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2型糖尿病治疗
  • 随着生活方式的转变和老龄化的加剧,2型糖尿病(T2DM)成为人类社会越来越沉重的负担,其发病人数已超过2.46亿并仍在迅速增加,与其相关的并发症已成为人类排名第五位的死亡原因。这些发人深省的数字正不断为我们敲响警钟,促使我们深刻反思T2DM治疗学领域中长期存在的若干基本矛盾。

     

    谁来延缓T2DM进展的脚步?

    T2DM是一种慢性进展性疾病,胰岛β细胞的衰竭和内源性胰岛素分泌的下降是T2DM疾病进展过程中的主线。UKPDS研究为我们勾勒出了T2DM病程逐渐进展的轨迹:尽管初次确诊的患者在T2DM的较早阶段就给予了积极的治疗使血糖水平尽可能维持达标,但绝大多数患者在10年的干预期内血糖指标仍逐渐进展,并最终进入胰岛素依赖阶段。而ADOPT研究显示,新诊断的T2DM患者无论采用磺脲类、二甲双胍或是噻唑烷二酮(TZD)类药物进行治疗,3~5年之后均无法实现血糖达标并需改变治疗方案,这种进展速度对于治疗一种病程可能长达数十年之久的疾病而言,无疑是太快了一些。

    UKPDS和ADOPT研究的上述结果提示,虽然血糖升高可能是加重β细胞负担并导致其功能逐渐衰竭的原因之一,但维持血糖达标状态并不足以遏制T2DM的进展,患者每隔数年即需更换方案并加大治疗强度,最终β细胞功能完全丧失,不得不依赖胰岛素进行降糖治疗。这意味着β细胞功能的衰退有其内在原因,我们迫切需要一类在降糖同时能够保护β细胞功能的降糖药。

     

    降糖达标与低血糖反应:日益突出的矛盾

    降糖达标是减少糖尿病相关并发症和死亡风险的根本要求。长期的高血糖状态会导致有害的糖基化终末产物生成并产生氧化应激状态,大大增加大血管和微血管并发症的发生风险。此外高血糖状态还直接构成感染糖尿病足等并发症的易感因素。

    然而,随着T2DM病程的延长和病情的进展,维持血糖达标状态的治疗难度逐步提高,患者逐渐需要联合使用更多、更强的降糖药物方有可能实现达标。然而,多种降糖药物有不同程度的致低血糖作用,此外患者用药剂量和时机不当、饮酒、生活规律变化等均可能引发低血糖事件。正常人血糖降至5 mmol/ml以下时,即出现胰高血糖素分泌升高等生理反射升高血糖,T2DM疾病进展使患者对低血糖反应的反射性保护机制受损,患者血糖低至3 mmol/ml后方可通过肾上腺素分泌增加升高血糖,而日益强化的降糖治疗又使T2DM患者进一步增加低血糖的风险。

    低血糖事件的发生率与T2DM患者的死亡和心血管风险呈正相关。一次严重低血糖引发的心血管事件,可能会抵消终生维持血糖在正常水平所得的益处。ACCORD研究中,强化降糖组虽然获得了更低的糖化血红蛋白(HbA1c)水平,但死亡率反而上升,该组较高的低血糖事件发生率可能是造成这种结果的重要原因之一。另一方面,对低血糖事件的恐惧会大大降低患者对降糖治疗的依从性,为降糖达标带来更多的困难。

    基于以上原因,低血糖事件构成了T2DM治疗的障碍,随着患者病程的延长,血糖指标日益恶化,降糖治疗强度逐渐增加,降糖达标和低血糖风险成为T2DM治疗过程中越来越突出的一对矛盾。

     

    胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗能否同时改善?

    胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗是T2DM发病的两种基本病理生理改变。对于肥胖T2DM患者,胰岛素抵抗造成胰岛素相对不足,反馈性增加β细胞的胰岛素分泌从而加重其负荷,久而久之造成β细胞功能衰退。而对于非肥胖T2DM患者,胰岛素分泌绝对不足则很可能是发病的始动因素。

    目前的降糖药物中,二甲双胍和噻唑烷二酮(TZD)类药物可改善胰岛素抵抗,但对胰岛素的分泌无明显作用,胰岛素促泌剂(如磺脲类和格列奈类)和外源性胰岛素虽可补充内源性胰岛素分泌的不足,但对胰岛素抵抗没有明显的改善作用。对于大多数T2DM,胰岛素抵抗和缺乏往往同时存在,由于缺乏能同时改善这两种病理状况的药物,T2DM患者经常需要联合治疗方能实现降糖达标,从而大大增加了治疗的复杂性和难度。

     

    肠促胰素与DPP-4抑制剂:T2DM治疗的新曙光

    寻找保护β细胞且基本不发生低血糖、能同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗的降糖药物,成为内分泌学界多年来所追求的目标。上世纪80年代,生理学研究发现葡萄糖口服时可较静脉输注引起更多的胰岛素释放,提示存在某些内源性物质可调节胰岛素释放,此类物质仅在进食葡萄糖后促进胰岛素分泌。后续研究发现,这种呈葡萄糖依赖式促进胰岛素释放的物质是小肠内分泌细胞产生的一类多肽激素,内分泌学界将其命名为肠促胰素。人体内发挥主要生理作用的肠促胰素包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP),在其作用下分泌的胰岛素占餐后总分泌量的60%以上。此二种肠促胰素可与胰岛β细胞和多种其他细胞表面的特异性受体结合,发挥有利于降糖的生理作用。

    肠促胰素与其他胰岛素促泌物质最大的不同是其仅在高葡萄糖水平下增加胰岛素的分泌。在低葡萄糖条件下,肠促胰素与β细胞表面的特异性受体结合后,仅引发钙离子的少量内流和胰岛素的微量释放。而在高葡萄糖水平下,β细胞内ATP水平升高,使ATP依赖的钾通道开放,细胞复极化延迟,肠促胰素与受体结合后钙离子内流时程延长,胰岛素的释放量显著增加。

    进一步研究显示,肠促胰素具有改善胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗的潜在作用。接受肠促胰素输注6周后,T2DM患者接受葡萄糖负荷后,C肽水平可有显著升高,且胰岛素敏感性显著升高77%,表明胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗状态均有显著改善。在动物试验和体外研究中,肠促胰素还能激活β细胞再生,维护人β细胞的形态,并且抑制β细胞的凋亡。

    此外,肠促胰素还具有广泛的胰外作用。GLP-1可延缓胃排空,长期输注后还可作用于下丘脑的摄食中枢增加饱胀感,从而使患者减少进食。这些效应对于控制T2DM患者的体重和热量摄入也有积极作用。

    上述生理作用使肠促胰素成为一种很有吸引力的治疗物质。可以设想,能有效提高体内肠促胰素水平的药物很可能具有以下特性:仅在高血糖时促进胰岛素分泌,而基本不会引起低血糖,在改善胰岛素分泌的同时可减轻胰岛素抵抗,并能通过保护β细胞延缓T2DM的进展。这些作用很可能有助于解决T2DM治疗学领域中长期存在的若干矛盾。

    然而,天然的肠促胰素仅能通过注射给药,而且会被组织中广泛存在的二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解,在体内的半衰期不超过数分钟,必须持续输注才能起到控制血糖的作用,对于T2DM这种慢性疾病而言,这样的给药方式无疑会大大降低治疗的可行性和依从性。

    制药界找到的出路之一是研发抑制DPP-4的药物,通过延缓内源性肠促胰素的分解而提高其水平。西格列汀(Stagliptin,商品名Januvia)是全球首个被批准用于T2DM治疗的口服型DPP-4抑制剂。在多项临床研究中,西格列汀显示出确切的降糖疗效并且基本没有低血糖风险,对于胰岛β细胞功能也起到了显著的改善作用,印证了先前对DPP-4抑制剂特性的设想。目前尚有大量临床研究正在继续验证西格列汀的降糖疗效、安全性及终点事件获益。可以预见,以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂很有可能在未来的T2DM治疗领域发挥重大作用,并填补现有治疗手段的空白。

    随着生活方式的转变和老龄化的加剧,2型糖尿病(T2DM)成为人类社会越来越沉重的负担,其发病人数已超过2.46亿并仍在迅速增加,与其相关的并发症已成为人类排名第五位的死亡原因。这些发人深省的数字正不断为我们敲响警钟,促使我们深刻反思T2DM治疗学领域中长期存在的若干基本矛盾。北京301医院内分泌科母义明

     

    谁来延缓T2DM进展的脚步?

