乳腺癌的早期诊断

乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿瘤。尽管有证据显示一些化学预防药物如三苯氧胺和

Anastrozole等可以降低高危人群乳腺癌的发病率，但至今仍没有一种能有效控制乳腺癌发生的第一级预防措施。所以当前以及未来相当一段时间内，争取早期诊断仍是乳腺癌防治的一项基本策略。最近三十年里，随着乳腺影像学诊断技术的发展和防癌知识的普及，乳腺癌的早期诊断工作取得了相当大的进展，尤其在乳腺癌高发的国家和地区，该项工作已经相当普及。我国虽属乳腺癌的低发国家，但近年来发病率有明显上升的趋势，特别是在沿海经济发达的城市，因此西方发达国家在乳腺癌早期诊断方面的许多先进的经验和技术非常值得我们借鉴。

一乳腺癌早期诊断的定义和效果评价方法

乳腺癌属于体表肿瘤，当增大到一定体积时很容易被患者自己发现，这称之为肿瘤的临床发生。而所谓乳腺癌的早期诊断就是要在乳腺癌临床发生之前(即无症状期内)使之获得诊断，它包括早期发现疑似的病灶(Detection)以及进一步判断病灶的性质两个不可分割的部分。而对早期诊断措施的效果则应当根据其对疾病转归的影响、诊断敏感性和特异性以及成本效益比来综合的给予评价。

早期诊断对乳腺癌转归的影响是评价其效果最基本的内容。最有说服力的指标就是早期诊断措施是否能够降低人群乳腺癌的死亡率。自二十世纪60年代开始，北美、北欧和西欧陆续开展了一系列有关乳腺高危人群X线筛检的研究，结果证实乳腺X，线筛检可以使50—69岁的患者乳腺癌的死亡率下降20％-40％，40—49岁的患者乳腺癌死亡率也可降低20％左右。上述结果导致了WHO将乳腺癌列为为数不多的防癌普查有效的人类肿瘤之一。

对早期诊断措施准确性的评价包括敏感性和特异性两大指标，敏感性低会导致肿瘤的大量漏诊而失去早期诊断意义；特异性低则影响早期诊断的效率，同样失去应用价值。因此在不可兼顾的情况下，可以采用多种诊断措施并用的方法。成本效益比是衡量一项公共卫生措施是否具有实用价值的最重要的指标。影响乳腺癌早期诊断的成本效益的因素包括人群乳腺癌的发病率、早期诊断措施的假阳性率、对所有检查措施的投入(包括检查费用、检查时间和人力成本以及对假阳性者后续不必要的投入和心理伤害等)。

二乳腺癌早期诊断的基本措施

目前在全球范围内普遍采用的乳腺癌早期诊断的基本措施主要有三种：乳腺X线筛查、临床体检以及自我检查。

(一)乳腺X线筛查

前面已经提到定期的乳腺X线检查可以降低40岁以上妇女乳腺癌的死亡率，因此是迄今为止唯一证实为有效的乳腺普查措施。研究发现对于50岁以上的妇女乳腺X线检查平均可以比对照组早3年以上发现乳腺癌；而对40—49岁妇女也可以平均提早1．7年。X线下乳腺癌的直接征象主要包括块影和微小钙化，而后者在乳腺癌早期诊断中显得尤为重要，因为乳腺普查中约半数的未扪及肿块的乳腺癌以及70％的乳腺原位癌的检出要归功于X线发现了微小钙化灶。

尽管乳腺X线检查在乳腺癌的早期发现中具有较高的应用价值，但它可能存在漏诊，而在判断异常病灶的良恶性方面的应用价值也十分有限。目前对乳腺X线普查间歇期内发生乳腺癌是漏诊还是新发生的病例尚无有效的区分方法，但文献中一般将阴性的普查结果之后1年内发生乳腺癌的情况均视作漏诊。根据这一定义，文献报道乳腺X线对40—49岁妇女筛检的敏感性为53％—81％；50岁以上妇女为73％-88％。另外，文献报道乳腺X线普查发现可疑的异常的机率为5％—7％，而其中70％实属良性病变。因此乳腺X线普查必须联合其它一种或几种筛检措施，以进一步提高早期诊断的敏感性和特异性。

