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医学科普

自身免疫型复发性流产 (转载)

发表者:胡振兴 人已访问

 

来自陈建明主编的《不孕不育》一书

一、概述

自身免疫是指机体免疫系统产生针对自身抗原和/或自身致敏性淋巴细胞所产生的免疫反应,导致胚胎停止发育而流产。徐州市妇幼保健院不孕不育生殖医学中心胡振兴

生理性自身免疫现象主要功能是清除降解自身抗原和体内衰老、凋亡或畸变的细胞成分,并调节免疫应答平衡,从而维持机体的自身稳定。如果自身抗体和/或自身反应性T细胞攻击自身组织、细胞,导致其产生病理改变和功能障碍时,即为病理性自身免疫,形成自身免疫病。

目前已知的与RSA有关的自身抗体有非器官特异性抗体和器官特异性抗体。前者主要有抗磷脂抗体(APA)、抗核抗体(ANA)、抗可抽提的核抗原抗体、抗糖蛋白1(抗β2-GP-1Ab)抗体等;后者主要有抗平滑肌抗体(SMA)、抗甲状腺抗体(ATA)、抗心肌抗体(HRA)等。其中与复发性流产关系较为密切的自身抗体是APA。当具有APA相关的血栓形成、血小板减少、复发性流产等临床表现时,统称为抗磷脂综合征(APS)。APS是严重的血液凝固疾病,导致危及生命的动、静脉血栓形成,胎儿丢失或顽固的血小板减少症。多见于年轻人,60%~80%为女性患者,并与妊娠密切相关。

二、与RSA相关的自身抗体

㈠非器官特异性抗体

临床上常用的有抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2-GP-1抗体、狼疮抗凝因子

(LAC)、抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)。

1.抗磷脂抗体与RSA

⑴APA成分:目前已发现的APA有20余种,其中以抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2-GP-1抗体和狼疮抗凝因子(LAC)最有代表性和临床相关性。

ACA是针对血管内皮细胞膜和血小板上的磷脂的自身抗体,有IgG、IgA、IgM三种类型,以IgG类最具临床意义。

LAC是在红斑狼疮(SLE)患者体内发现的,因此称为狼疮抗凝因子。

⑵APA与RSA的关系:APA是引起流产和不孕症最主要的自身抗体。APA阳性并伴有血栓形成或者病理妊娠的一组临床征象,称为APA综合征(APS),主要包括两类抗体:一类抗体作用于磷脂,主要为ACA和LAC;另一类作用于磷脂结合蛋白,主要是抗β2-GP-1抗体。作用于APS患者中ACA出现率是LAC的5倍以上。ACA是中国人群中自身免疫型复发性流产的最主要的自身抗体,而LAC少见。APA阳性的女性患者复发性流产、先兆子痫、胎儿宫内发育迟缓等的风险增高,而不孕和流产的妇女APA阳性率高于健康妇女。林其德等研究显示,排除SLE的RSA病例检测,ACA阳性率为14.29%,而正常妇女ACA阳性率仅为6.37%。另有报道认为,ACA在RSA患者中阳性率为5%~51%,LAC在RSA患者中的阳性率为0~20%,而APA阳性率在RSA患者中则高达50%~60%,正常人群其阳性率仅4%。不管是否有SLE等原发疾病,APA阳性如不予治疗,约70%以上将发生自然流产或胎死宫内。即使给予治疗,再次妊娠流产率也较高。

⑶APA导致RSA的机制:正常情况下,磷脂分子带负电荷位于细胞膜脂质双层的内层,不被免疫系统识别。但磷脂分子一旦暴露于机体免疫系统,即可产生各种抗磷脂抗体。抗磷脂抗体不仅是一种强烈的凝血活性物质,激活血小板,促进凝血功能导致血小板聚集,血栓形成,同时可直接造成血管内皮细胞损伤,加剧血栓形成,引起蜕膜血管病变和胎盘血栓形成、梗死,损伤胎盘母儿单位的功能,从而使胚胎缺血死亡而流产。近来研究还表明,抗磷脂抗体可能直接与滋养细胞结合,抑制滋养细胞的功能,影响胚胎着床过程。APA使胎盘不能紧密附着或不能完全附着,另外,也使细胞滋养细胞不能变成合体滋养细胞,使胎儿营养供应不足。

