抗生素在烧伤治疗中的应用及发展趋势

1928年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素，这是人类医学发展史上一个重大的里程碑。直到今天，抗生素仍然是人们抵抗各种病菌的有力武器[1－2]。

全身性感染或脓毒症(Sepsis)是严重烧伤患者面临的最大威胁，因为大面积深度烧伤，体表和体腔的天然屏障被破坏，全身免疫功能失衡，对病原菌易感性显著增加。因此,烧伤感染的防治是重度烧伤治疗的关键环节[3－4]。众多研究资料表明，烧伤创面细菌生态学变化与抗生素的应用有密切关系，因此，合理使用抗生素对烧伤治疗至关重要[5]。

一.烧伤创面细菌生态学变化:

近年来，创面细菌生态学变化特点虽各家报道不一，但总的趋势为：(1)革蓝氏阴性杆菌仍占优势，阴性杆菌中铜绿假单胞菌占首位[6]。(2)葡萄球菌检出率上升，耐青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)明显增加[7]。(3)耐药细菌逐年增加[8]。(4) 条件致病菌和真菌感染有增加趋势[9]。

二.正确使用抗生素的原则和策略：

深度烧伤伤早期采用经验治疗，选择抗生素以病区菌种为主，随后以细菌培养及药敏结果为根据，结合抗生素的抗菌谱，药代动力学，选用敏感的抗生素。选用抗生素要注意规律性，也要从实际出发，进行必要调整。

1． 病原学诊断的确立：使抗感染治疗更具有针对性。

2． 掌握抗生素的抗菌谱：在细菌培养和药敏结果未知晓前，可先进行经验性治疗，药敏结果获知后及时调整[10]。

3． 优化抗生素应用方案：即根据药代动力学和药效学，采用正确的给药方式，适当的剂量和疗程。对于浓度依赖型抗生素（如：氨基糖甙类、喹诺酮类），血药峰值浓度超过MIC8倍即可，推荐每日一至两次给药；时间依赖型抗生素（如β-内酰胺类）要求血药浓度高于MIC的时间/给药间隔时间>0.4即可。在安全范围内提高抗生素的血药浓度，不仅可提高疗效，还可以减少耐药性的发生[11]。

4． 抗生素联用必须有依据：种类不应过多，疗程不宜太长，以免产生抗药菌株和二重感染。

5． 强调综合治疗：改善病人全身状况，如纠正水、电解质和酸碱平衡失调、积极处理创面和营养代谢支持等，提高机体免疫力[12]。

6． 限制和减少不必要的抗生素应用[13]：考虑患者生理特征，制定个体化治疗方案。预防用药只限于已知有效或一旦感染后果不堪设想的情况。缺乏明确指怔的治疗和预防性应用应尽可能避免。尽量避免局部使用抗生素，因为多数局部用药可引起选择性的耐药和致敏。

三.烧伤抗感染治疗的方法：

1.早期预防性使用抗生素：严重烧伤早期，因大量体液外渗、血容量不足、组织缺氧、免疫功能低下，又在围手术期，是全身性感染的高峰期。早期短程使用高效抗生素，对预防感染、减少并发症、降低死亡率有决定性作用[14]。细菌培养尚未出结果前，可根据病区内近期的细菌培养及耐药性情况，选用敏感抗生素。

2.治疗性使用抗生素：关键在于在使感染部位达到有效抗菌浓度，当感染明确时，应迅速使用有效抗生素且宜足量，但要掌握几个原则，即“早用、早停”，随后仅在围手术期用[15]，最重要的是在手术的全过程维持血清和组织中药物浓度高于 MIC,关键是麻醉诱导期给药，若手术时间超过药物半衰期，术后再追加 1次量抗生素，用药时间一般不超过48小时。但不能忽略其它综合治疗尤其是创面的积极处理[16-17]。发热原因不明，病情不严重时，不急于使用抗生素。

抗生素选择的依据：（l）创面表层细菌与痂下细菌培养药物敏感试验的抗菌谱；（2）选择低诱导力的抗生素，减少革兰氏阴性杆菌释放内毒素的可能性[18]。

3．其它综合措施：动物实验发现，通过阻断过度释放的炎症介质，抑制激活的炎症细胞，补充内源性抑制物[19]（杀菌性／通透性增加蛋白、中性粒细胞抑制剂），对严重感染和MODS的发生有预防作用，但目前尚无临床资料证实。初步的动物和临床实验表明，持续性血液净化技术可选择性滤过和排除病人机体中有害的细胞因子和毒素，恢复炎症介质与内源性抑制剂的平衡，对MODS的发生和发展有较显著的疗效[20]。

