结直肠癌化疗效果怎么样？

前言

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，据估计2007年全球结直肠癌新发病例116.7万，占全部癌症新发病例的9.47％，排在肺癌和乳腺癌之后，位居第三；而同年结直肠癌死亡60.3万人，仍是人类健康的重大威胁[1]。手术切除是治愈结直肠癌最好的手段，而术后辅助化疗能减少部分患者的复发和转移风险，进一步提高疗效。近年来出现了很多被证明对晚期肠癌有效的药物，包括伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨，这些药物都在全球范围内进行并完成了辅助化疗的临床试验，而正是基于这些循证医学的证据，使得结肠癌的辅助化疗发生了很大的变化。如何分析并利用这些证据，帮助临床决策，为结肠癌患者进行规范化的辅助化疗，是每个临床医生面临的问题；本文将在现有循证医学证据的基础上，从适应证、药物和方案选择、化疗疗程和时机等方面对结肠癌术后辅助化疗进行综述，期望为国内业界的规范化治疗起到抛砖引玉的作用。

如何选择辅助化疗的药物及方案

根据现有循证医学的证据，选择合适的药物和方案是进行规范化治疗的最重要环节，这有赖于对各种可供选择药物/方案的有效性及安全性，尤其是副作用谱的充分了解。表-1列举了目前临床常用的结肠癌辅助化疗推荐方案。

结肠癌辅助化疗的有效性

在结肠癌辅助化疗中被验证的药物和方案主要是氟尿嘧啶类（静脉/口服）单药和与奥沙利铂及伊立替康等的联合方案。

一．静脉推注5-FU/LV(醛氢叶酸)

结肠癌辅助化疗的临床试验开始于1960年代，但与单纯手术相比，化疗的额外获益始终未能证实，直到1988年，NSABP（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project）C-01试验[2]首次证实采用MOF方案（甲环亚硝脲、长春新碱和静脉推注5-FU）的辅助化疗能改善结肠癌的术后生存；在随后的NSABP C-03[3]、QUASAR[4]及其他一些欧洲试验[5-9]中，进一步评价了推注5-FU/LV及5-FU/Lev(左旋咪唑)在结肠癌辅助化疗中的作用；而协作组0089试验（INT 0089）[10]则比较了5-FU与Lev、不同剂量组的LV联合对结肠癌辅助化疗的疗效，各治疗组间未见明显差别。基于上述的全球临床试验，关于静脉推注5-FU/LV在III期结肠癌辅助化疗中的应用，可以得出以下观点：1)术后5-FU/LV辅助化疗优于单纯手术；2)作为生物调节剂的LV，其低剂量（20mg/m²）与高剂量(200-500mg/m²)疗效相当；3) 5-FU/LV辅助化疗，6个月的疗程疗效等于12个月疗程；4) 12个月的5-FU/Lev疗效优于6个月的5-FU/Lev；5) Lev不再额外增加5-FU/LV的疗效；6)推注5-FU/LV的两种最常用给药方法（Mayo方案与Roswell Park方案,详见表-1）并不会带来疗效上的差异[11]。

总之，作为单药治疗，5-FU/LV（Mayo或Roswell Park）仍然是结肠癌辅助化疗方案的一个选择，美国NCCN(National Comprehensive Cancer Network)也将此列为结肠癌辅助化疗的标准方案之一[12]。

二．持续静脉输注5-FU

在晚期结直肠癌的治疗中已经证明，与静脉推注的5-FU相比较，5-FU持续静脉给药不但减少血液学毒性的发生，还会让疗效有所提高，使得在结肠癌的辅助治疗中引入5-FU持续静脉给药有了依据。目前共有3各大型的临床随机对照试验来比较在结肠癌辅助治疗中5-FU静脉推注与持续输注的差异，如表-2所示[13-15]。这些试验的结果均表明疗效不论是无病生存（DFS）还是总生存（OS）均未见明显差异，但5-FU持续静脉推注带来的毒副作用更小。由此看来，在结肠癌辅助化疗中用持续静脉输注来取代经脉推注的5-FU，是比较有道理的。尤其是欧洲的5-FU持续输注双周给药方案（LV5FU2），更是一个经典的方案，PETACC-2试验比较了Mayo方案与其他另外三种5-FU的静脉输注方案(LV5FU2,AIO,TTD,见表-2)在结肠癌辅助治疗中作用，2006年ASCO报道了最终结果[16]，三种输注方案的疗效是等效的，而双周方案LV5FU2安全性和耐受性最佳，因而在欧洲该方案也成为结肠癌辅助化疗新的标准方案，也被广泛用于大型III期临床试验中作为对照组来研究其与奥沙利铂、伊立替康等新药联合在结肠癌辅助化疗中的作用。