⑷APA损害受孕能力的主要机制

①与卵巢组织磷脂成分结合形成复合物,干扰卵子形成和排出。

②APA可结合精子的磷脂成分,导致精子获能和穿透入卵功能下降。

③APA与子宫内膜磷脂成分结合形成复合物,破坏受精卵着床。

④抑制滋养细胞增殖、分化和侵蚀,阻止受精卵的发育、成熟和种植。

2.抗β2-GP-1抗体与RSA 

β2-GP-1分子量为50kD,与带阴性电荷的磷脂有高的亲和力,是血清中APA与磷脂结合的协同因子。β2-GP-1广泛存在于人类血浆中,参与凝血及抗凝过程。抗β2-GP-1抗体与β2-GP-1结合后扰乱抗凝血过程,导致血栓形成。此外,抗β2-GP-1抗体也可能直接损害滋养层,在合体细胞分化时,滋养层表达的细胞膜带阴离子磷脂可与带阳离子的β2-GP-1结合,这种结合蛋白与抗β2-GP-1抗体或APA发生免疫反应后,抑制胎盘滋养细胞生长,促进细胞凋亡。

国外报道β2-GP-1抗体在RSA中的阳性率为22.2%,对照组仅为2.2%;国内报道β2-GP-1 IgA、IgG、IgM型抗体在RSA者阳性率分别为13.1%、9.1%和15.6%,对照组阳性率分别为1%、0和1%。

3.ANA与RSA 

⑴ANA的成分与分类:ANA是一种自身抗细胞核内DNA、RNA、蛋白或这些物质的分子复合物的抗体的总称。主要由以下几种:①抗ENA抗体;②抗DNA抗体:又分抗单链DNA抗体(ssDNA)、抗双链DNA抗体(dsDNA),后者对诊断SLE有特异性,并可作为治疗的评估。③抗组蛋白抗体;④抗着丝点抗体;⑤抗核仁抗体。

⑵ANA与RSA:在RSA患者中ANA阳性率为8%~50%;连续2次流产患者则为38.1%,流产≥3次或死胎患者ANA的阳性率是43.5%。妊娠丢失次数越多,ANA阳性率越高,ANA抗体效价也越高。ANA阳性患者的流产通常发生在妊娠前3个月或最后3个月。另有研究认为ANA阳性可能与RSA关系不大,研究组与对照组的差异无显著性。

⑶ANA造成流产的机制:ANA与抗原产生的免疫复合物可沉着于蜕膜血管,使蜕膜血管受损,影响胎盘发育而导致流产。此外,ANA与RNA相关抗原结合可能引起RNA转录的障碍,并影响DNA复制;ANA尚可干扰细胞的分裂过程。ANA的形成是机体活跃的自身免疫状态所致,针对身体任何器官、组织的自身免疫反应均有可能产生ANA。因此在几乎所有的自身免疫性疾病或自身免疫活跃相关的状态下,都可以发现ANA。ANA阳性在许多情况下仅表示机体当时自身免疫比较活跃,但这种自身免疫异常不一定导致流产,与胎儿安危无明显相关。因此,ANA并非是RSA的较好筛查指标。

4.系统性红斑狼疮(SLE)与RSA 

SLE是一种自身免疫性疾病,是一种多基因遗传病,发病和多种易感基因有关。SLE的病理特征为患者体内有多种自身抗体,这些抗体单独存在或形成复合体,介导炎症和组织损伤。

