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学术前沿

Duchenne型肌营养不良(DMD)治疗新靶点

发表者:戴毅 人已访问

昨天,世界三大科学期刊之一的Cell杂志在线发表了一篇重量级论文。(Vieira et al., Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype, Cell (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.049)北京协和医院神经科戴毅

这篇论文首先从DMD狗模型(GRMD金毛狗)中两只罕见的极轻病情狗(分别命名Ringo和Sulfair)出发,发现这些极轻病情狗的肌肉细胞中Dystrophin完全缺失,也就是说病情的明显改善并非由于Dystrophin蛋白的重新表达。极轻病情狗仍有明显升高的血肌酶、肌肉活检仍然存在明显肌营养不良样改变。但却能很好的保持运动能力,而且存活长达11年(达到了金毛狗的正常寿命),远远超过一般GRMD狗的1-2年的寿命。而且这只金毛狗的一只后代,继承了同样的特点,这表明病情改善并非偶然,而是可传递的基因变异所致。于是研究人员将这两只特殊犬的基因组与其他典型GRMD犬的基因组做了全盘比对(具体细节不表),发现两组犬只在一个名为Jagged1基因的表达上存在差异。极轻病情狗的Jagged1基因表达量明显高于重病情狗,即Jagged1基因的高表达可以明显改善DMD的临床表现。

单从GRMD狗的研究下结论还显得为时过早。于是,另一组研究人员利用DMD斑马鱼(Zebrafish)模型进行研究,在受精卵阶段就人为导入Jagged1基因,强化其表达。结果发现,经过治疗的斑马鱼明显较未治疗斑马鱼活动更多,肌肉形态更好。通过这一跨物种研究,很好的证实了Jagged1基因表达增强对DMD临床症状的缓解作用。

对于Jagged1基因过表达改善DMD临床表型的作用机制,认为与Jagged1/Notch信号通路有关,Jagged1是Notch跨膜蛋白的配体,这一通路与肌肉损伤后的修复密切相关。但既往研究表明,补充外源性的Jagged1非但不能增强Notch信号通路,反而减弱其作用。(Xiao, Y., Gong, D., and Wang, W. (2013). Soluble JAGGED1 inhibits pulmonary hypertension by attenuating notch signaling. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.33, 2733–2739)因此只有通过其他小分子药物或基因治疗,增强内源性Jagged1基因表达,才能达到治疗DMD的目的。

我们非常高兴的看到,作为当前基因治疗研究热点的DMD不断涌现出创新性的治疗策略和方法,同时也让我们对这一疾病有了更多的认识。但另一方面,一种可能的治疗机制要应用到临床上,还有很长的路要走。此前已经看到很多起初很有前景的治疗策略在后续研究中被否定和埋没。我们可以持有一份谨慎的乐观,但不论经历多少风雨,基因治疗的大门一定会打开。



下月,我将受邀参加在美国华盛顿举行的盛况空前的TREAT-NMD大会,相信会有更多好消息。 Hand in Hand to wait.

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发表于:2015-11-13 23:06

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