5-FU持续静脉输注须要埋置输液港或泵，不但会带来相关的外周/中心静脉置管并发症，比如感染、血栓等，也增加了治疗的成本，给患者带来不方便，降低了治疗依从性。而氟尿嘧啶口服制剂的应用，则有望解决这些问题。

三．氟尿嘧啶口服制剂

从药物经济学效应-成本的角度分析，能保持疗效的氟尿嘧啶口服制剂将会克服5-FU输注带来的诸多不便，具有较高的药物经济学价值。比较受关注的药物有UFT（优福定，成分为尿嘧啶/替加氟）和卡培他滨（希罗达），全球有两项大型III期临床试验来评价这两个药物在结肠癌辅助化疗的疗效（详见表-3）。

NSABP C-06试验[17]对比了UFT/LV与Mayo方案在结肠癌辅助化疗的疗效，结果发现二者疗效相当。日本学者曾经对结肠癌术后应用UFT联合MMC(丝裂霉素)辅助化疗的三个临床试验进行荟萃分析[18]，三个临床试验均完成于1990年以前，共纳入了5233例II期和III期的结肠癌受试者，结果表明与单纯手术相比，术后口服UFT改善了III期结肠癌的总生存(HR: 0.89; 95% CI: 0.80–0.99; P = 0.04)。但是UFT并没有在美国、欧洲等大部分国家或地区上市，因此临床应用并不广泛，而优福定在我国市场上已经使用了多年，而且比较经济，在一些经济和医疗条件较落后的地区不失为一种有效的治疗选择，但应注意，与静脉使用5-FU/LV一样，该药也宜联合应用口服醛氢叶酸来起到生物调节作用。

卡培他滨是近年来开发的新一代的氟尿嘧啶前体药物的口服制剂。X-ACT试验[19]比较了结肠癌辅助化疗中卡培他滨与Mayo方案的疗效。X-ACT试验旨在验证以DFS来评价，卡培他滨与Mayo方案是等效的，试验结果表明该研究终点已经达到(3年DFS 64.2%对60.6%;HR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00;等效性检验P < 0.001)；2007年X-ACT试验的7年随访结果公布[20]，卡培他滨组5年DFS为60.8%(Mayo组56.7%, HR 0.87, 95% CI: 0.75-1.00)，OS为71.4%(Mayo组68.4%, HR 0.84, 95% CI: 0.69-1.01)，与Mayo方案相比，卡培他滨在III期结肠癌的辅助化疗中已经显示出疗效优越的趋势(优效性检验P=0.06)。卡培他滨已经在全球被很多机构如美国FDA、欧盟、中国SFDA等批准作为结肠癌辅助化疗的标准用药，NCCN指南也将卡培他滨推荐为结肠癌辅助化疗的标准方案[12]。

四．联合化疗

近些年来奥沙利铂（乐沙定）和伊立替康（开普拓）在晚期肠癌的化疗中取得了显著的疗效，给大肠癌的治疗带来了深远的影响。因此，能否把这两个药物应用于辅助化疗的设想也就变得理所当然，全球有5个著名的随机对照临床试验来评价奥沙利铂和伊立替康在结肠癌辅助化疗的作用（表-3）。

