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强的松的作用和副作用

全网发布:2013-06-28 17:01 发表者:李明华 人已访问

 

摘自青岛过敏中心 李明华教授主编《哮喘病药物治疗学》青岛市第五人民医院变态反应科李明华

 

 

强的松等糖皮质激素是一类具有很强抗炎和免疫抑制作用的药物,对许多非感染性炎症性疾病尤其是变态反应疾病有良好的治疗作用。糖皮质激素用于呼吸系统疾病的治疗已历经半个多世纪,从20世纪50年代初用于哮喘病的治疗,随着哮喘慢性气道炎症学说的建立和认识的深入,糖皮质激素在哮喘治疗和预防中的地位得到了肯定,是目前治疗哮喘病最有效的药物,也是抢救危重度哮喘患者的关键药物。

 

第一节 糖皮质激素在危重度哮喘时的作用机制

 

哮喘病是一种以嗜酸细胞、肥大细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润为主的慢性气道炎症。气道炎症以及这些炎症细胞释放的炎性介质,可导致气道高反应性、支气管痉挛和气道阻塞。哮喘急性发作时或哮喘呈危重状态时,上述炎症反应加重,有研究证实,哮喘急性发作后8小时嗜酸细胞即开始显著上升达1倍,24小时达3倍,48小时最高达4倍,96小时约3倍,以后快速回落,而7-14天与基础水平差别不明显。哮喘急性发作时嗜酸细胞被活化后细胞膜可产生大量的白三烯类物质,并释放碱基蛋白、嗜酸细胞过氧化酶,及嗜酸细胞衍生的神经毒物质,可引起支气管上皮受损,其中白三烯不仅收缩血管作用较组织按和胆碱能强,而且还能引起微血管渗漏、粘液分泌增加及炎症细胞浸润。强的松等糖皮质激素是最有效的非特异性抗炎药物,在危重度哮喘的抢救中占有重要地位。其主要药理机制有以下几方面:

(1)抑制磷脂酶A2使磷脂生成花生四烯酸减少,从而使炎症介质中起主要作用的白三烯类减少,达到抗炎作用。

(2)稳定溶酶体膜,减少溶酶体释放炎性物质,从而减轻炎症过程。

(3)提高血管对儿茶酚胺感受性,使血管收缩,通透性降低,炎症减轻。

(4)免疫抑制作用,减少过敏介质的产生,抑制肥大细胞脱颗粒释放组织胺和白三烯类等介质。

(5)哮喘急性发作时β2受体数目减少并且功能下调,强的松等糖皮质激素能增加β2受体的反应性。

(6)哮喘危重发作时,体内激素受体含量可急剧下降,内源性受体激素生理效应减低,故使用足量的强的松等糖皮质激素可提高体内的激素水平,抑制炎症而控制哮喘的发作。

 

 

第二节 临床常用糖皮质激素

 

一、         吸入糖皮质激素(ICS)

 

目前临床上ICS主要有布地奈德(BUD)、氟尼缩松(Flunisolide,FLU)、曲安奈得(Triamcilolone Acetonide, TAA)、二丙酸倍氯米松(BDP)、、丙酸氟替卡松(FP)和糠酸莫米松(Mometasone furoate, MF)。 国内使用的仅有BUD 、BDP 、FP三种。MF和FP的抗炎活性最强,其抗炎作用是BUD和BDP的2倍,而TAA的抗炎作用最弱,仅相当于BUD和BDP的1/5,其次是FLU,相当于BUD和BDP的1/2。这几种ICS的抗炎活性大小依次为MF=FP>BUD>BDP>TAA>FLT。与全身激素不一样,GINA推荐的不同的ICS剂量之间的换算关系见表22-1。MF是最晚问世的ICS,我国国内尚未上市。MF是目前抗炎活性最强的ICS,而且全身的绝对生物利用度也较低,是目前较为理想的ICS之一。

二、         全身使用强的松等糖皮质激素

 

全身使用强的松等糖皮质激素包括口服用药和静脉用药。目前临床上用于危重度哮喘治疗的激素主要有氢化可的松、甲基强的松龙、强的松和地塞米松。不同的药物其抗炎活性、起效时间、血浆半衰期和对肾上腺皮质轴的影响不同,表22-2为常用激素的药理学比较。目前对急性重度发作哮喘的治疗多选用甲基强的松龙和氢化可的松,而甲基强的松龙更具独特的优势1)高受体亲和力;2)起效时间短,为1-2小时,而氢考为4-6小时;3)抗炎作用强,是氢化考的松的5倍;4)无钠水潴留作用;5)血浆半衰期短,清除迅速,体内不蓄积,可重复使用,且全身不良反应轻;6)对脑垂体-肾上腺皮质轴的抑制时间短。但其价格较贵,目前尚不能普遍应用。临床上应根据不同的情况有选择地使用。地塞米松虽然作用强而持久,但对肾上腺垂体轴的抑制作用强,宜慎用。强的松主要用于非急性发作期的重度持续、急性发作的早期和急性发作期静脉应用后的序贯治疗。