乳腺X线检查具有操作简便、诊断迅速、图像易于留档和复核等优点，因此比较适合大规模的人群筛检。近年来随着数字式显像技术的应用使乳腺X线影像更清晰从而提高了异常病灶的检出率，同时还可进一步降低每次检查的成本。考虑到乳腺X线可能存在的放射线损害，因此不宜频繁的检查；而年轻妇女乳腺比较致密，X线的诊断敏感性不高。因此在乳腺X线普查的指南中一般都规定了检查的间隔时间和年龄限制(见表1)。

(二)临床体检

尽管乳腺X线检查是早期发现乳腺癌的最有效的工具，但仍有一些早期乳腺癌不能为X线所发现而仅依靠临床体格检查单独检出的。早期乳腺癌不一定具有典型的临床表现，故而容易造成漏诊。所以我们不能以“肿块”作为诊断乳腺癌必不可少的首要体征。李树玲等曾报道了77例不伴肿块的早期乳腺癌，主要是由于重视局部腺体增厚、乳头溢液和乳头糜烂等表现，经进一步检查后发现乳腺癌的存在。此外，诸如乳头轻度回缩、乳房皮肤轻度凹陷以及乳晕轻度水肿等均是有价值的临床表现。由于临床体检相对比较方便、经济，所以一般建议将其与乳腺X线检查结合起来用于乳腺癌的普查。建议乳腺癌高危人群接受临床体检的时间间隔(见表1)。

1．绝经前妇女应选择月经来潮后9—11天(此时乳腺组织受体内激素影响最小)；绝经后妇女选择容易记住的日子，如每月的第一天。

2．严重高危妇女是指有明显乳腺癌家族遗传史倾向，一级亲属绝经前患双侧乳腺癌、乳腺癌相关基因(如BRCAl／2)阳性以及既往有乳腺癌、乳腺导管内癌、小叶原位癌、或不典型增生病史的妇女。

(三)自我检查

乳房自我检查是妇女自愿的、有意识的进行自我保健的内容之一。它的优点是经济、便捷、很少受时间限制以及对人体无损伤等。目前对于乳房自我检查的效果还存在争议，尽管一部分研究提示自我检查有助于发现小的或淋巴结阴性的乳腺癌，但大规模的前瞻性对照研究结果显示自检组和对照组乳腺癌的死亡率并无差异。然而应当认识到有许多因素会影响效果评价的准确性。例如在设立对照组时除了存在选择偏倚外，还会有“对照组污染”的情况，即对照组有部分患者也可能自觉的开展乳房自我检查或定期临床检查。另外妇女对乳房自我检查方法的掌握程度和依从性也是重要的影响因素，北京市的一项乳房自检研究报告显示参与对象为知识分子者早期乳腺癌的发现率较高，因此强调对参加乳房自我检查的妇女应充分合理的指导，此外还要进行乳腺癌基本常识的宣教，包括月经周期对乳房的影响；乳腺癌的临床表现；早期发现乳腺癌的意义等等。

三其它乳腺癌早期诊断措施

(一)乳腺超声检查

超声检查因其快捷、安全、灵便等特点而成为最易为患者接受的乳腺检查方法。随着近年来超声显像技术不断升级和彩色多普勒技术的引入，乳腺超声诊断实质性乳房肿块的准确性也有了较大的提高。然而目前大多数专家对乳腺超声用于大规模的人群普查还持否定的意见。主要原因在于乳腺超声与X线检查相比有以下缺陷。①现有的超声仪器对检出乳腺微小钙化灶的灵敏度不高，而导致一些早期乳腺癌的漏诊；②对<lcm的肿块诊断特异性差，影响筛检效率；③要求在显像同时作出结果判断，因此准确性受操作者的影响较大；④无法做得全乳腺显像，而且检查结果存档和复审的耗费较大，容易出现漏检。