在欧洲进行的MOSAIC试验[22]是结肠癌辅助化疗的一个里程碑式的临床试验，共入组2248例II期(40%)和III期(60%)结肠癌，随机入组后分别采用输注的LV5FU2双周方案或LV5FU2联合奥沙利铂(FOLFOX4)进行12周期、为期6个月的辅助化疗，结果表明联合奥沙利铂后，显著延长了患者的DFS(78.2%对72.9%, P=0.002)[21]。同时在美国进行的另一个试验，NSABP C-07 [ 22]，也证明在推注的5-FU/LV(Roswell Park)基础上引入奥沙利铂(FLOX)，显著延长了患者的DFS(76.5%对71.6%,P<0.004)< span="">。正是基于这两个试验的结果，确立了5-FU/LV/奥沙利铂作为结肠癌辅助化疗新标准的地位。

值得注意的是，MOSAIC和C-07试验的亚组分析均表明，奥沙利铂加入辅助化疗的临床获益主要发生在III期患者，而且，淋巴结转移数目（N分期）越多，临床获益越大，而且在随访超过5年后奥沙利铂带来的这种生存优势依然存在，2007年ASCO报道了MOSAIC试验6年的随访结果，奥沙利铂加入后带来的DFS绝对获益仍有5.9％(HR 0.80, 95%CI: 0.68-0.93, P=0.003)；分组分析显示III期的DFS获益为7.5％(HR 0.78, 95% CI: 0.65-0.93, P=0.005)，而II期的DFS获益仅为3.8％(HR 0.84, 95% CI: 0.62-1.14, P=0.258)[23]；2008年ASCO报道了C-07试验的最新结果，FLOX带来的5年DFS获益5.2%(HR 0.81, 95% CI: 0.70-0.93, P=0.002)，这些获益也主要发生在III期患者[24]。另一个值得注意的问题是，不管是MOSAIC还是C-07试验，从所有的治疗人群来看（ITT分析），目前均尚未见有显著意义的总生存(OS)获益，尽管已经显示出这种趋势；MOSAIC随访6年的OS绝对获益为2.6%(HR 0.85,[95% CI:0.72–1.01, P=0.057),但在III期患者，FOLFOX4带来的OS获益是显著的(4.4%, HR 0.80, %95 CI: 0.66-0.98, P=0.029)[23]；C-07试验中FLOX带来的6年OS获益为4.2%(HR 0.85, 95% CI: 0.72-1.01, P=0.057)，同样地，主要也是III期患者获益为主[24]。这些结果均强烈提示，伴有淋巴结转移的III期结肠癌，能从含奥沙利铂的辅助化疗中得到显著的生存获益，而不管奥沙利铂是和输注的5-FU联合（FOLFOX4）还是与推注5-FU联合（FLOX），这种生存优势均能体现出来。

另一个正在全球进行的大型III期临床试验XELOX-A，旨在比较卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案，入组937例)在III期结肠癌辅助化疗的疗效，对照组为静脉推注5-FU/LV(Mayo)(入组924例)，有效性数据估计在最近几年就会发表，值得期待；遗憾的是，迄今为止，尚未有一项临床试验来头对头比较XELOX与FOLFOX在结肠癌辅助化疗中的疗效。

那么，伊立替康用于结肠癌的辅助化疗，结果又会如何？与奥沙利铂的阳性结果相反，有关伊立替康用于辅助化疗的3个临床试验均得出阴性结果（表-3），表明无论是推注或是输注的5-FU/LV，加入伊立替康后均不能带来有意义的生存获益，DFS无明显延长，而且，化疗毒性的风险增加，包括治疗相关死亡[25-27]。因此，伊立替康不应常规用于结肠癌的辅助化疗。由于伊立替康在晚期肠癌中的明显疗效无法在辅助治疗中被证实，再一次提醒我们，结肠癌的姑息性化疗与辅助化疗可能是不同的两种情况，在没有国际多中心III期随机对照临床试验结果提供的循证医学证据支持下，不应该主观地将晚期结肠癌的姑息化疗经验外推到辅助化疗，在结肠癌靶向治疗的应用上更应注意这一点。

结肠癌辅助化疗的安全性:

