖尿病的危险因素，与患者GH水平、是否合并高血压及肿瘤大小无关。治疗后糖尿病的转归与垂体GH肿瘤治疗后GH是否降至正常和病程显著相关（p<0.01），与性别、年龄、血压、治疗前GH水平及肿瘤大小未见明显相关。

药理剂量的GH可以降低葡萄糖的利用，过多的GH通过增加葡萄糖的产生以及及减少葡萄糖的利用而导致胰岛素抵抗。这种作用是GH及IGF-1通过改变胰岛素与受体结合以及结合后的效应来改变胰岛素的作用。

垂体GH瘤患者胰岛素抵抗机制的最新进展来自于患者治疗前后比较的前瞻性的研究。垂体GH瘤患者若治愈，那么糖尿病可以缓解并且胰岛素的分泌恢复正常或稍有延迟。实际上在GH恢复正常后仍然持续存在服糖后胰岛素分泌过多，提示患者持续存在增大的胰岛B细胞的体积或仍然存在外周的胰岛素抵抗[11]。利用葡萄糖嵌夹技术证实垂体GH瘤患者的外周胰岛素抵抗主要部位是横纹肌[12]。

虽然早期研究报道手术切除垂体瘤后患者糖代谢异常可以得到明显改善^[4]，但是随着胰岛素检测技术的提高，认识到尽管GH已经降至正常，服糖后的胰岛素分泌仍然存在异常[^11]。随着更加严格的垂体GH瘤治愈标准得到普遍认可，在一些采用葡萄糖嵌夹技术测定胰岛素分泌的研究中业已证实，手术治愈患者的糖代谢异常是可以完全恢复的¹²。本组病例分析选用的是最新的垂体GH瘤治愈标准，也证实在生化治愈的将近半数的DM是可以逆转的。不过本病例报道的仅仅是随诊仅10年的观察结果。最终的结论的提出还需要大规模的长期的循证医学的证据。

综上所述，垂体生长激素分泌瘤患者，糖代谢异常的发病率明显高于一般人群，可以出现不同程度的糖耐量异常。发病年龄和病程是这些患者发生DM的危险因素。这些患者经过手术、放疗以及药物治疗或联合治疗后，生长激素完全恢复正常的患者，多数糖耐量异常的情况可以得到明显改善，甚至可以治愈。病程越长，垂体GH肿瘤的患者糖耐量异常越不容易恢复正常。

参考文献