 

表22-2   常用GCs药理学药动学比较

皮质激素      相当剂量    抗炎活性 *   潴钠作用 *   血浆半衰期     HPA抑制时间

               (mg)                               (小时)         (天)

氢化可的松     20.0          1.0         1.0           1.5           1.25~1.50

可的松         25.0          1.8         0.8           0.5           1.25~1.50

强的松          5.0          3.5         0.3           1.0           1.25~1.50

强的松龙        5.0          4.0         0.3           3.5           1.25~1.50

甲基强的松龙    4.0          5.0          0            3.5           1.25~1.50

地塞米松       0.75~1.0      30           0            6.0             2.75

倍他米松       0.6~1.0       30           0            6.0             3.25

二丙酸倍氯米松  1.0         300         0              ­--               --

丁地去炎松      1.0         600         0              --               --

注:抗炎活性与潴钠作用以氢化可的松1为标准。

 

第三节   强的松等糖皮质激素在危重度哮喘的使用

 

哮喘是一种慢性病,在疾病进程中需要长期的防治管理,无论是在非急性还是在急性发作期,均应根据疾病的严重程度进行分级治疗,随病情的变化升级或降级治疗。其治疗管理的目标是:1)有效控制急性发作症状,并维持最轻症状,甚至无任何症状;2)防止哮喘的加重;3)尽可能使肺功能维持在接近正常水平;4)保持正常活动(包括运动)的能力;5)避免哮喘药物的不良反应;6)防治发生不可逆的气流受限;7)预防哮喘死亡,降低哮喘死亡率。

 

一、非急性发作期

 

强的松等糖皮质激素是哮喘长期治疗管理的关键药物,非急性发作期哮喘患者除严重持续吸入大剂量激素不能控制而考虑口服强的松等糖皮质激素外,均使用ICS。有充分的证据表明,非急性发作期哮喘使用ICS能够提高患者的肺功能、缓解症状、减少急性发作次数和住院次数,但调查发现,仅有1/3的慢性哮喘患者规则使用激素,可见不合理的治疗可能导致哮喘急性发作或死亡。根据GINA方案我国制定了非急性发作期哮喘的分级治疗管理方案(详见第二十五章哮喘病缓解期治疗总论),在哮喘治疗过程中应以患者的严重程度为基础,并根据病情的控制变化增减(升级或降级)的阶梯治疗原则选择激素的使用。ICS借助定量雾化气雾剂(MDI)或干粉剂吸入,通常需要连续规则吸入一周后方能奏效,因此ICS应与吸入性β2受体激动剂或茶碱类合用,先吸入β2受体激动剂,5~10分钟后再吸入糖皮质激素。中度以上哮喘需要长期吸入糖皮质激素治疗(每日200~1000μg或>1000ug),吸入糖皮质激素的剂量要与病人的哮喘严重程度相一致,争取以最小的剂量达到有效治疗哮喘的目的,从而将副作用减少到最少。对于已产生强的松等糖皮质激素依赖而需要长期口服强的松等糖皮质激素的患者,吸入治疗也可减少所需口服剂量,甚至代替口服治疗。近年来有人认为,大剂量吸入治疗(>每日600μg~800μg)虽可提高疗效,但长期应用可能对肾上腺皮质产生轻度抑制。对于季节性哮喘发作者,可在预计发作前2~4周开始连续规则地吸入糖皮质激素。儿童吸入糖皮质激素的安全剂量为每日200~400μg,年长儿可短期用到600~800μg,但应用时间不宜过长。

开始使用ICS时,主张开始大剂量,并逐渐减量(start-high, go-low)。原因在于:①皮质激素激活GR后,即成为各种炎性细胞因子和酶的转录因子(如AP-1、NF-κB)的功能性拮抗剂。如果气道有炎症,气道内存在的大量转录因子可结合于GR,从而阻止皮质激素和GR的结合,使皮质激素不能有效地控制炎症反应。②其次,早期小剂量也常使患者失去信心和依从性。通常治疗后病情稳定3个月才开始减量。

对于治疗后病情尚不能有效控制的患者,需要升级治疗,即加大ICS的剂量。研究证实,相邻剂量水平的ICS疗效无明显差异,因此通常应加倍增加剂量,但对于已吸入大剂量激素的患者,剂量加倍可能带来明显的全身和局部副作用。

.

