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遗传性运动感觉性周围神经病

发表者:李晓光 人已访问

遗传性运动感觉神经病或称Charcot-Marie-Tooth(CMT)或又称腓骨肌萎缩症,代表了一组临床和遗传异质性的周围神经系统疾病,是人类最常见的周围神经系统遗传性疾病。典型患者表现遗传性、慢性运动和感觉性多发性神经病。以足内侧肌和腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足、运动神经传导速度减慢及轻微感觉障碍为特征。病变严重程度变异大,即使在同一家庭从无症状到严重足下垂均存在。北京协和医院神经科李晓光

1886年首次由法国的Charcot、Marie及英国的Tooth分别系统描述报道。后来又有几个CMT相关的疾病相继报道。由于运动神经元和感觉神经元均受累,多年前CMT也被归在“遗传性运动和感觉性神经病”(hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN)的范畴,并根据其电生理学和病理改变分为两大组:HMSNⅠ型(即CMT1型)和HMSNⅡ型(即CMT2型)。两型均有常染色体显性(AD)、常染色体隐性(AR)以及X-连锁遗传的方式。近年由于致病基因的定位,已倾向于称CMT遗传性神经病。原来在HMSN范畴中还有Dejerine-Sottas病(HMSNⅢ型)和Roussy-Levy综合征(HMSNⅠ型)。根据最新分类,已将其归于CMT病。

本病发病率约1/2500。临床特点是上下肢远端肌肉进行性无力和萎缩,伴有轻到中度感觉减退、腱反射减弱和弓形足。病变的严重程度变异大,即使在同一家庭也是这样。一般根据神经生理和病理标准将CMT分为三型:CMT1或遗传性运动感觉性周围神经病Ⅰ型(HMSN-Ⅰ),常称为CMT的肥大型。周围神经活检病理可观察到广泛节段性脱髓鞘和髓鞘再生及洋葱球样结构的形成。CMT2或HMSN-Ⅱ是CMT的神经元型,特点为轴索变性、无节段性脱髓鞘。CMT的脊髓型或远端型HMN,前角运动神经元首先受累,感觉神经元完整无损。常染色体隐性遗传型称为CMT4,另外还有X连锁显性遗传型。

CMT遗传性周围神经病的分型及各型的比率

疾病         病理学                              遗传方式         比率

CMT1         髓鞘异常                            AD               50%

CMT2         轴索病变                            AD               20%~40%

中间型       轴索病变及髓鞘异常均存在            AD               罕见

CMT4         轴索病变或髓鞘异常                  AR               罕见

CMTX         轴索病变继发性髓鞘脱失              XLD              10%~20%

临床表现

CMT1型最常见,为经典的腓骨肌萎缩症。

本病发病多始自儿童期或青春期,约有3/4病例在20岁之前发病。同一家族发病年龄相仿,偶有一些家族有子代起病越来越早、症状则越来越重的早发现象。男女患者比例2~5:1。

本病常自双侧下肢远端开始,患者感下肢无力、走路及跑步渐困难、不能快转身,在长距离步行后常有腿部痉挛;由于足背部肌肉无力,常常被地上的突起物绊倒,易扭伤踝部。对寒冷气候的忍耐力也有降低。肌肉萎缩往往由腓骨肌及伸趾总肌开始,其后屈肌肌群萎缩。肌萎缩渐向上发展,一般不超过大腿下1/3,界限较分明,宛如“倒置酒瓶样”或“鹤腿样”,在瘦长体型及重病患者尤其明显。

通常在数年后手及上肢渐无力,精细动作较难完成。扣钮扣、拉拉链困难;手部小肌肉和前臂肌群也萎缩,一般不超过肘关节,也以前臂前1/3为明显,并且与下肢萎缩和无力的程度不一致,与病人的年龄也无关。少数病例是上下肢同时受累或上肢先于下肢。躯干、面部及颈部诸肌极少累及。常有肌束震颤,后者于疾病停止发展时消失。因足下垂,行走时多呈跨阔步态。

大多数患者有弓形足、足内翻、锤状或爪形趾。但在早期多不出现,随年龄增大逐渐明显,一些患者可见弓形手。一些病人尤其是瘦长者,有时可在皮下触可摸到增粗的神经如尺神经、腓神经。有时也可看到增粗的耳神经。较早即可出现踝反射消失,而膝反射和其他腱反射的减弱或消失出现较晚。

少部分患者有轻度感觉障碍,如四肢末端呈袜套样或手套样分布的痛觉减退等深浅感觉障碍,以下肢为重,常有疼痛、麻木、肢端较冷、少汗或发绀,受寒后往往使病情加重。感觉障碍多发生于肌萎缩之后,也可是早期症状之一。

