膜性肾病的诊断与治疗

膜性肾病（membranousnephropathy,MN）占原发性肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）的20%~35%，是国内外常见引起NS的病理类型之一。笔者仅就MN的临床病理特点、发病机制、诊断及治疗予以论述。

一、MN的临床病理特点

MN特征性的病理学特征是肾小球基底膜（glomerularbasementmembrane,GBM）上皮细胞侧可见较多的免疫复合物沉积。膜性肾病依据病因可分为特发性MN（idiopaphicMN,IMN）和继发性MN（secondaryMN,SMN)，IMN约占MN的2/3，SMN约占1/3。绝大部分MN患者为成年人，随着年龄增长SMN的患病比例增加。

儿童患者占MN的3%~5%，多数为SMN，在中国SMN发病多与感染（如乙型肝炎病毒）相关。约80%IMN成年患者表现为NS，其余的20%患者则表现为非肾病范围的蛋白尿。

约30%患者可伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿。约20%患者的肾病综合征自发完全缓解，15%~20%可部分缓解，15%~30%的患者会经历一次或多次反复，剩留的50%患者表现为持续的NS。表现为持续性NS的30%~40%患者一般约10年后进展为终未期肾脏病。本病易发生血栓、栓塞并发症，如不予治疗肾静脉血栓发生率可高达40%。

二、MN发病机制

IMN是原位免疫复合物所致的肾小球疾病。从Heymann肾炎（1959年）的大鼠足细胞的megalin自身抗原，人类自身免疫性MN（2002年）的足细胞中性内肽酶自身抗原和人类IMN（2009年）的足细胞磷脂酶A2受体（PLA2R）自身的发现和鉴定，对于IMN发病机理阐明、鉴别诊断和治疗策略均具有重要意义。

为此，不少作者认为IMN应属一种自身免疫性疾病。值得重视的是，IMN是Th2介导的体液免疫所致，导致以IgG4为主的原位免疫复合物在GBM上皮细胞侧形成，并激活补体，导致膜攻击复合物（C5b-9）刺激足细胞释放炎症介质引起蛋白尿和GBM损伤。

因为Th2介导的体液免疫反应，故常无明显炎症细胞参与。上述发病机理，与IMN发展相对缓慢有关。

三、MN诊断与鉴别诊断

MN是一种病理学诊断，GBM上皮细胞侧常有多数、规则的免疫复合物为其病理学特征。MN的诊断依靠排除法，必须逐一去除继发因素后方能确诊为IMN。

SMN常见的病因包括，免疫性疾病：系统性红斑狼疮、干燥综合征、1型糖尿病等；感染或寄生虫病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；药物和毒素：金制剂、汞、青霉胺、非固醇类消炎药等；其他：肿瘤（消化道、甲状腺、纵隔肿瘤等）、肾移植、Castleman病等。

IMN免疫荧光常以IgG4为主，伴C3呈颗粒样沿GBM分布。若免疫荧光以IgG1和IgG2为主，和（或）≥8个白细胞/每个肾小球，要警惕恶性肿瘤相关的SMN。

若荧光以IgG1为主，并出现C1q和C4沉积，要认真排除狼疮性肾炎和乙肝病毒相关性肾炎等SMN的可能。电镜下，在系膜区、内皮下见到电子致密物及病毒颗粒等要考虑SMN的可能。

光镜下，除典型的MN的病理改变外，还有明显的系膜细胞增生、节段坏死性病变，肾小球系膜区和内皮下嗜复红物质沉积也高度提示SMN的可能。不应满足于病理形态上粗略的覌察得到的“MN”诊断，而应认真采集病史、查体、实验室和细致的病理学检查，认真排除继发因素才能得到IMN的正确诊断。

四、MN治疗

尽管目前对IMN的治疗存在很多争议和不同看法，但2012年改善全球肾脏病预后（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes,KDIGO）指南归纳和总结了近20余年循证医学的证据和不少有价值的随机对照研究（randomizedcontrolledtrial,RCT）得到许多的共识和较为一致的看法，可归纳如下。

（一）非免疫抑制治疗

目前认为年龄较轻、肾功能正常、尿蛋白定量<3.5g/24h，血浆白蛋白水平正常或轻度下降的患者，临床上一般不主张使用免疫抑制治疗，以减少免疫抑制剂不良反应对患者的影响。非免疫治疗主要是指控制血压，纠正脂代谢紊乱，预防静脉血栓形成，利尿消肿等。

药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors/angiotensinreceptorblockers,ACEI/ARBs），患者的血压应控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下，必要时可联用其他降压药。

调脂治疗可选用他汀类药物，血脂控制在胆固醇<2.6mmol/L（100mg/dl），三酰甘油<2.3mmol/L（200mg/dl）。此外，MN患者血栓的发病率较高，其中尤以肾静脉最常见，约为40%，故治疗时可使用肝素、尿激酶等药物预防。