二、         急性发作期

 

哮喘急性发作期中度以上患者需全身使用强的松等糖皮质激素,其具体指征为:急性重危发作;急性中度发作初始治疗(β2激动剂、茶碱等)无效;近期曾口服强的松等糖皮质激素的急性发作患者,原则上应在急性发作后一小时内全身应用。GC的使用原则:早期、足量、短程、静脉给药,序贯。

有研究显示,危重度哮喘在患者对于其他药物治疗效果不佳时,加用强的松等糖皮质激素治疗可望使患者的症状得到改善。但一般认为,糖皮质激素的最大作用时间要迟至静脉注射后4-6小时,这种作用时间的延迟可能反映了强的松等糖皮质激素对诱导新受体合成以及受体减敏和下调的逆转需要较长的时间,因此需要及早用药并与其他支气管舒张剂同时应用。

急性严重哮喘早期,口服即可防止哮喘发作加重。急性发作病情较重的患者应早期口服强的松等糖皮质激素,以防病情恶化。一般选用半衰期短的糖皮质激素,如强的松、强的松龙。也可用于急性中度哮喘糖皮质激素吸入无效的患者。可采用大剂量,短疗程,病情控制后及时减量停药,以防全身不良反应及发生皮质类固醇依赖的机会。对持续口服强的松等糖皮质激素确能减轻病情或减少严重发作次数的情况下方可考虑。少数需要长期口服强的松等糖皮质激素维持治疗者,可采用每日清晨顿服或隔日顿服方式用药,以减少强的松等糖皮质激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用,强的松的维持剂量最好〈10mg/d。

哮喘危重状态使用糖皮质激素则需大剂量短期静脉用药,可同时配合大剂量正氧雾化吸入糖皮质激素,由于吸入糖皮质激素需要3-5天见效,这就为以后撤除静脉用药打下基础,可采用。临床上对于糖皮质激素的用量一直存在争议。美国NIH专家推荐的剂量是甲基强的松龙120mg/d~180mg/d,分3~4次静脉注射,应用48小时,随症状的改善逐渐减量,每日给与甲基强的松龙60-80mg,直到PEFR达到正常值的70%。由于口服和静脉应用具有相同的效果,因此也可每日口服强的松60mg。

目前我们在临床仍然沿用静脉-口服-吸入序贯的原则。即哮喘急性发作先予以静脉给药,待病情好转(一般2-3天)后即可改为口服给药,继以吸入用药。具体做法是对于中、重危度急性发作者给予甲基强的松龙每次1~2mg/kg 或80mg,加入液体中静脉点滴或静推,每日2-3次,连续2-3天。对危重哮喘发作病例可增加剂量,有用甲基强的松龙首日达1000mg成功抢救危重度哮喘的报道。急性症状得到明显缓解后,继用甲基强的松龙8-16mg或强的松5-10mg口服,每日2次,连用5日,急性发作得到控制。甲基强的松龙静脉注射起效快,作用强,疗效好,抢救成功率高,且对水电代谢影响小,相对安全性大,但其价格较贵,目前尚不能普遍应用。故也可采用氢化可的松静滴,每次5~10mg/kg 或400mg,每日2~3次,2-3天后改为口服强的松10-20mg/日。首日也可用地塞米松20~60mg,分2~3次静脉缓慢滴注。地塞米松虽然作用强而持久,但对肾上腺垂体轴的抑制作用强,宜慎用。哮喘急性发作控制后,不必等待停用全身强的松等糖皮质激素,及时加用ICS,此后应根据缓解期哮喘的严重程度进行规范化治疗。吸入糖皮质激素对于全身使用激素控制哮喘序贯治疗中的疗效是肯定的。研究显示,使用大剂量的吸入糖皮质激素(BUD 每日 1,600–2,400 µg, FP每日 2 mg)与口服强的松等糖皮质激素具有相同的作用(强的松龙或强的松每日40mg),其治疗失败率、复发率以及肺通气功能是相似的。

有关哮喘急性期是否可以早期吸入糖皮质激素的问题仍然有争议。虽然静脉-口服-吸入的序贯是目前许多医生抢救危重度哮喘应用激素所遵循的原则,但尽早吸入糖皮质激素有助于顺利撤停全身应用强的松等糖皮质激素已被大多数医生认可。特别是有全身使用强的松等糖皮质激素禁忌症的患者,配合吸入激素显然可以减少全身激素的剂量。虽然有作者仍然认为吸入糖皮质激素是否能够在治疗危重度哮喘时取代或减少全身强的松等糖皮质激素的用量还需要进一步的研究,但多数研究倾向认为吸入糖皮质激素治疗哮喘急性发作与全身应用激素效果相当,已知吸入糖皮质激素是强有力的局部抗炎剂和血管收缩剂,可能通过控制气道炎症、减轻气道水肿和血浆渗漏而改善气道通气,而且全身副作用也明显减少。因此许多医生推荐应在静脉用药的同时给予足量糖皮质激素吸入。关于目前的研究结果并不一致的原因,我们认为可能与吸入方法有关,由于采用MDI吸入具有支气管刺激作用,故急性期疗效不佳,而通过正氧雾化吸入的方法则可以避免吸入糖皮质激素对气道的刺激。