5-FU/LV通过改变给药方式，明显减少了毒副反应的发生，提高了辅助化疗的安全性。与静脉推注方式相比，5-FU的输注给药保证了相似的疗效，但却具有更好的安全性，中性粒细胞减少、腹泻和口腔黏膜炎的发生均显著减少。然而，5-FU持续输注也增加了手足综合征(Hand Foot Syndrome, HFS)的发生。表-4比较了氟尿嘧啶各种给药方式在结肠癌辅助化疗的3/4度毒性[14,15,28]。

口服制剂卡培他滨的毒副反应谱与5-FU持续输注方案相似，也表现出较推注方案更好的安全性，而高达17％的3/4度HFS依然是卡培他滨最困扰人的剂量限制性毒性[19]。口服制剂较之静脉给药的另一个优势就是具有更好的生活质量（QOL），在NSABP C-06试验里接受UFT/LV口服化疗的患者，与静脉推注5-FU/LV相比，其QOL明显要好[29]，有趣的是，在比较卡培他滨和静脉推注5-FU/LV的QOL时，并未看到这种优势[19]，原因可能是评价QOL的时机选择不同所致。

加入奥沙利铂的联合方案明显提高了LV5FU2的疗效，其代价当然也是增加了毒副反应。表-5显示了输注或推注5-FU/LV单药或与奥沙利铂、伊立替康联合后的3/4度毒性比较。较之LV5FU2，FOLFOX带来了更明显的恶心、呕吐、中性粒细胞减少和感觉异常；FOLFOX导致的发热性中性粒细胞减少为1.8%，明显高于LV5FU2的0.2%(p<0.001)[22]< span="">，当然，临床上这并不是一个很难处理的问题。奥沙利铂带来的最明显的剂量限制性毒性应该就是其特有的末梢感觉神经障碍，在治疗过程中高达44％的患者会出现2/3度的感觉神经毒性，所幸的是，治疗结束1年后这一比例降至5.9%，1.5年时为3.9%[21]。尽管XELOX用于辅助化疗的有效性资料尚未报道，但初步的安全性数据已可获得，与Mayo方案相比，显著减少了3/4度的口腔粘膜炎(<1%< span="">对9%)、中性粒细胞减少(9%对16%)和发热性中性粒细胞减少(1%对4%)，但显著增加了感觉神经病变(11%对1%)、HFS(5%对1%)和血小板减少(5%对1%)[30]，尽管没有头对头的资料，XELOX与FOLFOX在辅助化疗中的安全性也得到了交叉比较，除了3/4度中性粒细胞减少比较少发生以外(9%)，XELOX的安全性和FOLFOX很具可比性[31]，表明在结肠癌辅助化疗中，XELOX的安全性是可以接受的。

而伊立替康联合静脉推注5-FU/LV(IFL方案)用于辅助化疗的安全性却令人担忧。在CALGB C89803试验里，IFL的60天治疗相关死亡率高达2.2%(对照组为0.9%)[32]，这在辅助化疗中是不能接受的，而且，伊立替康并没带来治疗获益，因此，IFL方案不该用于辅助化疗中。当然，但伊立替康与5-FU持续静脉输注联合应用(FOLFIRI方案)时，在PETACC-3试验中死亡率为0.9%[26]，在ACCORD-2试验中为0.5%[25]，这已经很接近5-FU持续输注单药治疗的死亡率了。辅助化疗试验中FOLFIRI的3/4度毒性详见表-5，有趣的是，FOLFIRI导致的3/4度中性粒细胞减少显著低于FOLFOX，而其他常见毒性如腹泻、口腔炎和恶心/呕吐等，二者相似。

如何选择结肠癌辅助化疗的适应证

解决化疗适应证的问题就能避免过度治疗和治疗不足，这有赖于准确的分期和对预后因素的判断。UICC/AJCC的TNM分期系统是目前选择化疗适应证的最主要依据。

I期（T1-2N0M0）结肠癌单纯手术切除的5年生存率一般在90％以上，目前认为无需行辅助化疗。根据美国SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库里1991-2000年共119,393例结肠癌病例的疗效分析，I期结肠癌5年生存率为93.2%[33]，很难想象目前的辅助化疗还能带来多少的额外获益。实际上，在目前所进行的众多结肠癌辅助化疗临床试验中，也仅有1994-1997年在英国完成的QUASAR试验[5]纳入了部分I期结肠癌患者，但样本量仅为0.2％，不可能观察到辅助化疗的疗效。因此，I期结肠不需要术后辅助化疗。

