黄金昶深度解读肺癌的个体化治疗

治疗肺癌的方案主要是含铂的方案，含铂的方案主要是与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、依立替康、依托泊苷、长春新碱、培美曲塞等，也有吉西他滨与紫杉醇的联合用药报道，这些药中部分可配合厄洛替尼。这些药如何组合最合理，取得的疗效最大是近年来研究的重点，人们提出了个体化治疗概念。

个体化是指选择合适的药物以及合适的剂量，在合适的时间治疗合适的患者。个体化治疗不是随意的治疗，而主要是在生物标记物的指导下进行有序的治疗。因为同一部位的组织学不尽相同，所以组织中的基因表达不同，为此选用不同的药物，这是目前个体化治疗的主要根据。在临床上即使治疗完全针对某一生物标记物，也难于取得100%疗效，缘由是大多数肿瘤非单一基因决定的。针对目前现状，我从下面几个方面来综合治疗个体化，疗效满意。

在谈论治疗个体化之前，我把上述药物寒热分类，以便下面认识，寒药为紫杉醇、长春瑞滨、依托泊苷，热药有吉西他滨、依立替康、吉非替尼、厄洛替尼、培美曲塞、贝伐单抗。多西他赛目前还不能很好分类。对药物寒热分类我在前面章节已有论述，这里不再重复。

①据病理类型选择：近年来把非小细胞肺癌分为鳞癌、腺癌，用药也各有所主了。据2009版NCCN指南指出，NP、GP方案对鳞癌效果好，紫杉醇加顺铂、贝伐单抗和培美曲塞加顺铂的方案对腺癌效果好，而不谈论TP方案对哪种病理类型有效，为什么只有紫杉醇加顺铂后好药加贝伐单抗才能对腺癌有效，其他药物不加贝伐单抗，大家仔细分析一下这里有许多西医难以解释而可用中医来解释清楚的，腺癌中医辨证多为寒湿、鳞癌多为痰热，所以腺癌不应用紫杉醇加顺铂，即使应用必须加上贝伐单抗这个热药。如此看来，2009版指南还有与这个理论不符的，即GP方案对鳞癌效果好的，从2009年ASCO会后又说GP方案适合肺非腺癌患者，这个说法还是不对，要是这样，为什么B2-07研究荟萃分析6671例患者得出的结果是晚期非小细胞肺癌患者一线含健择方案显著降低疾病进展风险达14%；而一线含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%，怎样解释？中医学认为晚期肿瘤阳虚者多，紫杉醇为寒药，寒症用寒药，所以紫杉醇对晚期非小细胞肺癌效果不好，而且会促进疾病进展，吉西他滨是热药，热药对寒症自然疗效好，这样的解释我想大家会认可。

这时有人会站出来批评我，说指南是全国最知名专家根据国外的指南制定的，你有什么资格评头论足？！我明确地告诉大家，指南为4类证据，不是最可信的证据，君不是经常见到专家上半年在台上这样讲，下半年ASCO会议之后会谈另一个结果，甚至是完全相反的观点。指南不是金标准，只是目前情况下重要的参考资料而已。

②据生物标志物选择：最近发现，肺腺癌表皮生长因子受体（EGFR）突变率高，选用吉非替尼、厄洛替尼效果好。2009年在第13届世界肺癌大会Tony Mok等人报道了IPASS研究中EGFR突变对疗效的影响，在19和21外显子突变之中可能存在优势突变，19号外显子突变可能对吉非替尼更有效。肺鳞癌胸苷酸合成酶（TS）表达水平高，目前研究出一种胰岛素相关蛋白治疗鳞癌效果好胰岛素样生长因子受体(IGF1R)的表达。ERCC1表达水平越高，顺铂耐药性越低，耐药性越强。RRM1表达水平越高，吉西他滨敏感性越低，耐药性越强。BRCA1的mRNA表达水平越高，紫杉醇或长春瑞滨敏感性越高，NSCLC患者预后越差，对含铂方案化疗的反映越差。这些指标的检测对选择药物有重要意义。很有意思的是：BRCA1和紫杉醇、长春瑞滨这两个寒药有关，而不是和紫杉醇（寒药）、吉西他滨（热药）或者紫杉醇、依立替康（热药），这个结果值得玩味！西妥昔单抗联合化疗能显著延长晚期非小细胞肺癌患者生存期,,目前数据表明,西妥昔单抗联合化疗受益不受KRARS或EGFR突变的影响。部分人类肿瘤中EGFR的表达情况见下表。

部分人类肿瘤中EGFR的表达

结肠癌 25%-77%

头颈部癌 95%-100%

胰腺癌 30%-89%

非小细胞肺癌 40%-80%

肾细胞癌 50%-90%

乳腺癌 14%-91%

卵巢癌 35%-70%

神经胶质瘤 40%-63%

膀胱癌 31%-48%

血管生成抑制剂也是肺癌主要靶向治疗药物，但血管生成抑制剂目前还没有特异性预测指标，有人认为，肿瘤血管生成有赖于循环的内皮细胞，即内皮细胞从血管壁脱落或内皮细胞从骨髓动员至外周循环分化为aCECs,进而形成肿瘤血管，因此，根据内皮细胞来判断肿瘤新生血管和血管靶向治疗的疗效可能有重要意义。