某些女性患者妊娠后期症状加重,分娩后又渐减轻。部分病例伴有其他症状,如耳聋、共济失调、肢体震颤、眼异常征,以后者较多,包括视神经萎缩、视网膜变性、眼球震颤、眼肌麻痹、突眼、瞳孔不对称、角膜感觉减弱等;也有合并神经纤维瘤病的报道。

CMT1型常染色体显性遗传型临床表现相对轻,患者通常活动自如,生活能自理。CMT1型常染色体隐性遗传型临床表现相对比常染色体显性遗传型重,有些家族中患者需要轮椅。CMT1型电生理特征是运动和感觉神经传导速度(NCVs)减慢,正中神经运动传导速度上限为38m/s。X染色体连锁显性遗传分类较困难,因为男性患者神经传导速度减慢,一般在CMT1型范围内,而这些家庭的女性患者有时神经传导速度减慢轻微或正常,有可能诊断为CMT2型。

CMTX型在临床上与CMT1型类似,在显性遗传时,其男性患者比女性患者病情更重;而在隐性遗传时患者均为男性,女性携带者通常不出现症状;偶尔一些隐性遗传的CMTX型患者在婴儿期即出现严重的肌无力,还伴有耳聋和/(或)智能障碍。

CMT2型的发病年龄比CMT1型较迟,约2/3病例在10岁后发病,多在10~25岁开始,也有迟至70岁才发病的,临床表现与CMT1型相仿,但有不同之处:发病年龄较晚,但症状一般较轻,感觉减退少见,腱反射相对较好,相对无力和萎缩较重,进展缓慢。但这些不同不足以帮助临床鉴别诊断。有些家族性CMT2型合并有声带麻痹、耳聋和智能障碍。电生理上CMT2型的运动和感觉神经传导速度正常或轻微减慢,运动和感觉诱发反应的波幅下降。以常染色体隐性遗传的CMT多在10岁之前出现症状,临床表现与显性遗传者相似,但比较多的病例伴有共济失调、脊柱侧凸,病情进展也较快,程度也较重。闻立斗报道,1家3姐妹患者都伴有原发性视盘萎缩、视网膜变性、开角性青光眼、突眼、瞳孔对光反射迟钝且不规则、心肌劳损等。陈嵘等(1996)报道了一对孪生姐妹同患此病,其父母为近亲婚配,可能为常染色体隐性遗传。Biemond和Beck(1955)观察了三兄弟同患本病并伴有帕金森综合征。

Roussy-Levy综合征患者男多于女或两者相等。通常在儿童期发病,也有迟至中年发病者。起初行走及站立不稳;走路慢、向两侧摇晃、蹒跚步态;双手较笨拙、手部小肌肉轻度萎缩;跟膝反射多数减弱甚至消失。手部有意向性或位置性震颤,入睡后震颤消失,多数患者有弓形足、爪形趾和脊柱侧凸。有些病人表现下肢肌萎缩,其分布宛如典型腓骨肌萎缩症。下肢的深浅感觉可减弱,闭目难立征(rombergsign)可为阳性。本综合征可在中年的较长时间内保持稳定,也可再添加新的症状和体征。患者一般仍可正常生活。

遗传性运动性神经病(HMN)包括一组主要累及周围神经系统运动部分的异质性疾病,通常又分为近端HMN型如脊肌萎缩综合征及远端HMN型临床表现为腓骨肌萎缩综合征或CMT。远端型HMN或CMT的脊髓型与CMT1和CMT2相似,但鉴别远端HMN和HMSN最重要因素是远端HMN无感觉障碍,远端HMN比HMSN少见。

遗传性感觉性神经病(HSN)是一组原发的感觉性周围神经病。感觉异常可导致肢体远端的溃疡,有时不得不截肢。尽管HSN是感觉性周围神经病,患者有时也有某种程度的远端肌肉无力,HSN是一种临床异质性的疾病,可分几个亚型。

遗传性压力敏感性神经病(HNPP)代表一组在周围神经轻微外伤或受压后引起无痛的单神经病。在数日或数周内运动或感觉症状消失。患者经常表现普通的周围神经病的症状,有时偶尔会表现为慢性进行性多发性周围神经病,很难与经典CMT鉴别。有些HNPP患者也有弓形足和杵状指等遗传性神经病的特征,一般讲HNPP不会造成严重的长期残疾。电生理显示神经损伤局部神经传导速度下降。已在几个大家系中描述了临床、电生理和病理改变,也制定出了严格的诊断标准。在HNPP可见到下肢压迫性麻痹等已知原因之外的异常和正中神经运动末端潜伏期减慢。