III期结肠癌（T1-4N1-2M0）是辅助化疗的主要适应证和绝对适应证，对此国际国内业界对此观点已经达成一致，而目前结肠癌辅助化疗的临床试验结果，也主要是在该部分人群中获得的。辅助化疗（5-FU单药或联合）在III期结肠癌的临床获益已是不争的事实，SEER的数据表明IIIA期疗效（83.4％）好于IIB期（72.2％）其原因就可能包括在IIIA期病例中普遍应用了辅助化疗[34]。

在结肠癌辅助化疗适应证选择上，最有争议的当属II期结肠癌该不该给予辅助化疗。由于II期结肠癌单纯手术切除的疗效已经比较好，辅助化疗能带来的获益相对较小，而要在II期患者结肠癌验证4％的化疗获益，至少需要4700例大样本的临床试验来验证[35]，而迄今为止，尚未有如此大型的一个临床试验来验证II期结肠癌治疗中辅助化疗的地位。通过分析美国SEER数据库中Ⅱ期结肠癌治疗结果的资料，按照是否接受辅助化疗分组，结果发现5年总生存率（OS）两组无显著差异（78％对75％），生存的危险度（HR）为0.91（95％CI, 0.77-1.09）[36]，表明在常规临床实践中给予II期结肠癌辅助化疗并不能带来生存的获益。而这种来自临床实践中的结论也得到了众多临床试验的验证。IMPACT [37]及另外一项荟萃分析[38]发现Ⅱ/Ⅲ期结肠癌患者接受单纯手术或加术后以5-FU为基础的辅助化疗，结果表明辅助化疗的获益绝大多数发生在III期而不是II期患者身上。加拿大的一项荟萃分析研究了4187例II期结肠癌的辅助化疗疗效，发现并没有带来生存获益（RR 0.87, 95% CI: 0.75-1.01）[39]；而2004年ASCO（美国临床肿瘤协会）荟萃分析了12项随机对照临床试验的结果，也发现与单纯手术切除相比，术后5-FU为基础的辅助化疗并不能为II期结肠癌带来生存的好处，（RR: 0.86; 95% CI: 0.73–1.02）[35]。当然，也有些试验出现了不同的结果，在中位随访4.6年后，QUASAR试验(病例数为3238，92%为II期)发现与单纯手术相比，术后5-FU/LV辅助化疗显著减少了复发(5年复发率22.2%对26.2%; RR:0.78; 95% CI: 0.67-0.91; P=0.001)，明显延长生存(5年OS 80.3%对77.4%; RR:0.83; 95% CI: 0.71-0.97; P=0.02)，在II期患者中，辅助化疗的生存获益也是有显著性意义的(P=0.04)[40]。

总之，目前还没有足够证据来支持对II期结肠癌患者常规给予辅助化疗。那么，对于那些具有复发转移高风险的所谓“高危II期”结肠癌而言，辅助化疗效果又怎样？对于“高危II期”的定于，目前全球尚未达成共识，也正在研究增加一些分子标记来进行判别，如MSI(微卫星不稳定)、18q LOH(18号染色体杂合性缺失)等，而由美国ASCO及NCCN提出的临床标准，似乎是目前比较合理、能被广泛接受的标准，包括肿瘤细胞分化差、T4病灶、伴有穿孔或梗阻、神经血管浸润或淋巴结清除/送检<12< span="">枚[12,35]，对这部分患者，ASCO及NCCN均推荐应予术后辅助化疗。MOSAIC试验的亚组分析结果为此提供了最直接的证据，尽管FOLFOX在II期结肠癌的5年DFS获益仅为3.8％(HR 0.84, 95% CI: 0.62-1.14, P=0.258)[23]，但其中“高危II期”的5年DFS获益为7.2%，非常接近III期7.5%的获益，遗憾的是，研究者并未提供统计学分析结果，也未提供高危II期的OS资料；还有一点值得注意，那就是，MOSAIC的对照组是LV5FU2而不是单纯手术，因此，结合这两个因素来看，值得讨论的似乎不再是高危II期该不该辅助化疗的问题，而是应该用什么方案来进行化疗，对高危II期而言，FOLFOX是个理想的方案，NCCN也将它作为2A级证据来推荐。而对“普危II期”(无高危因素)，FOLFOX似乎就是过度治疗了，NCCN对此的推荐级别也下降为2B，因为奥沙利铂的加入没有带来明显的生存获益(5年DFS<3.8%)< span="">，但可以肯定的是，可能会带来长期的甚至是致残的神经毒性。