然而乳腺超声检查在乳腺癌的早期诊断中仍有较大的应用价值。由于其在鉴别囊性和实质性乳房肿块方面具有明显的优势，因而通常用于乳腺X线或体检普查发现的异常病灶的进一步筛检。此外，有一组报道对3626例乳腺致密而体检和乳腺X线均未发现异常的妇女接受了超声检查，结果发现11例乳腺癌(0．30％)，从而使该次乳腺癌普查的检出率提高了17％。可见乳腺超声不失为常规乳腺普查的一种辅助或补充检查措施。

(二)乳腺核磁共振

许多报道显示应用造影剂的乳腺核磁共振(MRl)显像较乳腺X线与超声检查在早期诊断乳

腺癌方面有着更高的敏感性和特异性。尽管如此，MRI要作为一种乳腺癌的普查工具仍受到许多限制。最主要的是目前MRI的检查费用较昂贵，而检查的时间也明显长于乳腺X线检查；另外它需要向血管内注射造影剂，属于一种创伤性的检查措施，因此不适于大规模的人群普查。目前，乳腺MRI主要适用于有明显乳腺癌家族史或携带乳腺癌相关基因的高危妇女的乳腺癌筛查，此外还用于乳腺癌的治疗前后的评估。

(三)乳头溢液筛检

乳头溢液是乳腺科门诊常见的症状，而临床上大约有1％的乳腺癌是以乳头溢液为首发症状。研究证实通过对大量临床摸不到肿块的乳头溢液患者进行筛检可以早期发现乳腺癌。常用的方法有乳头溢液细胞学检查、乳腺导管造影等，而90年代起又发展起的一种筛检技术——乳腺导管内视镜。

乳腺导管内视镜是一根内径小于lmm的光导管，可以自乳头溢液管口插入，通过内窥镜成像技术观察并记录乳腺导管内的情况。同溢液细胞学或生化学检查相比，乳腺导管内视镜的优势在于不仅诊断敏感性较高(>90％)，而且还能准确的定位，以便于组织学活检。因而对于临床摸不到肿块的乳头溢液患者，乳管内视镜可以结合溢液涂片细胞学检查等用于乳腺癌的早期诊断。

除了对自发性乳头溢液患者开展筛检外，目前国外一些学者正试图通过收集无症状人群的导管冲洗液行脱落细胞学或分子标记物的检查来早期发现乳腺癌。然而该方法离实际应用还有一段距离，尤其在筛检对象的选定、冲洗导管的数目等方面还存在争议。

(四)影像学引导下的微创活检

组织学检查是乳腺癌确诊的金标准，也是早期诊断中的最后一步。随着乳腺影像学筛查的推广应用，大量X线或超声发现的而体检未扪及肿块的病灶被检出并需要明确诊断。因此发展起了乳腺X线立体定位或超声定位技术以引导手术活检，然而手术活检结果有60％-90％诊断为良性病变，这给乳腺癌早期诊断工作带来巨额医疗成本的负担。另外手术活检还有损伤较大，手术疤痕影响美观等缺点。与手术活检相比，细针吸取细胞学检查(FNA)是一种安全、便捷、微创的病理检查方法，但是它仅能提供细胞学的诊断，无法区分病理上的乳腺原位癌及浸润性癌，也无法对某些细胞形态异常作出明确的判断，因而存在许多不确定性。以往研究发现FNA诊断临床未及肿块的病灶的敏感性仅在80％左右。

二十世纪80年代起乳腺微创活检——空芯针活检逐渐在北美和西欧兴起并逐步运用到乳腺癌的早期诊断中来；到了90年代中期又出现了真空辅助乳腺微创活检，它与空芯针活检的区别(见表2)，而其诊断的准确性也有显著的提高。与此同时影像学引导设备也朝着高精度、智能化和人性化设计方向发展，使得亚临床病灶的组织学诊断在门诊花20分钟左右就能顺利完成，并且不留明显的疤痕。