遗传性神经痛性肌萎缩(hereditaryneuralgicamytrophy,HNA)是发作性局灶性神经病,为臂丛神经分枝所支配肌肉的无力,病变肢体先有疼痛后出现麻痹。肌无力可持续数周或数月,病程早期即可出现明显的局部肌肉萎缩。除非多次发作累积导致残疾,每次恢复尚完全。感觉异常少见。轻微的面部变形如眯缝眼,提示该病不是孤立的神经系统疾病。电生理研究显示受累臂丛神经区域轴索损害的表现,但下肢的神经传导速度正常。HNA可在儿童期出现,但大多在20及30岁发病。

实验室检查

血清肌酶正常,也可轻度升高;脑脊液检查正常或蛋白量增高。

电生理检查

肌电图检查对CMT有重要诊断意义,并可鉴别1型及2型。两型均可有运动单位电位改变、有纤颤或束颤电位、肢体远端呈神经源性损害,也可兼有肌源性改变;运动神经传导速度(MNCV)测定在显性1型明显减慢,可在临床症状出现前的肢体检测到。多数患者伴有感觉电位消失,显性2型的运动神经传导速度正常或稍减慢,有失轴索现象。

诱发电位测定:部分患者的视、听诱发电位测定有异常,并出现躯体诱发电位的中枢传导速度减慢,说明患者中枢与周围神经传导通路同时受损。

诊断

本病的诊断根据是:①青少年期潜隐发生的对称性下肢远端肌无力和肌萎缩,典型者呈“鹤腿样”改变,垂足,弓形足;②踝反射减弱或消失,可有感觉障碍;③大部分病例的运动神经传导速度减慢;④病情缓慢进展;⑤阳性家族史可进一步支持本病的诊断;⑥神经活检可确诊。

要从各种原因的(非遗传)后天获得性神经病中慎重识别出遗传性神经病。CMT临床诊断建立在家族史,在体格检查的特征所见,EMG/NCV检测及必要时腓肠神经活组织检查。

近年来随着CMT的分子遗传学研究的进展,基因诊断成为CMT的可靠、准确的诊断方法。临床/商业化的基因检测可以用于3种CMT:CMT1A(17p11复制),HNPP(17p11删除)及CMTX(connexin32)。由于70%-80%的CMTlA病人被确定为CMTlA重复突变,即在17pll.2都有包含周围髓鞘蛋白22(peripheralmyelinprotein22基因,PMP22基因)在内的1.5Mb片段的重复,或者偶尔有PMP22基因的点突变,而与之相关的遗传性压迫易感性神经病(HNPP)则最多见于17p11.2区域1.5Mb片段的缺失(详见后述)。CMTlB大多在髓鞘蛋白零(myelinproteinzero)基因,P0基因存在点突变。因而CMTlA重复突变被视为本病的生物学标记。X连锁遗传的CMT(CMTX,HMSNX)致病基因定位于Xql3.1。而编码连接蛋白Connexin32的Cx32基因也位于此区。

根据CMT各型发病率的不同,其基因诊断的步骤为:CMTlA重复突变的检测是CMT筛查的第一步,未发现突变者如家族史中无男性至男性的遗传,再进行Cx32基因突变的检测,如仍未发现突变者,再进行P0基因突变的检测,最后进行PMP22基因突变的检测。

检测CMTlA重复突变的方法可采用脉冲电场凝胶电泳(PFGE)直接检测17p上的500kb重复片段,或用针对重复区域的CMTlA-Rep探针进行双色荧光原位斑点杂交。另一种方法是用PCR法直接检测CMTlA-REPs重复区域,可检出67%~75%的CMTlA重复的病人,此法快速、简便。但目前对PMP22基因和Cx32基因的检测尚缺乏直接简便的方法。

鉴别诊断

本病主要与其他慢性周围神经病及肌病鉴别。肌萎缩的特征性分布、弓形足、神经传导速度减慢、神经活检等是鉴别的要点。易于混淆的疾病如下:

1.进行性脊肌萎缩症起病年龄大多较晚,首先影响手部小肌肉,部分病例可出现吞咽、发音困难等延髓麻痹症状,无弓形足。

2.家族性多发性淀粉样神经病(FMP)也是一种常染色体显性遗传的多神经病,通常在20~45岁发病,以下肢感觉障碍和自主神经功能障碍为早期特征。

3.植烷酸贮积病(Refsum病)通常在l0~30岁起病。神经活检呈脱髓鞘型。电生理学检查可示NCV显著减慢。同重症CMT一样,也可触摸到肥大的周围神经。本病常有视力减退、视网膜色素变性、耳聋、共济失调,血清中检测到植烷酸,可帮助区别。