在选择化疗适应证时候，临床医生关注的另一个问题似乎是年龄，担心老年人不能从化疗中获益或者担心安全性。MOSAIC试验的数据表明70岁以上患者从FOLFOX得到的3年DFS获益与70岁以下者相似(HR: 0.71对0.78)，两组患者接受的化疗平均疗程数及剂量强度均无显著性差异，在安全性方面，70岁以上患者更容易出现3/4度的中性粒细胞减少(p=0.04)和血小板减少(p=0.04)，而其他的毒性则无明显差异[41]，表明老年人也和年轻人一样，能从含奥沙利铂的辅助化疗中获得同样的疗效，而且是安全的。因此，只要患者的身体状况允许，年龄不应该成为选择辅助化疗的禁忌。

如何规范地实施辅助化疗：时机及疗程

结肠癌根治术后何时开始辅助化疗是最适合的呢？绝大多数的临床试验规定在术后6-7周内开始化疗，但是，在实际临床实践中，却没有明确的统一和共识，常常延迟了辅助化疗的开始时间。目前尚不清楚这种延迟会不会对预后产生影响。在一项瑞典的临床试验中发现III期结肠癌患者手术8周之后才开始辅助化疗的患者，预后明显比那些在8周内开始化疗的差，而且实际的生存率与单纯观察组相当[42]。在SAFFA试验中也观察到相似的结果，手术8周后才开始辅助化疗的患者，其预后明显不良[15]。因此，辅助化疗应在术后患者体力状况恢复以后但不超过8周内进行。

至于辅助化疗的疗程，目前的证据支持为期6个月的辅助化疗是标准。尽管INT-0035试验的结果支持5-FU/Lev为期12个月的辅助化疗，但实际上30％的患者因为毒性而提前中止化疗，中位化疗时程仅为5个月[43]，后来的试验(INT 0089和INT 0089-46-51)支持将6个月作为5-FU/LV辅助化疗时程的新标准[10,44]。而在SAFFA试验中，发现为期3个月的PVI 5-FU化疗取得了与6个月推注5-FU/LV相似的疗效[15]。显然，缩短时程的化疗具有更好的依从性、更能减少化疗相关毒性、尽早恢复患者的生活质量，尤其是奥沙利铂的神经毒性，由于具有累积效应，增加了化疗安全性的顾虑，但是，在目前尚缺乏更多证据的情况下，为期6个月的辅助化疗仍然是标准，除非患者出现不可耐受的毒性。

小结

III期结肠癌是辅助化疗的主要适应证，而“高危II期”结肠癌也应该在患者充分知情后给予辅助化疗，高危因素包括T4肿瘤、伴有肠梗阻、穿孔、肿瘤分化差、伴有神经脉管浸润以及切除或送检淋巴结<12< span="">枚。其他的II期结肠癌不应该常规行辅助化疗。含FU/LV/奥沙利铂（FOLFOX或FLOX）的方案是结肠癌辅助化疗的新标准，对部分患者也可以考虑选用FU/LV(Mayo, Roswell Park,LV5FU2)、卡培他滨等单药辅助化疗；目前没有证据表明辅助化疗中使用伊立替康能带来额外的获益，反而会增加化疗毒性的风险，因此，不建议在结肠癌辅助化疗中使用含伊立替康的方案。只要身体状况允许，年龄不应该是选择辅助化疗的禁忌；结肠癌辅助化疗建议在术后8周内开始，目前的标准疗程为期6个月。