    T2DM是一种慢性进展性疾病,胰岛β细胞的衰竭和内源性胰岛素分泌的下降是T2DM疾病进展过程中的主线。UKPDS研究为我们勾勒出了T2DM病程逐渐进展的轨迹:尽管初次确诊的患者在T2DM的较早阶段就给予了积极的治疗使血糖水平尽可能维持达标,但绝大多数患者在10年的干预期内血糖指标仍逐渐进展,并最终进入胰岛素依赖阶段。而ADOPT研究显示,新诊断的T2DM患者无论采用磺脲类、二甲双胍或是噻唑烷二酮(TZD)类药物进行治疗,3~5年之后均无法实现血糖达标并需改变治疗方案,这种进展速度对于治疗一种病程可能长达数十年之久的疾病而言,无疑是太快了一些。

    UKPDS和ADOPT研究的上述结果提示,虽然血糖升高可能是加重β细胞负担并导致其功能逐渐衰竭的原因之一,但维持血糖达标状态并不足以遏制T2DM的进展,患者每隔数年即需更换方案并加大治疗强度,最终β细胞功能完全丧失,不得不依赖胰岛素进行降糖治疗。这意味着β细胞功能的衰退有其内在原因,我们迫切需要一类在降糖同时能够保护β细胞功能的降糖药。

     

    降糖达标与低血糖反应:日益突出的矛盾

    降糖达标是减少糖尿病相关并发症和死亡风险的根本要求。长期的高血糖状态会导致有害的糖基化终末产物生成并产生氧化应激状态,大大增加大血管和微血管并发症的发生风险。此外高血糖状态还直接构成感染糖尿病足等并发症的易感因素。

    然而,随着T2DM病程的延长和病情的进展,维持血糖达标状态的治疗难度逐步提高,患者逐渐需要联合使用更多、更强的降糖药物方有可能实现达标。然而,多种降糖药物有不同程度的致低血糖作用,此外患者用药剂量和时机不当、饮酒、生活规律变化等均可能引发低血糖事件。正常人血糖降至5 mmol/ml以下时,即出现胰高血糖素分泌升高等生理反射升高血糖,T2DM疾病进展使患者对低血糖反应的反射性保护机制受损,患者血糖低至3 mmol/ml后方可通过肾上腺素分泌增加升高血糖,而日益强化的降糖治疗又使T2DM患者进一步增加低血糖的风险

    低血糖事件的发生率与T2DM患者的死亡和心血管风险呈正相关。一次严重低血糖引发的心血管事件,可能会抵消终生维持血糖在正常水平所得的益处。ACCORD研究中,强化降糖组虽然获得了更低的糖化血红蛋白(HbA1c)水平,但死亡率反而上升,该组较高的低血糖事件发生率可能是造成这种结果的重要原因之一。另一方面,对低血糖事件的恐惧会大大降低患者对降糖治疗的依从性,为降糖达标带来更多的困难。

    基于以上原因,低血糖事件构成了T2DM治疗的障碍,随着患者病程的延长,血糖指标日益恶化,降糖治疗强度逐渐增加,降糖达标和低血糖风险成为T2DM治疗过程中越来越突出的一对矛盾。

     

    胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗能否同时改善?

    胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗是T2DM发病的两种基本病理生理改变。对于肥胖T2DM患者,胰岛素抵抗造成胰岛素相对不足,反馈性增加β细胞的胰岛素分泌从而加重其负荷,久而久之造成β细胞功能衰退。而对于非肥胖T2DM患者,胰岛素分泌绝对不足则很可能是发病的始动因素。

    目前的降糖药物中,二甲双胍和噻唑烷二酮(TZD)类药物可改善胰岛素抵抗,但对胰岛素的分泌无明显作用,胰岛素促泌剂(如磺脲类和格列奈类)和外源性胰岛素虽可补充内源性胰岛素分泌的不足,但对胰岛素抵抗没有明显的改善作用。对于大多数T2DM,胰岛素抵抗和缺乏往往同时存在,由于缺乏能同时改善这两种病理状况的药物,T2DM患者经常需要联合治疗方能实现降糖达标,从而大大增加了治疗的复杂性和难度。

     

    肠促胰素与DPP-4抑制剂:T2DM治疗的新曙光

    寻找保护β细胞且基本不发生低血糖、能同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗的降糖药物,成为内分泌学界多年来所追求的目标。上世纪80年代,生理学研究发现葡萄糖口服时可较静脉输注引起更多的胰岛素释放,提示存在某些内源性物质可调节胰岛素释放,此类物质仅在进食葡萄糖后促进胰岛素分泌。后续研究发现,这种呈葡萄糖依赖式促进胰岛素释放的物质是小肠内分泌细胞产生的一类多肽激素,内分泌学界将其命名为肠促胰素。人体内发挥主要生理作用的肠促胰素包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP),在其作用下分泌的胰岛素占餐后总分泌量的60%以上。此二种肠促胰素可与胰岛β细胞和多种其他细胞表面的特异性受体结合,发挥有利于降糖的生理作用。

    肠促胰素与其他胰岛素促泌物质最大的不同是其仅在高葡萄糖水平下增加胰岛素的分泌。在低葡萄糖条件下,肠促胰素与β细胞表面的特异性受体结合后,仅引发钙离子的少量内流和胰岛素的微量释放。而在高葡萄糖水平下,β细胞内ATP水平升高,使ATP依赖的钾通道开放,细胞复极化延迟,肠促胰素与受体结合后钙离子内流时程延长,胰岛素的释放量显著增加。

    进一步研究显示,肠促胰素具有改善胰岛β细胞功能和减轻胰岛素抵抗的潜在作用。接受肠促胰素输注6周后,T2DM患者接受葡萄糖负荷后,C肽水平可有显著升高,且胰岛素敏感性显著升高77%,表明胰岛素分泌功能和胰岛素抵抗状态均有显著改善。在动物试验和体外研究中,肠促胰素还能激活β细胞再生,维护人β细胞的形态,并且抑制β细胞的凋亡。

    此外,肠促胰素还具有广泛的胰外作用。GLP-1可延缓胃排空,长期输注后还可作用于下丘脑的摄食中枢增加饱胀感,从而使患者减少进食。这些效应对于控制T2DM患者的体重和热量摄入也有积极作用。

    上述生理作用使肠促胰素成为一种很有吸引力的治疗物质。可以设想,能有效提高体内肠促胰素水平的药物很可能具有以下特性:仅在高血糖时促进胰岛素分泌,而基本不会引起低血糖,在改善胰岛素分泌的同时可减轻胰岛素抵抗,并能通过保护β细胞延缓T2DM的进展。这些作用很可能有助于解决T2DM治疗学领域中长期存在的若干矛盾。

    然而,天然的肠促胰素仅能通过注射给药,而且会被组织中广泛存在的二肽基肽酶4(DPP-4)快速降解,在体内的半衰期不超过数分钟,必须持续输注才能起到控制血糖的作用,对于T2DM这种慢性疾病而言,这样的给药方式无疑会大大降低治疗的可行性和依从性。

    制药界找到的出路之一是研发抑制DPP-4的药物,通过延缓内源性肠促胰素的分解而提高其水平。西格列汀(Stagliptin,商品名Januvia)是全球首个被批准用于T2DM治疗的口服型DPP-4抑制剂。在多项临床研究中,西格列汀显示出确切的降糖疗效并且基本没有低血糖风险,对于胰岛β细胞功能也起到了显著的改善作用,印证了先前对DPP-4抑制剂特性的设想。目前尚有大量临床研究正在继续验证西格列汀的降糖疗效、安全性及终点事件获益。可以预见,以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂很有可能在未来的T2DM治疗领域发挥重大作用,并填补现有治疗手段的空白。

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