对于全身强的松等糖皮质激素应该使用多长时间尚缺乏统一的认识。英国指南提倡30-40mg强的松龙使用3周,加拿大指南则建议使用30-60mg强的松7-14天,若患者病情不出现恶化则停药。美国指南则提出强的松龙20mg,3-10天,没有提及停药方法。我们认为每日10-20mg强的松应用3-10天,患者病情无加重则可停药,若超过10天则要逐渐停药。

 

必须指出,强的松等糖皮质激素是治疗危重度哮喘的重要药物,而不是唯一的药物,因此必须联合β2受体激动剂或茶碱制剂。长效β2受体激动剂能够提高皮质醇的结合和向胞内转运,皮质醇可通过上调β2肾上腺素能受体的合成,从而有助于阻止反复暴露在长效β2受体激动剂中所引起的耐受,可见糖皮质激素和长效β2受体激动剂有相互促进的作用。

 

第四节  不良反应及其防治

 

一、吸入性皮质激素的副作用

 

(一)全身副反应

吸入性皮质激素的全身副反应取决于如下几个因素:吸入总量、效价、沉积部位(口咽、胃肠道和肺)、肠道的吸收、生物利用度、药代动力学特点(如肝脏首过代谢程度)、从肺和胃肠道吸收激素的半衰期及不同病人间对皮质激素反应的个体差异。

1.对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的影响肾上腺抑制是研究最多的全身反应。成人每日吸入BDP 1000~2000μg可引起基础肾上腺功能降低,但其绝对值仍在正常范围,而对HPA反应性无明显影响,儿童每日吸入400~800μg BUD或400~1000μg BDP对肾上腺功能无影响。

2.对骨的影响应用标准剂量的吸入性糖皮质激素对儿童骨形成和降解无不良反应,高剂量则可引起骨转化率降低。在成人中,每日400~2000μg的BDP对骨的钙化有与剂量相关的反应出现。

目前还没有充分的依据证明长期吸入糖皮质激素与儿童骨矿物质密度(BMD)降低、骨质疏松和骨折危险性增加相关。在成人,口服激素可影响BMD,但哮喘本身也影响BMD。

3.对生长发育的影响有几项研究研究了应用储雾器每日吸入400μg BUD 对学龄儿童生长的影响,结果没有发现不良的反应,而当BUD增加到每日800ug或经涡流式吸入器(Turbohaler)每日吸入400μg时,则下肢的短期生长率显著下降,但这种效应仍低于2.5mg/d强的松的效应。研究还显示生长抑制的哮喘儿童通常仍可达到正常或预测的最终身高值。

其他还有导致白内障和青光眼 、皮肤变薄和易损伤、胰岛素释放一过性升高、中性粒细胞增加等,其发生均与剂量有关。 个别报道示吸入激素后可出现短期精神症状,停药后消失。

(二)局部不良反应

吸入总量、每日用药次数、时间、气道、口咽部的沉积量与吸入性皮质激素的局部不良反应有关:

(1)咽部的念珠菌感染,儿童更多见,与吸入总量有关,使用大容量储雾器、吸入后漱口可防止发生。用多粘菌素B及制霉菌素治疗有效,一般无需停药。

(2)1/3~1/2的患者可出现声嘶、发音困难,为可逆性,停药后可自行恢复,可能与肌肉麻醉有关。

(3)由于呼吸道刺激引起间断咳嗽者常见,与表面附着物形成有关,用干粉吸纳器少见,应用储雾器也可减少其发生。

 

二、全身性强的松等糖皮质激素的副作用

 

强的松等糖皮质激素长期全身用药可引起严重的全身副反应。包括骨质疏松、高血压、食欲增加、糖尿病、液体潴留、体重增加、满月脸、性情改变、胃溃疡、股骨非化脓性坏死、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、白内障、肥胖、皮肤变薄、易损伤和肌无力。

另外,当哮喘患者同时患有肺结核、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重抑郁症和消化性溃疡,又需要应用全身性皮质激素时,需谨慎并必须密切观察。患者有陈旧性肺结核,且未进行有效的抗结核治疗,又需长期口服皮质激素治疗哮喘时,则需给予INH化学预防。

发表于:2011-10-23 21:14

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