KDIGO指南建议血清白蛋白降低显著（<25g/L），和存在额外血栓的危险，应考虑预防性抗凝（口服华法林）（2C）。在使用华法林抗凝之前可先使用足够剂量的肝素（普通肝素，低分子肝素）做短暂治疗以达到更好的抗凝效果。

（二）免疫抑制治疗

KDIGO指南建议表现为NS的MN患者经过6个月降尿蛋白治疗，但尿蛋白仍持续大于4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势；或存在肾病综合征相关的严重并发症；或6~12个月内血清肌酐升高≥30%者应启动免疫抑制治疗（1C）。

1.糖皮质激素联合烷化剂：

大量循证医学结果显示，单独应用糖皮质激素（以下简称激素）无论是短期还是长期在诱导MN缓解及肾功能保护方面均无明显益处，故不主张单独应用（1B）。

指南推荐首选激素联合烷化剂（意大利方案），初始方案：第1、3、5个月初给予甲泼尼龙1.0g/d静滴3d，之后改为0.5mg/（kg.d）口服27d；第2、4、6个月停用激素，给予苯丁酸氮芥0.15~0.20mg/(kg.d）或环磷酰胺2.0~2.5mg/（kg.d）口服30d（1B）。

该方案源于意大利Ponticelli的一项开放性RCT研究，试验应用苯丁酸氮芥及激素按月轮流交替治疗。随访10年后，试验组及对照组分别有92%、60%的患者存活且肾功能正常，两组缓解率分别为61%（40%完全缓解）、33%（5%完全缓解），无论在降低尿蛋白还是肾功能保护方面差异均有统计学意义。

而在甲泼尼龙联合环磷酰胺与甲泼尼龙加苯丁酸氮芥方案比较试验中，3年内两组的完全或部分缓解率分别为93%及82%，肾功能对比无差异。但与环磷酰胺组相比，苯丁酸氮芥组发生严重不良事件中断治疗的患者较多（4%，12%）。因此认为环磷酰胺与苯丁酸氮芥相比安全性更好，但没有证据表明环磷酰胺在疾病缓解方面优于苯丁酸氮芥。

2.钙调神经磷酸酶抑制剂：

病人符合激素和免疫抑制剂联合治疗指征，但拒绝选择意大利方案或有该治疗方案的禁忌证，可选择6个月的钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitors,CNI）为初次治疗方案（1C），此类药物主要包括环孢素A和他克莫司。

CNI能抑制调节T淋巴细胞增殖、活化、分化过程中的相关细胞因子的产生，从而抑制免疫。加拿大的Cattran等对51例患者进行了多中心前瞻性对照研究，所有患者口服泼尼松0.15mg/（kg.d），试验组加用环孢素A（3.7±2.0）mg/（kg.d），半年以后试验组与单用小剂量激素组比较,缓解率为75%比22%，1年以上者缓解率为48%比13%，两组肾功能情况一致，未见环孢素A严重不良反应。

另有研究者发现与烷化剂加甲泼尼龙比较，环孢素A加甲泼尼龙早期有助于提高患者的总体缓解率（85%与55%），但复发率较高（37.5%），而两组在肾功能保护方面作用相当。

由于环孢素A本身可引起肾小管及肾血管结构功能改变，故应对治疗患者环孢素A的血药浓度及肾功能定期进行检测，且不推荐有小管萎缩及肾间质纤维化的患者使用。

在一项RCT试验组使用他克莫司单药治疗IMN患者。这些患者（n=25）肾功能正常，尿蛋白均值为8g/24h。接受他克莫司0.05mg/（kg•d）治疗12个月，6个月后逐渐减小剂量。

对照组采用保守治疗方法（n=23），18个月后，他克莫司组患者疾病缓解率为94%，对照组仅为35%。对照组与试验组分别有6例、1例患者达到次要观察终点，即血肌酐升高50%。但停止使用他克莫司后，几乎一半以上的患者疾病复发。

一项基于中国人群的Meta分析纳入17项研究共696人，显示了CNI尤其是他克莫司对IMN可有效降低尿蛋白。几乎没有证据建议长期低剂量使用他克莫司以维持缓解率。这一疗法费用昂贵且易导致糖尿病等突出不良反应，安全性尚未确定。

3.吗替麦考酚酯：

吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF）是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径，且主要经肝脏代谢，无明显肾毒性。Branten等发现MMF（1g/次，2次/d）联合糖皮质激素治疗12个月，能有效缓解蛋白尿、改善肾功能，但其疗效及耐受性并不优于环磷酰胺，且远期疗效有待于临床RCT研究证实。Coppo比较了MMF与激素或激素联合环磷酰胺治疗膜性肾病的疗效，发现MMF在短期内与后者同样有效。