四.目前烧伤抗感染治疗中存在的问题：

1．不熟悉细菌的耐药性：不熟悉细菌对抗生素耐药的动向，不能根据其敏感度变迁来选择抗生素，习惯于按常规方案治疗。

2．用药缺乏针对性：不能很好掌握各类抗感染药物作用特点和同类抗感染药物中不同品种间的差别。以头孢菌素为例，不少医生和病人都以为抗生素愈新愈好。事实上，对耐药金黄色葡萄球菌感染，三代头孢菌素不及一代和二代头孢菌素。

3．未根据致病原、机体与抗感染药物三者相互关系制定合理的个体化治疗方案：感染疾患不仅致病菌的种属与耐药程度各异、感染部位不同、而且发病过程、感染程度、病程长短、基础病情况也各不相同，均需辨证论治。

4．给药途径和剂量不正确：给药方法和剂量未能按照药物临床药理特点和控制感染的实际需要来选择。

5．仅重视全身用药，忽视了局部病灶的处理。

6．无指征或指征不明确的预防性用药。

五.抗生素治疗的新概念：

1.序贯疗法[21]：其含义为初期因病情严重，为迅速控制感染，先静脉滴入抗生素，待临床症状改善后转为口服抗生素的一种治疗方法。序贯疗法对于合理应用抗生素、减少浪费与滥用起到积极有益的作用，已成为当今抗菌治疗一大进展和趋势。

序贯疗法是一统称，可分力狭义序贯疗法、转换疗法和降级疗法。其共同点均是先从胃肠外给药，待病情得到控制后转为口服。（1）狭义序贯疗法是指同一药物不同剂型间的转换，如静脉滴入阿莫西林、待症状好转后改为口服阿莫西林。（2）转换疗法是不同药物间的转换，如静脉滴入头孢菌素改为红霉素口服。（3）降级疗法是从高一级抗生素转为低一级抗菌药物。近年来的研究已证实了序贯疗法的安全性、有效性和经济地位，但至今尚缺乏完整的治疗方案和静脉转换口服治疗标准的最佳时机。

2.根据药代动力学和药效动力学特点应用抗菌药物[22]：药代动力学（Pharmacokinetics, PK）和药效动力学（Pharmacodynamics, PD）是临床药理学的两个重要组成部分。以往对抗菌药物给药方案设计时，对PK与PD多是分割看待，通常以体外药效学参数最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）为指导。上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但不能体现抗菌药物在体内杀菌的动态过程。而PK/PD的结合，旨在研究某一给药剂量相应的时间-浓度-效应过程。

3. 降阶梯治疗（De-escalation Therapy）：有报道院内获得性感染的高病死率是起始治疗不当的结果，故主张起始治疗即使用足够广谱抗生素，以覆盖所有可能的致病菌，待药敏结果出来后，再有针对性地换用窄谱抗生素，称之为降阶梯治疗[23]。这可避免因细菌耐药而造成的抗生素反复更换，特别适用于既往有抗生素治疗史、具有高危死亡风险的患者[24]（老年人、严重感染、休克、合并多脏器衰竭）。

4.抗生素轮换（Rotation）：已证实，细菌耐药与抗生素的广泛应用所造成的选择性压力密切相关。美国感染性疾病学会建议选择性地控制某些或某类抗生素的应用，或者轮换应用抗生素[25]。

5. 抗生素后效应（Postantibiotic effect，PAE）：指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物被清除后，在一定时间内细菌生长仍然受到抑制的现象。因此，确定抗生素的给药间隔时间应根据药物浓度超过最低抑菌浓度或最低杀菌浓度的时间加上抗生素后效应的持续时间。优点为延长给药间隔时间，减少药物剂量，减少不良反应，降低医疗费用。目前PAE已成为评价新抗菌药物药效学的重要指标和制订给药方案的重要参数[26]。

6.以循证医学的理念指导感染病诊治：发达国家对感染病的诊治制订了一系列指南，并根据临床情况，不断修改更新。这些指南对规范化诊断和治疗起了重要的指导作用。而指南的切实可行，并行之有效的根本原因在于它们是基于循证医学的原则制订的[27]。是在大量的流行病学、病原微生物学、病原微生物耐药状况、临床药物代谢动力学、临床治疗学的丰富资料基础上制订的。国内循证医学发展应用虽然处于早期摸索阶段, 但2004年8月我国卫生部第一次发布了“抗菌药物临床应用指导原则”，为规范应用抗生素提供了保障[28]。

总之，抗生素的合理使用，要求选用恰当的药物，在恰当的时机、用恰当的剂量、用于恰当的病人并应用恰当的疗程。同时还要注意用药的个体化。

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[1] 作者单位：100037 北京 解放军总医院第一附属医院 全军烧伤研究所