张维忠教授-新型钙拮抗剂贝尼地平基础与临床研究进展

钙拮抗剂（Calcium Antagonist），又称钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blocker），根据药物核心分子结构和作用于L型钙通道不同的亚单位，钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类。钙拮抗剂的作用机理主要是阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的收缩反应性。钙拮抗剂还能抑制内皮素表达，部分拮抗血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和α₁肾上腺素能受体的缩血管效应，减少肾小管钠重吸收，减轻氧化应激。钙拮抗剂降压作用起效迅速而强力，降压疗效和降压幅度相对较强，短期治疗一般能降低血压10%～15%；剂量与疗效呈正相关关系；疗效的个体差异性较小；与其它类型降压药物联合治疗能明显增强降压作用；钙拮抗剂较少有治疗禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响；长期控制血压的能力和服药依从性较好，因此从80年代起已经成为临床广泛应用的治疗高血压的药物。

然而，多数二氢吡啶类钙拮抗剂起效较快，容易激发短期反射性交感活性增强；扩张肾小球出球小动脉较弱，不能有效降低肾小球内压，因此有可能减弱降压治疗过程中对心脏和肾脏的保护作用。近年来新型钙拮抗剂发展的一个重要方向是研制起效缓慢的膜控型和对特定血管具有高度选择性的药物。本文综述具有高度血管选择性的长效钙拮抗剂元治（贝尼地平)（Benidipine）的基础与临床研究进展。

元治（盐酸贝尼地平）属于二氢吡啶类钙拮抗剂，分子式：C28H31N3O6.HCL，分子量：542.03，物理性状：黄色结晶状粉末，无味。元治（贝尼地平）8mg单次给药的药代动力学参数：Tmax（0.8±0.3）h，Cmax（3.89±1.65）h,T_1/2(0.97±0.34)h；反复多次给药后上述参数改变较小。元治（贝尼地平）在肝脏代谢灭活，代谢产物40％从肾脏排出，60％从胆道排出，尿液中无原型药物，活性药物在体内无蓄积。元治（贝尼地平）有高度脂溶性，容易进入并以高浓度蓄积在富含磷脂的细胞膜内，然后与细胞膜的电压依赖性L型钙通道缓慢结合，而且元治（贝尼地平）与细胞膜钙通道结合后的解离速度相对较慢。因此，尽管元治（贝尼地平)的峰浓度时间和血浆半衰期较短，但它是一种不依赖于血液药物浓度而持续发挥降压作用的药物。

区别于其它二氢吡啶类钙拮抗剂，元治（贝尼地平）的一个重要药理学特点就是能同等程度地扩张肾小球入球小动脉与出球小动脉，在改善肾血流量时不升高肾小球滤过率^［6］。在实验研究中，采用微穿刺法在近曲小管石蜡封闭后测定肾小球内压，比较元治（贝尼地平）、硝苯地平、氨氯地平3种钙拮抗剂对肾小球内压的影响，发现只有元治（贝尼地平）能显著降低肾小球内压，肾小球内压降低主要是由于出球小动脉阻力下降，提示元治（贝尼地平）能有效扩张肾小球出球小动脉^［7］。在离体灌注的肾积水大鼠肾脏中，也证实元治（贝尼地平）能扩张出球小动脉，硝苯地平或尼卡地平不能改变出球小动脉的直径。元治（贝尼地平）扩张肾小球出球小动脉的机制尚不能肯定。已经知道L型钙通道只存在于入球小动脉而不存在于出球小动脉，但是出球小动脉存在T型钙通道，推测元治（贝尼地平）可能有部分T型钙通道阻滞作用，至少对T型钙通道的特定亚单位。也有研究认为，元治（贝尼地平）可能还具有钙通道阻滞作用以外的舒张血管机制，例如抑制细胞核因子NF_kB。肾小球内压升高和高滤过是加速肾单位损害和产生临床蛋白尿的重要因素，多数二氢吡啶类钙拮抗剂加重肾脏的这种病理生理异常，不利于保护肾脏。因此，元治（贝尼地平）这种独特的不同于其它钙拮抗剂的肾脏血流动力学作用，对高血压合并肾脏损害患者的降压治疗具有重要的临床意义。

元治（贝尼地平）还具有改善胰岛素敏感性和血管内皮功能的作用。在非肥胖非糖尿病的高血压患者，采用血葡萄糖钳夹稳态血糖（SSPG）方法观察胰岛素敏感性，发现胰岛素敏感性与血小板游离钙离子浓度呈负相关，元治（贝尼地平）治疗后胰岛素敏感性指数有明显改善^[8]。虽然大多数二氢吡啶类钙拮抗剂通过降低细胞内钙离子浓度以及改善微循环，也有可能改善胰岛素敏感性，但是反射性地激活交感活性抵消了这种改善作用。元治（贝尼地平）能改善胰岛素敏感性，反映了元治（贝尼地平）并不增强交感活性。在肾血管性高血压大鼠，元治（贝尼地平）可激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。在实验动物研究中，元治（贝尼地平）能有效逆转静脉注射柠檬酸钠或喂服维生素D2与尼古丁后的动脉内皮细胞损害。在高血压患者采用上臂反应性充血试验和测定血浆硫巴比妥酸（TBARS），比较元治（贝尼地平）与尼索地平作用，发现元治（贝尼地平）扩张前臂血管和降低硫巴比妥酸的作用显著大于尼索地平，提示元治（贝尼地平）有较强的产生NO和抗氧化的能力。高血压患者经元治（贝尼地平）6mg/d，治疗6个月后，发现血浆黏附分子显著降低。此外，最近有报道元治（贝尼地平）能改善老年人骨质疏松，增加骨密度与强度。