4.遗传性压迫易感性神经病(hereditaryneuropathywithliabilitytopressurepalsy,HNPP)该病是可发生于任何年龄的一种轻微的一过性疾病。神经活检显示节段性脱髓鞘和再髓鞘化,伴腊肠状(tomacula)肥厚。

遗传咨询

CMT的遗传模式有常染色体显性、常染体隐性、X-连锁隐性或显性遗传。1型、2型大多数为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传,常显与常隐之比约为3.5:1。

遗传咨询对于预防本病很重要,由于本病涉及的遗传类型有几种,在预测外表正常的患者家属会否发生本病时,应细致调查其家系,参考其年龄,进行体检。要注意有无弓形足、并测定神经传导速度。有些患者在出现症状之前,运动传导速度便已有减慢。为了遗传咨询的目的,准确诊断新突变病例,区别CMT的遗传类型是常染色体显性还是X-连锁非常重要。通过基因连锁分析进行基因诊断,可检出患者和症状前患者,并明确其突变的基因型,最有意义的是进行产前诊断,抽取羊水或绒毛做基因诊断,在婴儿出生前即确诊。

CMT以常染色体显性,常染色体隐性或者X-连锁方式遗传。遗传咨询和风险评定主要根据特定的CMT亚型决定。大多数CMT1或HMSN-Ⅰ患者呈常染色体显性遗传倾向。也有X-连锁显性遗传或常染色体隐性遗传的CMT1患者及散发CMT1。孤立发病的CMT1一般为常染色体显性遗传的新突变。起初认为CMTX很少见或不存在,后来明显认识到CMTX可能被忽视了,这是因为传递的母亲通常无症状,而且X连锁显性遗传CMT1的家庭经常归在CMT2,因为女性患者的电生理结果几乎正常。常染色体隐性遗传性CMT1代表着一组异质性CMT1。尽管罕见,也有几个大的近亲家系发病的报道。

CMT2可以是常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。具有耳聋和智能障碍的轴索性周围神经病是X-连锁隐性遗传。

遗传方式和神经病理结果的不同提示DSS或HSMN-Ⅲ是遗传异质性的。诊断常染色体隐性遗传性HSMN-Ⅲ型极罕见,要求有受累亲属,而父母的临床及电生理结果正常。不符合这些严格条件的DSS的认为是严重的CMT1,可发现PMP22和PMZ的常染色体显性遗传突变。

散发性CH或无髓鞘患者为常染色体隐性遗传。散发性患者提示周围神经髓鞘基因新的显性遗传突变。但这些患者受累较重,死亡早。

HSN和远端HMN为临床和遗传异质性的周围神经疾病。根据遗传形式、发病年龄和疾病的临床情况分为数个亚型。

至今,已报道有HNPP和HNA的常染色体显性遗传性家庭。HNPP也可发生在孤立患者。这些病例一般提示常染色体显性遗传性HNPP存在新突变。

分子遗传学的发展极大增加了人们对遗传性周围神经病发病机制的认识。在各类遗传性周围神经病中遗传连锁分析已鉴定了至少17个遗传位点,其他基因位点有待继续发现。分子遗传学技术的应用已对临床实践和遗传咨询产生重要影响。目前在常染色体显性遗传型和X-连锁显性遗传型的CMT1、DSS、CH及HNPP均可用突变分析。通过双列RELPs(限制性片段长度多态性)剂量差异分析或用STR标志物检测3倍等位基因均可以阐明染色体17p11.2区域的CMT1A串联复制和HNPP缺失。脉冲场凝胶电泳(PFGE)分析是百分之百可靠的诊断方法,其可直接检测新的连接片段。也可以克隆的CMT1A~REPs片段做探针用Southen杂交检测连接片段和或剂量差异。从细胞遗传学角度也开发了中期核的荧光原位杂交(FISH)检测染色体17p11.2区域的CMT1A复制和HNPP缺失。也有人采用单链构型多态性(SSCP)和DNA直接测序检测周围髓鞘蛋白基因PMP22、MPZ及Cx32的点突变。目前,这些遗传性疾病的DNA诊断已无须家庭其他成员的配合,并可为每一位有新突变的患者进行遗传咨询。和其他遗传性疾病一样,如果知道突变位点,产前诊断CMT1A是可靠的。CMT不是致命性疾病,患者有正常的寿命,在同一家庭中CMT表现的严重程度很难预测,可从无症状到截肢。但大部分CMT患者可以正常生活。

最近CMT2、HMN、HSN及HNA基因定位结果显示这类疾病是遗传异质性的,目前尚不能进行直接的基因诊断。仅在一些大家系可获得结论性的连锁信息之后,疾病相关的表型的存在或缺失才可作为诊断工具,通常有紧密连锁信息旁侧标志物时,可靠性达99%。

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发表于:2011-03-08 23:14

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