糖尿病心血管病变患者降糖治疗的困惑和思考

据最新公布的流行病学数据显示，我国20岁以上的城市人口中2型糖尿病发病率高达10%左右，依此估计，中国的糖尿患者口已经接近5千万。众所周知，糖尿病的危害主要在于糖尿病血管并发症，而大血管病变是糖尿病患者死亡的主要原因。有研究显示，糖尿病确诊初期，心血管病变的发生率就明显高于非糖尿病患者实际上，在糖耐量减[21]退阶段这种差异已经显现出来。糖尿病患者发生冠心病的概率大，病死率高；冠心病患者合并糖尿病或高血糖状态的比例也很高。在冠心病与糖尿病危险因素相关性分析的研究发现，对1059例伴有冠心病的2型糖尿病患者与1378例伴或不伴心肌梗死（心梗）病史的非糖尿病患者比较发现，无冠心病的糖尿病患者和既往有冠心病病史的非糖尿病患者有同样的冠心病危险性。正因如此，2001年美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次报告（ATPⅢ）明确将不伴有冠心病史的糖尿病从冠心病的危险因素提升为糖尿病是冠心病的等危症，即10年内糖尿病患者和冠心病患者发生新的心血管事件（如心梗或冠心病死亡）的危险性相同。许多大型流行病学研究均显示糖化血红蛋白（HbA1c）水平和糖尿病大血管并发症存在显著的相关性，甚至HbA1c水平在正常范围内这种相关性已存在，HbA1c水平越高，血糖控制越差，心血管事件的风险越大。

因此，积极控制血糖应该是防治心血管病变的关键因素。然而，随着一系列研究数据的披露，结果事与愿违。1998年公布的UKPDS研究显示，对2型糖尿病患者，强化降糖治疗使HbA1c水平由7.9%降至7.0%，虽然患者的微血管病变从中显著获益，而对大血管终点事件的影响并未达到有统计学意义的下降。是否因为血糖控制不够，造成有效保护心脑血管的作用未得以实现吗？接下来的一系列以降低2型糖尿病患者大血管并发症风险为目的的研究（包括ADVANCE、ACCORD和VADT等研究）均以强化血糖控制为主要手段，这三项研究预设的HbA1c靶目标值分别为小于6.5%、6.0%和6.0%，期望能够通过强化降糖达标来预防糖尿病患者大血管病变的发生、发展，降低糖尿病患者的致残和致死率。研究结果公布时，实际HbA1c控制水平分别为6.5%、6.4%和6.9%，均低于UKPDS的控制标准7%，但强化血糖控制均未显示出心血管病变的保护作用，相反，ACCORD研究因强化降糖增加患者死亡率[22]而被提前终止。2009年公布在《新英格兰杂志》上的NICE-SUGAR试验表明各种重症患者强化降糖不仅未能获得临床收益，强化治疗组的生存率显著低于常规治疗组。这些研究结果令人对强化血糖控制与心血管事件风险之间的关系迷惑不解。

2008年公布的UKPDS后续研究结果显示，尽管当初接受强化治疗的糖尿病患者在此后的10年中未进行强化血糖控制，而且HbA1c控制情况也逐渐趋于一致，但心梗和全因死亡的发生率有了显著的降低。无独有偶，DCCT的后续研究EDIC也显示10年后大血管病变的进一步改善。这些结果提示我们，在糖尿病诊断的早期针对血糖的强化控制可以在后期获得大血管病变风险下降的益处，也就是说血糖的控制对大血管病变的获益不会立竿见影，这种保护作用发生在一段时间以后，即有“延后效应”。对其可能的解释是“代谢记忆效应”。回过头来进一步分析ADVANCE、ACCORD和VADT研究，发现入组患者年龄高、病程10年以上、血糖控制水平差、心血管并发症比例高、低血糖发生率高等，表明患者处于糖尿病中晚期，这些可能是上述研究没有心血管保护作用的原因，提示血糖控制太晚会失去心血管保护作用，同时也提示强化降糖要因人而异，实行个体化，否则适得其反。

同时，我们也在反思，心血管病变在糖尿病确诊前就明显增高，除了高血糖外，还有许多因素参与了其发病机制，包括高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖等因素，通过内皮功能障碍、平滑肌细胞增生肥大、血管炎症、高凝状态、内膜脂质堆积纤维化等造成动脉粥样硬化，最终出现心血管病变。高血压、高血糖、血脂紊乱、高凝状态等因素错综复杂、互相影响，加之吸烟、饮食未得到有效控制、运动少等不良生活习惯的影响，使得心血管病变的防治不能单纯靠控制血糖，需要进行综合治理，在Steno-2的研究中证实了这一点。Steno-2研究干预主要是观察多重危险因素对2型糖尿病患者心血管疾病的影响，对入组患者逐步进行行为干预并使用药物控制高血糖、高血压、血脂紊乱、微量蛋白尿，使其尽量达到目标值，并使用阿司匹林作为2级预防。在研究随访结束时发现，综合干预组死亡危险降低57%、任一心血管事件危险降低59%，这些数据足以说明心血管病变的防治需要进行多因素干预。

基于上述分析，我们认为强化血糖控制与心血管事件风险之间的关系密切，血糖控制对心血管具有保护作用。但是，这种保护作用是有条件和有前提的，即：第一，高血糖的控制越早期越好；第二，根据患者的年龄、伴发疾病情况实行个体化降糖策略；第三，控制高血糖以外的心血管危险因素，包括生活方式干预、高血压、血脂紊乱、高凝状态等。

人们正在进行系列血糖干预研究。芬兰2型糖尿病的预防计划是一个可以参考的应用于全民的预防模式。这个计划是以社区为基础，共有5个医疗中心，覆盖150万人。首先使用芬兰糖尿病危险评分表进行评分，对评分大于等于15的居民、已知冠心病患者、妊娠糖尿病患者进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），根据血糖情况进行分组。然后和已知糖耐量异常人群一起进行生活方式干预（包括增加运动，减轻体重）。而IMAGE项目也是对早期全民血糖干预的一个探索，其全称是预防糖尿病欧洲指南及训练标准的发展和执行项目，自2007年开始，主要包含4个子项目:（1）联合欧洲指南；（2）为糖尿病预防管理者设立的欧洲训练课程；（3）制定糖尿病预防方案质控的欧洲标准；（4）为糖尿病预防管理者设立的电子健康训练门户网站。这些研究都试图通过早期进行生活方式干预和药物干预来减少糖尿病血管并发症，我们期待这些研究结果的早日公布。