SLE好发于育龄妇女,妊娠妇女中发病率约为1:1660。SLE是与RSA最为密切的自身免疫疾病。SLE患者血清内存在大量自身抗体,这些自身抗体可沉积于胎盘,胎盘绒毛可见IgG、IgM、IgA、C3免疫复合物沉着,绒毛血管内血栓形成,导致胎盘缺血、缺氧和胎儿发育受阻,使流产、死胎、早产、胎儿生长受限(FGR)等的发生率明显上升。SLE妇女自然流产率可达20.55%。

㈡组织器官特异性抗体与RSA

临床上常用的组织器官特异性抗体有抗甲状腺抗体(ATA)、抗子宫内膜抗体(EMAb)、抗卵巢抗体(AOAb)。

1.抗甲状腺抗体(ATA)与RSA 

⑴ATA分类:ATA是一种器官特异性自身抗体,可出现在正常人群中,更常见于育龄期妇女。ATA主要分三种,抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗促甲状腺素受体抗体,与RSA关系密切的为前两种。

⑵ATA与RSA:ATA可能是自身免疫激活的标志,与流产相关。SLE女性的ATA阳性率高达45%。Bussem和Steck报道,RSA妇女中ATA阳性率为36%,远高于对照组的9%。ATA阳性的妇女较易发生自然流产,ATA的存在标志着流产危险的增加。ATA阳性的孕妇自然流产率为10.4%,而在使用生殖辅助技术成功受孕的妇女中,ATA阳性的妇女流产发生率高达32%,ATA阴性的仅为16%,故认为,ATA可能是预测流产的敏感指标。Pratt等的研究显示,RSA伴ATA阳性的病例ACA阳性率并不增加,认为ATA可作为预测RSA的一个独立的指标。

⑶ATA与甲状腺功能:自身免疫性甲状腺炎患者血清中ATA升高可引起甲状腺组织形态和功能损害,其中4%~5%患者血清中存在ATA但甲状腺功能正常;50%患者血清中存在ATA表现为甲状腺功能低下;另外45%患者血清中存在ATA,虽为甲低但无明显临床症状。自身免疫性甲状腺炎极少数表现为甲状腺功能亢进。英联邦国家对2万名生育期妇女的流调结果显示,ATA可疑阳性者在3年内28%出现甲低症状,12年内58%出现甲低症状。TPOAb阳性的妇女,产后甲状腺功能异常发生率为50%,永久性甲低发生率为25%~30%。妊娠期暂时性甲状腺功能异常者,7年后进展为甲低的概率为50%。

⑷ATA造成流产的机制:ATA导致流产的机制目前尚不清楚。ATA阳性反映体内有可能存在导致妊娠失败的异常免疫反应,是自身免疫亢进的继发标志。检测ATA可作为T细胞功能异常的外周血标志物。 

2.抗平滑肌抗体 

在不明原因不孕症患者中的阳性率为49%,而在正常妊娠女性为17%。该抗体与RSA的研究较少。少数报道显示自然流产患者中抗平滑肌抗体阳性率有所增加。持续的病毒感染是产生该抗体的原因。

3.抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗精子抗体、抗透明带抗体等详见各有关章节。

三、自身免疫型复发性流产的诊断

APS是一种非炎症性自身免疫病,临床上以动脉、静脉血栓形成、复发性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在APA,上述症状可以单独或多个共同存在。APS可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS)和继发性抗磷脂综合征(SAPS)。PAPS的病因目前尚不明确,可能与遗传、感染等因素有关。SAPS多见于系统性红斑狼疮或类风湿关节炎等自身免疫病。自身免疫型RSA是APS的一种表现。

1999年日本Sappora国际研讨会发布《关于APS的初步分类诊断标准的国际共识声明》和中华医学会风湿病学会2005年对APS的诊断指南,确诊APS至少需同时存在1条临床标准和1条实验室标准。APS的初步分类诊断标准和诊断指南内容如下。