元治（贝尼地平）有高度的血管选择性，元治（贝尼地平）的血管选择性指数（心肌/血管的IC₅₀）是硝苯地平的14.4倍，是氨氯地平的19倍^［1-2］。元治（贝尼地平）特别对一些重要器官的血管有高度选择性。在犬离体动脉氯化钾诱发血管收缩的实验研究中，发现元治（贝尼地平）对颅底动脉和大脑中动脉比肠系膜动脉有更强的舒张作用。采用同位素脑血流量测定，观察元治（贝尼地平）治疗脑供血不足或者有脑卒中史的高血压患者，显示脑血流量平均增加15％，脑血流量较低的部位增加较明显，从而改善了脑内血流量的分布^［3］。在冠状动脉灌注压即使较低的情况下，元治（贝尼地平)仍能增加冠状动脉血流量，改善心肌收缩力^［4］。元治（贝尼地平)能有效逆转左心室肥厚，并且改善胶原的降解代谢^［5］。元治（贝尼地平）还能改善微循环，增加冠状动脉毛细血管数目。

元治（贝尼地平）适宜于治疗伴有肾脏损害的高血压，在降低血压的同时较好地保护或维持肾功能^[12]。在原发型高血压伴微量白蛋白尿患者，交叉比较元治（贝尼地平）与硝苯地平缓释片对24h尿蛋白量和血肌酐清除率（Ccr）的改变，发现元治（贝尼地平）不增加尿蛋白，显著改善患者Ccr^[13]。观察元治（贝尼地平）治疗98例慢性肾小球肾炎患者^[14]，血肌酐2.2mg/dL，相当于肾小球滤过率（GFR）28mL/min左右，处在中等程度肾功能衰竭，通常GFR以每年5mL/min的速度减退。结果显示在治疗1年内有降压倾向的为89.2%，降压有效率为68.7%，血肌酐无显著改变，81%患者的肾功能甚至获得一定程度改善。在老年人高血压伴肾功能不全（血肌酐1.5~5.0mg/dL）患者使用元治（贝尼地平）治疗1年的观察数据也支持上述结果，并且提示收缩压降低与肾功能改善之间呈显著相关性^[15]。在更长时间（3年）的临床治疗观察中，无论在原发性高血压还是在肾性高血压，使用元治（贝尼地平）后血肌酐水平都能保持稳定^[16]。

贝尼地平临床上主要用于降压治疗，每次2~8mg，每日1次；抗心绞痛治疗，每次4mg，每日2次。元治（贝尼地平）的降压作用起效缓慢，但作用强力而持久。降压有效率元治（贝尼地平）（86.4%）比氨氯地平（70.1%）更高，不良反应发生率两种药物无显著性差异。在一项随机、平行对照的临床研究中，比较元治（贝尼地平）与氨氯地平治疗8周的降压疗效，元治（贝尼地平）剂量从4mg/d增加到8mg/d ，氨氯地平剂量从2.5mg/d增加到5mg/d。结果显示两组在治疗4周后降压幅度相同，元治（贝尼地平）组从（167.1±4.5/100.3±4.3）mm Hg降到（148.4±3.8/92.1±2.4）mm Hg，氨氯地平组从治疗前的（167.1±5.2/100.0±3.0）mm Hg降到（150.0±3.9/93.7±2.3）mm Hg，但是治疗8周后元治（贝尼地平）组收缩压和舒张压的降压幅度均统计学显著性大于氨氯地平组；血压达标率（＜140/90mm Hg）；元治（贝尼地平）组66.7%，氨氯地平组35.7%^[9]。元治（贝尼地平）收缩压降压的谷峰比值（T/P）达82%^[10]，也高于氨氯地平的多数平均报道值63%。值得注意的是元治（贝尼地平）在老年人高血压有特别高的疗效和很好的耐受性与安全性，据日本较大样本（354例）临床应用的资料分析^[11]，65以上（平均年龄71岁）患者在服用元治（贝尼地平）的2年期间，血压从（173±13/95±9）mm Hg降到（142±9/80±7）mm Hg，心率无显著改变，单药治疗的有效率达80%，心血管事件的发生率仅为8.8/1000，远低于其他钙拮抗剂，不良反应发生率仅2.3%。

元治（贝尼地平）的上述药理学和临床治疗特点，不仅减轻了大多数二氢吡啶类钙拮抗剂所见的反射性交感激活性引起的不良反应，而且增强了对心脏和肾脏的器官保护作用，有益于高血压合并冠心病、高血压合并糖尿病、高血压合并肾功能损害患者的降压治疗。由于元治（贝尼地平）的作用起效缓慢、持久，能有效改善脑血流量以及分布，因此，也特别适合治疗老年人高血压。目前，以原发性高血压患者为对象，使用元治（贝尼地平）为基础药物，联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β阻滞剂、噻嗪类利尿剂等降压药物的一项前瞻性、随机、多中心临床试验（COPE）正在进行之中，其结果将有助于证明高血压患者降压药物联合治疗是否有益以及元治（贝尼地平）的临床地位。

摘自《高血压杂志》

2005年第4期

（参考文献略）