③据原发灶病灶部位选择：我在前面谈过肿瘤部位与病理的相关性，目前有许多患者因为多种因素自始至终病理不明确，没有病理选择化疗方案不论西医还是中医绝大多数是随意的，自然疗效不会满意。事实上根据病变部位可以选择化疗方案或靶向治疗药物，原发灶位于肺门伴纵隔淋巴结转移的多为小细胞肺癌，选择EP方案，耐药后用CPT-11/DDP方案（EP方案是偏寒，耐药后选择偏热的CPT-11/DDP方案才会有效）；原发灶位近肺门纵隔淋巴结不大者多为鳞癌，选择TP、NP方案；原发灶位近外周伴纵隔淋巴结肿大者多为腺癌，选择治疗腺癌的方案；肺散在结节影，纵隔淋巴结不大，多为肺泡癌，肺泡癌多为脾气大容易生气之人，中医辨证为气滞血瘀挟痰火，按鳞癌治疗效果要比腺癌效果好，绝对不能单纯把肺泡癌定为肺腺癌一种类型而按腺癌治疗，但肺泡癌位近胸膜者按腺癌治疗较好。在这里要说明的是虽然鳞癌、腺癌同属非小细胞癌，与小细胞癌不同类，但是鳞癌与小细胞癌的主要病因为吸烟而且同为中心型肺癌，治疗上有许多相似之处，治疗鳞癌的药物治疗小细胞癌有效，治疗小细胞癌的药物治疗鳞癌也有效，如紫杉醇、多西他赛治疗小细胞癌效果就很好。这一点在传统医学就很容易解释，鳞癌、小细胞癌同为痰热，只是程度不同而已，腺癌就不同了，属寒湿，所以鳞癌与腺癌虽同一大属，但用药截然不同，与小细胞癌不同属，但性质相同，所以用药有交叉。在日本报道,伊立替康加顺铂方案治疗小细胞肺癌较EP方案有优势，但在欧洲未能得出相同结论，事实上EP耐药后用伊立替康加顺铂方案效果较好，而且病情偏晚用伊立替康加顺铂方案效果也较好，为何？EP方案偏寒，,伊立替康加顺铂方案偏热，用EP方案后体质变寒、病情偏晚时体质偏寒，所以用伊立替康加顺铂方案效果会好一些。再如SCLC患者出现胸水、脑转移后用伊立替康加顺铂方案效果要比EP方案好一些。

培美曲塞加顺铂的方案治疗腺癌、胸膜间皮瘤效果好，为何？位近外周，偏寒湿，所以应用要使经济条件差的话用GP方案治疗胸膜间皮瘤也会有效。

④据转移灶选择：在临床中发现，化疗对某些部位转移肿瘤有效，而对有的部位转移肿瘤无效，为什么？原因很简单，不同转移部位肿瘤性质不同，所以治疗效果不一致，一般而言淋巴结转移为寒湿、脑转移为痰热挟风、肝转移为血虚、骨转移为血瘀挟热、肾上腺转移为脏寒，出现多处转移者多见阳虚、元气不足。所以在治疗出现转移的肿瘤时，不能只盯着原发灶，而且要兼顾转移灶，有时转移灶的部位和表现对选择化疗方案更有意义。在临床中发现吉非替尼治疗肺腺癌脑转移有时有效，而对骨转移很少有效，用上面的理论就不难解释了。同样厄洛替尼治疗肺鳞癌患者有效率为27%，这27%的患者到底是那些患者，我猜测主要是位近外周型肺鳞癌、出现胸水脑转移的肺鳞癌患者，不知有无道理。

⑤据分期选择： B2-07研究荟萃分析6671例患者得出的结果是晚期非小细胞肺癌患者一线含健择方案显著降低疾病进展风险达14%；而一线含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%，这是一个分期与化疗药物有关的例子。肿瘤分期越晚，阳气越虚，越应选择热药，而不是寒药，这是你不能从病理类型选择化疗方案。

⑥据既往治疗方案选择：大家有这样的经验，应用吉非替尼耐药后再用紫杉醇有效，为什么？吉非替你是大热药，应用一段时间后会把体质变热，这是你用紫杉醇这个寒药会有效，若选用依立替康等热药效果就不会好。所以我们在明确化疗药的寒热后，同时观察前面所用药物，出现耐药后选择寒热相反的药物，自然还会有疗效，即使以前曾用过该药也会如此。

⑦据运气学结论选择：运气学我在前面反复多次论述，如临床实在辨别不清，可用运气学来帮助用药，根据出生时运气学结合发病时运气学得出影响发病的主要因素，来确定患者肺部病变是热还是寒湿，如此用药效果会好一些。

综上所述，化疗药物、靶向治疗药物的选择绝不是简单的病理就能决定的，要想提高治疗疗效，必须从以上七个因素考虑。

据临床观察，寒药力量紫杉醇大于长春瑞滨、依托泊苷，热药培美曲塞优于其它化疗药物；厄洛替尼治疗范围广于吉非替尼。

此外根据肺部转移灶形状和部位来协助判断来源，一般而言，肺部多发棉絮状病灶多为甲状腺转移；位近肺门的转移灶多来源于属火热的肿瘤,如乳腺癌\\鼻咽癌；外带下野的转移灶可见于属阳虚的肿瘤如肾癌、膀胱癌。