1.血管栓塞

①发生在任何组织或器官的1次或1次以上的动脉、静脉或小血管栓塞

的临床事件。

    ②除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞。

③经组织病理学证实有血管栓塞,但无明显的血管壁炎症。

2.病理妊娠

①发生1次或1次以上无法解释的,经超声或直接胎儿检查证实的形态正常胎儿于怀孕10周或超过10周时胎死宫内。

②发生1次或1次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产。

③3次或3次以上连续的在怀孕10周之内发生无法解释的自发流产,除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。

3.实验室标准

①至少间隔6周的2次或2次以上发现血中存在中滴度或高滴度的IgG型和(或)IgM型抗心磷脂抗体(ELISA法检测出β2-GP-1依赖型抗心磷脂抗体)。

②至少间隔6周的2次或2次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物(检验根据“国际血栓与止血协会”指南进行)。

目前可检测的APA有20余种,以ACA和LAC较为标准化。鉴于5%的健康人群也会出现低滴度ACA,因此中、高滴度的ACA更具诊断价值。某些感染性疾病也会出现APA一过性阳性,这种因感染引起的短暂的APA阳性并不会引起APS的临床症状。因此,按照目前的通用诊断标准,至少间隔6周的2次或2次以上发现血中存在中、高滴度的IgG型和(或)IgM型ACA,或存在LAC才有诊断价值。

ACA与磷脂的免疫病理反应是通过β2-GP-1而起作用的。近年来研究发现,一些APS患者ACA呈阴性,抗β2-GP-1抗体呈阳性。抗β2-GP-1抗体比ACA敏感的原因是心磷脂没有抗原性,只有与其辅助作用蛋白如β2-GP-1抗体结合才可成为易识别和稳定的抗原。抗β2-GP-1抗体也能够通过与β2-GP-1结合发挥与ACA相似的病理作用。作为磷脂结合蛋白的β2-GP-1对于引发APA的产生是非常重要的,所以,为提高复发性流产患者的ACA的检测率,常规增加抗β2-GP-1抗体的检测更具特异性。

关于APS的诊断标准仍有待完善。临床上APS孕妇的病理妊娠表现是多样化的,不仅限于早产、流产,还可出现先兆子痫、FGR等等。国外报道在胎儿死亡病例的研究中,发现在很大程度上是伴随有APS。大约1/3的APS妇女,在妊娠期间发生子痫前期,伴有APS的孕妇有发生显著的早发型严重子痫前期(<34周)、子痫或LELLP综合征的危险。APA还可以通过胎盘进入胎儿,沉积在胎儿的心脏,引起胎儿的房室传导阻滞或心脏发育异常。

妊娠期本身是一种高凝状态,加上APA影响了各种凝血与抗凝血因子的功能,导致动、静脉血栓反复形成,因此对有血栓形成病史的孕妇将有危险。

四、自身免疫性复发性流产的治疗

目前治疗自身免疫型RSA主要策略为免疫抑制加抗凝治疗,主要方案包括:

单独口服阿司匹林或合用可的松;单独使用肝素或合用可的松;大剂量免疫球蛋白。

根据“2008年北京人类生殖医学国际研讨会—复发性流产免疫学诊断和治疗规范共识”,自身免疫型复发性流产的治疗宜采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法,具体用法如下。

㈠免疫抑制疗法 

对抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平,采用小剂量泼尼松,5mg/d,确定妊娠即开始用药。泼尼松孕期用药属于FDA B类。用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化,频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束;用药期间抗体水平转阴1~2个月可考虑停药。合并SLE者,泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案。

㈡抗凝疗法 

由血栓前状态引起的复发性流产中,抗凝治疗被公认为有效的治疗方法,包括小剂量阿司匹林和低分子肝素等。

1.阿司匹林 适用于血小板激活状态者(血小板聚集试验和/或GMP-140水平增高);从确定妊娠开始用药至产前3天,药物起始剂量为25mg/d,后继用量根据控制血小板聚集试验在35%~75%/ml之间所需要的剂量调节,一般用量在25mg~75mg/d之间。

