刘湘源教授-系统性红斑狼疮患者的妊娠问题

系统性红斑狼疮的患者妊娠可能会遇到许多问题，包括病情的加重，流产，新生儿狼疮和哺乳等。

以往的经验显示，超过50%的狼疮患者在妊娠期间会出现病情加重。其发生率在妊娠中的三个时期都很接近，但在中期偏多。然而，最近的30年内，尤其是妊娠早期疾病缓解的患者，在妊娠期间和产后病情加重的发生率正呈进行性减少，与非妊娠患者病情加重的发生率相似。这一改善可能是因为施与了比较积极的治疗（如激素用量的增加）以及在病情加重的患者及时终止了妊娠。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

国外的研究总结了狼疮加重的典型症状最常表现为全身症状，肾脏病变或皮肤关节受累。妊娠前有高血压、氮质血症以及狼疮活动性病变是妊娠期间狼疮病情加重的危险因素。

在妊娠期间出现脏器受损的患者应加强病情的监测，因为妊娠增加了原本功能不全脏器的负担，这一情况在有肾炎的患者中尤其重要。在不同的病情活动阶段，狼疮病情加重（或出现持续性症状）的频率不同，对疾病已缓解至少六个月的患者来说，病情加重的发生率从7%～33%不等，而对妊娠时有活动性病变来说，病情加重的发生率从61～67%。因此，应鼓励狼疮肾炎的妇女将其妊娠推迟到活动性病变稳定至少六个月以后。

流产是SLE患者遇到的另一重要问题。将近20-30%的SLE患者妊娠会发生流产，其总体发生率可能达到50%，远高于普通人群。在一项对203例狼疮患者的481次妊娠进行的回顾性对比研究中发现，在妊娠的狼疮患者中，自然流产，妊娠失败或死胎的发生率（21%）高于她们的朋友（14%）或亲戚（8%）。在有高血压、狼疮肾炎、低补体血症以及抗DNA抗体滴度增高或抗心磷脂抗体阳性的妇女中，流产的危险性增加。

尽管出现抗磷脂抗体并非必然预示流产，但是，有SLE和抗磷脂抗体阳性的患者自然流产的危险性明显增加。有一项综述复习了10项研究的554例狼疮妇女，发现抗磷脂抗体阳性（和没有该抗体的患者相比为38-59%对16-20%）、狼疮抗凝物（36%对13%）或抗心脂抗体阳性（39%对18%）的患者出现流产的机会明显增多。而且流产主要发生在妊娠中期。通过相应的预防措施，这些患者流产的危险性是可以降低的，因此，所有患SLE的妊娠妇女都应该做抗磷脂抗体的检查。

新生儿狼疮是妊娠的狼疮患者最关心的问题。它是一种被动传播的自身免疫性疾病，在患SLE的母亲中其孩子的发病率约为5%。一旦生出新生儿狼疮的患儿，该产妇下一胎发病的机会增至15%。

与新生儿狼疮最相关的因素是抗SSA和SSB抗体。一项研究收集了以下4组母亲的血清：其中孩子发生先天性心脏传导阻滞者57例；孩子出现新生儿狼疮的一过性皮肤表现，但未发现心脏受累者12例；有相关抗体，但所生孩子健康者152例；有自身免疫性疾病，妊娠时出现流产、死胎或新生儿狼疮早产死胎者30例。得出以下结果：（1）通过ELISA 方法检测，在生出心脏传导阻滞患儿、一过性新生儿狼疮、健康婴儿和死胎的母亲当中，抗SSA抗体的阳性率分别为100%、91%、47%、和43%，同样的方法检测该组产妇抗SSB抗体的阳性率分别为76%、73%、75%和7%。（2）高滴度的SSA抗体发生率在孩子有心脏疾病或一过性新生儿狼疮的产妇中比其它两组的高。（3）通过SDS免疫印迹法，在91%的心脏阻滞组中，SSA抗体阳性的产妇而不是SSB抗体阳性的产妇的血清至少能识别一种SSA抗原，明显高于抗52KD成份。相反，仅62%抗SSA抗体阳性而抗SSB抗体阴性的健康组识别52KD和/或60KD成份。根据该研究和其它相似研究的结果，可以得出下面的结论：SSA抗体为新生儿狼疮相关抗体。因为SSA抗体结合到胎儿心脏的抗原并阻止传导纤维的正常发育，在发病机制中十分重要。

研究还显示，大部分新生儿狼疮的婴儿其母亲为SSA和SSB抗体阳性，HLA A1, Cw7, B8, DR3阳性。受累的婴儿HLA DQA1*03 和 DQB1*03的发生率明显增高。SSA和SSB抗体滴度增高的产妇生出新生儿狼疮孩子的发生率增高。抗SSB抗体的IgG亚型可能与新生儿发生先天性心脏阻滞无关。抗U1 RNP抗体可能在少数SSA或SSB抗体阴性的产妇中发生新生儿狼疮有关。从无先天性心脏阻滞胎儿的母亲中分离并纯化的抗SSA抗体可引起兔子心脏阻滞，提示，可能多种因素决定了心脏受累的易感性。

大部分新生儿狼疮的胎儿出现轻微的综合征，包括一过性的红斑，主要分布在头皮和眶周部位，一般在产房照射紫外线后出现。因为IgG抗体的半衰期约为21-25天，本综合征具有自限性并且通常在3-6个月内消失。

