神经内分泌肿瘤

2010年第4版消化系统肿瘤WHO分类对神经内分泌肿瘤的命名和分类作了修订。我国在GEP-NEN的病理诊断名称，分类和分级等方面也很不统一。建议大家关注。

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor，NET）定义
神经内分泌肿瘤被定义为高分化（well-differentiated）的神经内分泌新生物，肿瘤细胞形态类似正常肠内分泌细胞，肿瘤细胞排列具有类器官特点，如巢状、小梁状或脑回状等。表达常见的神经内分泌分化标志物（通常弥漫和高表达嗜铬粒蛋白A和突触素），根据不同发病部位可有相应激素表达（通常是高表达而不需要弥漫表达）。光镜下显示轻至中度的核异形性以及较低的核分裂数（<20/10HPF）；根据组织学和增殖指数确定G1和G2。这一定义涵盖了在2000年WHO分型中的 “类癌（Carcinoid tumor）”。
神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma）定义
神经内分泌癌被定义为一类低分化（poorly differentiated）、高度恶性肿瘤，肿瘤细胞形态表现为小细胞或大至中细胞，肿瘤细胞排列呈片层状或混杂不规则，有时可表现有类器官特点与神经内分泌肿瘤相似。弥漫性表达常见的神经内分泌分化标志物（弥漫表达突触素；弱或局灶表达嗜铬粒蛋白A）。光镜下显示明显的核异形性、核浆比例增大、多灶性坏死和高的核分裂数（>20/10HPF）；根据组织学和增殖指数确定G3。该定义包括了之前版本中的小细胞癌（small cell carcinoma）、大细胞（神经）内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）、低分化神经内分泌癌（poorly differentiated neuroendocrine carcinoma）。

混合腺神经内分泌癌（Mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）定义
混合腺神经内分泌癌肿瘤组织中，同时包括腺管样上皮和神经内分泌表现细胞，由于两组成部分均具恶性潜能，故定义为癌（Carcinoma），需要进行。鳞状细胞癌少见。每一组成部分至少要超过30%才能符合这一定义。腺癌中散在神经内分泌染色不符合该定义。

WHO神经内分泌肿瘤分度及分类
更新的分类标准结合了肿瘤细胞分化及分度信息对神经内分泌肿瘤进行分类，去除了前一版中的肿瘤大小、周围神经\脉管侵犯、肉眼侵犯周围脏器等条目。其中“分化”代表了新生物中细胞形态与周围非新生物组织中细胞形态的相似度，而“分度（Grade）”则提示了肿瘤的生物学行为。
对前肠来源神经内分泌肿瘤（胃、胰腺）的研究显示，增殖能力是重要的预后相关指标，更新的WHO分度系统采纳了ENETS推荐的分度方法，包括肿瘤细胞的核分裂数及Ki-67指数（表1）。

表1 WHO分度方法
核分裂数 Ki-67指数
G1<2/10HPF≤2%
G22-20/10HPF和/或3-20%
G3>20/10HPF>20%
1．核分裂数需计数至少50个高倍镜视野（High power field，1HPF=2mm2），应用MIB抗体检测并计算Ki-67指数，需在核染色最强的区域计数500-2000个细胞。
2．若核分裂数和Ki-67指数不同时，建议使用更高的分度。相关的研究证据来源与胃、十二指肠和胰腺NET，但无小肠的NET证据。

该版本对同时对各分类的命名进行调整，去除了前一版本中高分化或低分化等名词，通过统一命名为神经内分泌肿瘤或神经内分泌癌，并以不同分度加以分类。

WHO神经内分泌肿瘤的报告

报告神经内分泌肿瘤时最低限度需要报告的内容包括：肿瘤发生部位、大小和距切缘距离（对切除标本）。光镜检查需要报告每10个高倍镜视野下核分裂数、所检查的高倍镜视野数及Ki-67指数。仅诊断为神经内分泌肿瘤或癌而缺乏分化及分度，将无法用于临床预后判断及指导后续治疗。内分泌功能诊断需要临床医师提供特定的临床症状信息。
诊断神经内分泌肿瘤需要包括：1）病灶分类（NET或NEC）；2）分度（G1、G2或G3）；3）相应的TNM分期（手术切除标本）；4）根据临床信息提供细胞类型和功能状态。“激素名”加“瘤”的用法（如生长依赖素瘤、胃泌素瘤）仅适用于患者表现有激素分泌相关的临床症状时。当仅有免疫组化证据时，类似分泌胃泌素的神经内分泌肿瘤或分泌生长抑素的神经内分泌肿瘤等不推荐使用，但可以在神经内分泌肿瘤诊断分类后增加注释如神经内分泌肿瘤伴免疫组化显示胃泌素分泌。