2.低分子肝素 适用于D-二聚体水平等于或>1.0μg/ml的高凝状态者。从确定妊娠开始用药至产前3天,妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化,药物起始剂量为5000U/d,后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2~0.4μg/ml左右,进行剂量调整,一般用量为5000U/d到每8~12小时1次,皮下注射。

3.抗凝疗法方案

①抗心磷脂抗体呈偶发阳性和/或伴有血小板聚集性增高:应用阿司匹林。

②抗心磷脂抗体呈偶发阳性并伴有高凝状态:应用低分子肝素。

③抗心磷脂抗体呈偶发阳性伴有血小板聚集性增高和高凝状态:应用阿司匹林和低分子肝素。

④抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性,不伴有血小板聚集性增高和高凝状态:应用强的松。

⑤抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有血小板聚集性增高:强的松和阿司匹林。

⑥抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有高凝状态:应用强的松和低分子肝素。

⑦抗心磷脂抗体呈频繁出现阳性或持续阳性并伴有血小板聚集性增高和高凝状态应用强的松、阿司匹林和低分子肝素。

4.抗凝药物的作用机制、用法及不良反应

⑴阿司匹林

①阿司匹林治疗APS的机制:主要是能抑制血小板凝集、降低PG合成酶的活性,有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用;可升高血液中白细胞介素-3(IL-3)含量,而IL-3有助于滋养细胞增生和浸润。

②阿司匹林不良反应:最常见的不良反应是消化道溃疡、出血倾向、过敏反应、血管神经性水肿。妊娠期使用阿司匹林的关键在于一定要控制在小剂量,才可有效发挥其生理作用,而不导致异常出血。

阿司匹林孕期用药属于FDA C类。阿司匹林对胎儿是否致畸,曾有争议。有文献报道妊娠早期使用阿司匹林可致畸胎,如脊柱裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形,以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全,妊娠晚期长期使用可能致胎儿动脉导管收缩或过早关闭,导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。因该药通过胎盘,有报道可致新生儿颅内出血。目前认为在妊娠期服用小剂量阿司匹林(<150mg/d)对产妇和胎儿都安全,不增加先天畸形发生率,哺乳期使用阿司匹林对新生儿不会造成不良影响。尽管孕期服用小剂量阿司匹林是安全的,但专家建议,必须使用抗凝剂的复发性流产患者,妊娠前服用阿司匹林,妊娠后停药,改用低分子肝素。

另有研究发现,阿司匹林可通过抗血小板凝集,减少APS患者发生动静脉血栓的风险,减少心脏及脑缺血疾病的发作,并可预防产后血栓形成。高浓度的华法令并不优于阿司匹林,反而增加出血危险,故采用阿司匹林更安全有效。

⑵低分子肝素(LMWH)

①低分子肝素治疗APS机制:β2-GP-1与磷脂的结合促成APA的产生,磷脂一旦失去与β2-GP-1的结合,即失去抗原性,同时容易裂解而被清除。肝素能直接结合β2-GP-1,其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点,因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合。体外试验显示,肝素可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力,也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用,高浓度肝素可抑制凝血酶,阻止血小板凝集;LMWH不但能抑制高凝状态,而且还减少血小板减少性紫癜和骨质疏松等并发症。LMWH不能通过胎盘,目前尚未发现有胎儿致畸作用。

②低分子肝素用药方法:低分子肝素孕期用药属于FDA B类。用药时间从早孕期开始。对有血栓形成史或死胎史的患者,在血β-HCG诊断妊娠即开始用药。一般用10 000IU/d,分两次下腹部皮下注射。如果胎儿生长发育良好,与孕周相符,凝血-纤溶指标检测项目恢复正常即可停药,但停药后必须每2~4周复查凝血-纤溶指标,有异常时重新用药。用药可维持整个孕期,一般在终止妊娠前24小时停止使用。