而Dussol等的临床RCT研究结果却提示MMF治疗并不能有效降低特发性膜性肾病患者的蛋白尿和提高缓解率，且4例治疗组患者出现明显不良反应。故MMF尤其单独应用时对IMN的疗效尚不确切。

KDIGO指南不建议MMF作为单一治疗用于IMN初次治疗（2C）。

4.利妥昔单抗：

利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地抑制B淋巴细胞增殖及其活性，抑制免疫复合物形成。

对于利妥昔单抗治疗IMN的研究仅有一些规模较小的试验提供了一些可信的数据。2010年，Fervenza等的一项前瞻性研究入组20例IMN患者，基线尿蛋白持续大于5.0g/d，静滴利妥昔单抗（每周375mg/m2，共4周）。

无论尿蛋白如何变化，6个月后再次给药。基线尿蛋白为11.9g/d的患者在用药12个月及24个月后分别降低至4.2g/d及2.0g/d。同时24个月后肌酐清除率从72.4ml/(min•1.73m2)升至88.4ml/(min.1.73m2)。

18例完成24个月随访的患者中有4例获得完全缓解，12例获得部分缓解（完全缓解加部分缓解率为80%）。1例患者在随访中复发，没有观察到利妥昔单抗的毒性。另有一项新近研究观察了100例应用利妥昔单抗治疗的IMN患者，平均随访29个月，有65例达到完全或部分缓解，缓解的平均时间为7.1个月，GFR平均提高13.2ml/(min.1.73m2)，也未发现治疗相关的副作用发生，对高风险IMN蛋白尿的缓解和肾功能的稳定有明显作用。但KDIGO指南不建议利妥昔单抗用于IMN初次治疗（2D）。

5.雷公藤多甙：

雷公藤的提取物雷公藤多甙在多种肾小球疾病如微小病变、MN和IgA肾病的治疗中具有独特的功效，研究表明雷公藤具有显著的抗炎和免疫抑制、保护足细胞的功效。

一项前瞻性研究观察了41例单用雷公藤多甙和43例雷公藤多甙联合小剂量泼尼松治疗IMN伴NS的临床疗效和安全性，单用雷公藤多甙治疗3个月有效率为51.2%，尽管减量后有部分患者病情反复，一年有效率仍在43.9%，远超过IMN的自然缓解率和ACEI或ARB的疗效。

另外雷公藤多甙联合小剂量激素能够显著提高疗效，治疗3个月的有效率达到74.4%。治疗6个月、12个月的有效率均显著高于单用雷公藤多苷组。因此雷公藤多甙能有效减少膜性肾病患者蛋白尿，且患者的耐受性较好，不良反应少，是治疗特发性膜性肾病的有效方法。

除上述免疫抑制剂治疗，在2012年KDIGO指南中还提及促肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤及一些免疫抑制剂的续惯治疗等，但仅有一些小样本的研究证明其有效性及安全性，缺乏大规模RCT支持，所以不建议促肾上腺皮质激素用于IMN初次治疗（2C）。

作为一线用药的烷化剂和钙调神经磷酸酶抑制剂疗效较为明显，新型免疫抑制剂如利妥昔单抗的短期疗效亦值得肯定，但同时免疫抑制治疗亦暴露出不良反应及疗程长短等方面的问题。

意大利方案的随访观察发现病情复发率为32%，且66%的患者存在较为严重的不良反应，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。这些限制了该疗法的广泛性临床应用。

另外钙调神经磷酸酶抑制剂本身具有一定的肾毒性，使用时需监测血药浓度及肾功能[36]，尤其在反复复发多次给予治疗后的累积毒性是临床医生倍感棘手的问题。

此外几乎所有免疫抑制剂均存在停药或减量后的复发。这些问题也促使我们对新型免疫抑制剂及新的应用方法做出更多的研究和探索。

综上所述，IMN的发病机制取得了重大进展，为深入阐明其发病机理和针对性的有效治疗铺垫了良好基础。IMN诊断务必认真排除继发因素后方可成立。

尽管循证医学为我们合理、正确和有效治疗IMN提供了大量有益的证据、经验和借鉴，但应该讲高质量、大样本、前瞻性的RCT研究并不多，且绝大部分的循证医学证据来源于西方国家，与中国的种族、生活环境等也有较大区别,循证医学临床治疗的结果给我国传统、经验的治疗方案带来了启示、思考和冲击，值得借鉴、实践和总结，但并不提倡盲目照搬。希望有更多、高质量的中国人IMN的循证医学证据，来指导和提高我国IMN的治疗效果是我们期待的。

转自医脉通肾内科