然而，婴儿很少发生象先天性的心脏阻滞这么严重的症状。先天性心脏阻滞可以在妊娠第18-24周发现胎儿心动过缓得到诊断。胎儿通常在子宫的环境中能很好地耐受这种情况，但是，心脏阻滞通常是不可逆的，而且在出生前期，死胎的发生率很高。一项综述发现将近20%的患儿在出生早期就死了。大部分幸存者需要安装永久性心脏起搏器。

除了皮疹和先天性心脏阻滞外，新生儿狼疮还有其它的表现：其它的心脏异常包括右束支传导阻滞，二度房室传导阻滞，卵圆孔未闭，主动脉狭窄，法乐四联症，房间隔缺损，室间隔缺损，二尖瓣和三尖瓣反流，心包炎和心肌炎。

根据新生儿狼疮潜在的心脏表现及其相关的发病率和死亡率，对妊娠的SLE妇女推荐以下几点：（1）妊娠时应尽早行SSA抗体检测，如果胎儿发生了完全性心脏传导阻滞，出生前必须在怀孕第23周时开始用皮质激素（倍他米松或地塞米松）治疗，直到妊娠结束。尽管激素治疗不能改变心脏传导阻滞，但激素有助于抑制相关的心、胸包膜积液或心肌炎，并改善预后。（2）通过胎儿心电图检查来随访心脏传导阻滞的发展情况，并确定相关的心功能异常。（3）分娩后，儿科专家应该准备植入心脏起搏器。（4）如果孕妇的SSA抗体阳性，在整个妊娠期的大部分时间内胎儿没有发生心动过缓，则发生心脏传导阻滞的可能性很小，而且，新生儿狼疮的皮肤症状是良性的、一过性的，因而不必担心。

大部分的SLE患者可进行母乳喂养，然而，一些药物会进入乳汁，因此应该禁用免疫抑制剂，而且抗疟药和长效非甾体抗炎药不适合。短效的非甾体抗炎药和小剂量的强的松（＜15 mg/d＝似乎是安全的。

治疗要考虑两个方面的问题：监测疾病活动性并对有病情活动性的患者进行治疗。产妇应在每个孕期进行疾病活动性评价，如果有活动性病变监测频率应该增加。监测的内容应包括：（1）物理检查，包括测血压；（2）肾功能——尿液分析，血清肌酐浓度，24小时尿蛋白检测；（3）全血象检查，抗DNA抗体滴度和补体水平检测；（4）盆腔超声检查监测胎儿的发育情况；（5）抗SSA、抗SSB抗体和心磷脂抗体检测（在妊娠开始时进行）。

对于有血清活动增加证据而仍无症状的孕妇应该更加强监测。但不要因为单纯的血清学检查异常而增加治疗。

对患者进行治疗时必须注意以下事项：（1）用于治疗SLE的药物可能会通过胎盘而引起胎儿伤害。因此，在给孕妇治疗的时候必须反复衡量治疗的风险、利益和SLE病情活动危险之间的利弊得失。（2）妊娠期的肾炎需要特殊的照顾，因为它可能引起病情加重，并与先兆子痫相混淆。（3）对抗磷脂抗体的产妇进行综合治疗十分重要，因为它存在死胎和低出生体重胎儿的危险。

选择药物时应注意：（1）可引起妊娠失败的药物例如环磷酰胺和甲氨蝶呤应该避免使用；（2）抗疟药理论上对胎儿有影响，但是文献没有报道过。因此，羟氯喹可能用起来安全；（3）非甾体抗炎药是安全的，但是必须在妊娠的最后几周停用（以促进动脉导管的闭合）；（4）强的松是安全的，因为除罕有新生儿肾上腺的抑制发生外，没有发生过胎儿缺陷的报道。皮质激素对产妇的不良反应可能可以通过低盐饮食（以防发生体重增加和高血压）、运动（以防骨丢和忧郁症出现）和补钙（以防骨质疏松）来控制；（5）硫唑嘌呤可谨慎地使用。

有明显狼疮肾炎的患者应该用大剂量的强的松，并适当选用抗高血压药物（如肼苯哒嗪，甲基多巴，钙通道阻滞剂，但应避免使用利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂或一些ß-受体阻滞剂）。出现血小板减少时应积极寻找原因，包括抗血小板抗体，毒血症以及抗磷脂抗体。治疗包括大剂量强的松和静脉输入免疫球蛋白。

对抗磷脂抗体阳性的患者应遵循以下原则：（1）抗磷脂抗体阳性患者必须用肝素（10,000～12,000IU，bid，尤其是在第12周到第32周）皮下注射，加用小剂量的阿司匹林(81mg/d)。（2）如果肝素和阿司匹林治疗不能预防流产，应该在下一胎试用静脉输入免疫球蛋白（0.4 g/kg/d，每月连续5次）。（3）如果静脉输入免疫球蛋白不起效，再下一胎可试用强的松(20～40mg/d)和小剂量的阿司匹林。抗磷脂抗体综合征的患者应该通过超声仪在妊娠早期仔细监测，并且，在20周开始监测胎儿的心率。有静脉内血栓形成病史的妇女应该行抗凝治疗几个月直到分娩。