③低分子肝素治疗监测指标:D-二聚体、APTT每2~4周复查1次,根据实验室指标调整剂量,D-二聚体≤0.3mg/L或APTT延长1.5倍停药。

④低分子肝素不良反应:过敏反应、出血、血小板减少、骨质疏松

5.使用抗凝剂的注意事项 

新型的低分子肝素较普通肝素抗血小板、诱发出血的作用大为减弱,生物利用度高达98%,量效关系明确,抗凝效果易于预测。肝素和阿司匹林对于有或无血栓形成的APS患者均是安全的。

理论上抗凝剂孕前即可使用,但临床上抗凝剂多在血β-HCG诊断妊娠或者超声确定宫内妊娠后开始用药,持续至分娩前结束。如血β-HCG诊断妊娠后用药,则治疗时间相对较早,可尽早处理血栓前状态。如超声确定宫内妊娠后方才用药,则能排除异位妊娠及同时判断胚胎宫内发育情况,两者各具优点。

长期使用肝素和阿司匹林可致某些不良反应,应该间隔2~4周检测血小板数量、血小板凝集试验及其他相关出凝血功能指标,随时改变药物的剂量。药物用量根据使患者APTT值保持为正常人群均值的1.5倍这一原则调节。为预防骨质疏松,进行肝素治疗的妇女应当每天服用钙剂1000mg和600IU维生素D。

6.低分子肝素新用途 近年国外研究发现,LMWH还具有抗炎和免疫调节的功能。LMWH可以抑制NK细胞的功能,抑制粒细胞的游走和渗出,抑制补体的激活,调节母胎界面的细胞因子网络向Th2型优势转化等。除此之外,研究还发现LMWH对滋养细胞的发育以及侵袭功能也具有影响。LMWH对滋养细胞增殖存在双向作用,剂量依赖。在治疗剂量范围内,LMWH对滋养细胞的增殖有正向调节作用,但在显著高于体内用药浓度的时候,LMWH对滋养细胞的增殖则有抑制作用。LMWH可以影响滋养细胞分泌HCG的水平,体外试验治疗剂量的LMWH可以促进滋养细胞增长。目前,已有学者对RSA血β-HCG上升缓慢的患者注射LMWH保胎,临床效果良好。

㈢静脉注射免疫球蛋白

1.免疫球蛋白治疗机理 

免疫球蛋白治疗可能减少了自身抗体的产生并提高了其清除率,可降低Th1细胞因子的产生,增强Th2型细胞因子生成,维持Th1/Th2细胞因子的平衡,抑制NK细胞毒性和自身抗体等多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持,改善妊娠结局。孕期用药属于FDA C类。

2.静脉注射免疫球蛋白(IVIG)方案 确定妊娠后立即注射。

①首剂量静脉注射5%免疫球蛋白30g(0.5/kg),以后每3周输注20g,至妊娠22~24周。

②免疫球蛋白0.4~1g/kg/d,每月1疗程,每疗程连用5~7d,直到孕28~32周或足月。

③免疫球蛋白0.5g/kg,连用2d,每4周重复1次,至孕33周。

④免疫球蛋白20g/d,连续5天,以后每2~3周1次,至孕26~30周。

⑤免疫球蛋白10g,每周1次,孕10周后每2周1次,孕20周后每3周1次,至孕26~30周。

IVIG治疗开始的时间一般在妊娠试验阳性后即开始应用,愈早应用效果愈好。

由于静脉滴注免疫球蛋白费用较昂贵,并有潜在血源性感染的危险,并且目前尚缺乏明确的免疫指标来确定使用免疫球蛋白的复发性流产患者,也无统一的治疗方案,目前还没有在临床上得到广泛使用。

 

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发表于:2014-01-02 20:44

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