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妇产科进展

替比夫定在预防慢性乙型肝炎病毒活跃期孕妇垂直传播中的研究

发表者:王清图 人已读

CALVINQ.PAN,GUO-RONGHAN,HONG–XIUJIANG,etal.TelbivudinePreventsVerticalTransmissionFromHBeAg-PositiveWomenWithChronicHepatitisB.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2012;10:520-526

崔英英译王清图校

背景与目的:替比夫定可以降低乙肝病毒(HBV)DNA及慢性乙型肝炎(CHB)患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平,本文主要研究其在预防HBV母婴垂直传播的作用。方法:进行前瞻性研究,88例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎、HBVDNA水平>6log10copies/mL、ALT水平升高的孕妇。实验组(n=53)在孕中晚期替比夫定治疗,对照组(N=35)安慰剂。两组分别持续到产后28周(PPW)。出生后,婴儿均接受标准的免疫预防。结果:产后28周,实验组婴儿没有发生免疫预防失败,而对照组的免疫预防失败率为8.6%(P=0.029)。两组在母亲的不良事件及婴儿的先天性畸形、孕期、身高、体重,或Apgar评分之间无显着差异。产后28周,实验组孕妇HBVDNA<500copies/mL、ALT水平正常、HBeAg转阴的概率与对照组相比明显上升(58%:0%,P<0.001;92%:71%,P=0.008;15%:0%,P<.001),88例受试者的HBsAg均没有转阴。实验组孕妇没有发生病毒学突破(HBVDNA水平从小于500copies/mL上升到>log10)或停药的不良事件。分娩后,13/52例患者自行选择停止替比夫定的治疗。产后28周,两组均没有重症肝炎(ALT水平上升到正常上限的10倍)的爆发。结论:CHB孕妇孕中晚期替比夫定抗病毒治疗可以降低围产期传播。其治疗未发现对母亲或婴儿产生任何不良事件。

关键词:LDT,乙肝表面抗原,新生儿,母婴传播。

慢性乙型肝炎CHB)病毒感染是一个严重的健康问题,可导致肝硬化和肝癌。患病孕妇增加了许多临床挑战。有研究表明,CHB孕妇发生妊娠并发症的风险升高,包括早产,产前出血,妊娠期糖尿病等。怀孕时,孕妇体内肾上腺皮质激素和雌激素水平升高,有可能导致较高的HBV病毒血症和肝炎爆发事件。频繁或严重的慢性乙型肝炎爆发可能会导致疾病的发展甚至纤维化。此外,临床观察显示,CHB母亲在怀孕期间由于终止抗病毒治疗可能导致病情加重。甚至有将HBV垂直传播给婴儿的风险。在HBV感染的高流行区,多数患者是由于MTCT感染的。尽管采取被动和主动免疫预防,MTCT仍然是一个严重的健康问题,据报道,在约8%-15%的HBeAg阳性的高病毒血症母亲所生的婴儿会发生感染。艾滋病毒阳性的母亲在整个孕期拉米夫定(LAM)和替诺福韦(TDF)治疗是安全的,耐受性良好。以往研究表明,CHB母亲妊娠后期使用LAM时与安慰剂相比,可以减少MTCT的发生率及控制肝炎爆发。但替比夫定(LDT)在预防MTCT的疗效缺乏数据。本研究旨在确定HBV高病毒血症、高ALT水平的孕妇,经过LDT治疗对MTCT率的影响及其药物安全性、药物效果及其耐受性。

方法

研究设计

这是一项开放性的病例对照前瞻性研究,志愿者均来自中国南京东南大学第二附属医院,时间为2008年8月至2009年12月。该研究通过了相关机构伦理审查委员会批准,并通过了受试者的同意。该研究在http://ClinicalTrials.gov注册。

患者和治疗

纳入标准:年龄在20至40岁之间;胎龄12周到30周;血清HBsAg和HBeAg阳性;HBVDNA水平>6log10copies(c)/mL;ALT>1倍正常上限值(ULN)且<10倍ULN(ULN40IU/mL)。主要的排除标准:A,C,D,E型肝炎;HIV;肝癌;失代偿性肝病;显著的肾脏,心血管,呼吸或神经系统合并症;同时服用免疫调节剂,细胞毒性药物或类固醇;在妊娠早期有先兆流产的临床症状;孕前6个月有使用抗病毒治疗;三维超声检查有胎儿畸形的证据;孩子父亲患有CHB;先前抗病毒药物的的使用和基因型聚合酶区基因突变患者。对志愿者交代LdT治疗对CHB患者和预防MTCT的临床观察风险和利益后,患者知情同意,符合纳入和排除标准的患者参与这项研究。

实验组在妊娠12〜30周每天LdT600毫克(诺华),孕前每6至8周进行一次随访并在抗病毒妊娠登记处(APR)进行登记。对照组进行同样的登记随访。分娩后,实验组继续进行LdT治疗,并于产后4,8,16,和28周分别进行评估。对照组分别在产后4,8,12,16,24,28进行评估。产后8周ALT大于ULN的受试者每月进行随访直到产后28周或ALT正常。实验组LdT治疗的母亲需要指导非母乳喂养。打算母乳喂养的受试者需要终止LdT的治疗。

出生时Apgar评分与其他测量包括出生缺陷(存在任何畸形),婴儿的生长记录(身高、体重、胸部、头围)、产后4周和28周母乳的喂养状况进行评估。所有的婴儿根据标准的疫苗接种方案(即出生后12小时内,4周和第24)接种基因工程乙肝疫苗20ug(中国长春生物技术),在生后2小时,第15天输注HBIG200IU(四川沭阳,中国)。出生时免疫接种前,及产后4,8,和28周要进行HBVDNA血清学检查并进行记录。

结果测定及监测终点

2个主要的结果是:(1)治疗组和对照组的母婴传播率,定义为28周婴儿外周血清样本中检测到HBVDNA或HBsAg呈现阳性率;(2)接受LdT治疗的母亲及其婴儿的安全性和对药物的耐受性,其中包括所有不良事件(adverseevents,AEs)。根据通用标准3.0版对不良事件进行分级,ALT水平突升(大于5倍ULN或大于10倍ULN)被认为是严重不良事件(SAE)。对于之前有抗病毒治疗史和治疗过程中发生病毒学突破(定义为从最低量增加>log10)的患者,利用直接基因组测序的方法监测病毒基因型突变。还要对围产期及产时的并发症(例如,妊娠高血压疾病、产后出血、早产和胎膜早破)和分娩方式进行安全性分析。婴儿随访(例如,从生长曲线图,生长重要阶段和Apgar评分,出生缺陷的报告和测量)获得数据用于婴儿的安全报告分析。

还需要对ALT升高的高病毒血症孕妇在怀孕期间和产后28周进行抗病毒效果的监测。报告的终点包括ALT正常化(自动生物分析仪),血清HBVDNA降低<500copies/mL(PCR;上海科华生物工程有限公司,中国,检测范围:500copies;8×log10c/mL),母亲HBeAg滴度下降,HBeAg阴转和HBsAg转阴(酶联(ELISA;上海科华生物工程有限公司)。

统计方法

意向治疗(Intention-to-treat,ITT)定义为在所有参加试验的患者进行分析,包括没有完全遵守协议的患者,在治疗前撤销协议者被排除在外。在ITT分析中患者失去随访算作治疗失败。敏感度分析(Sensitivityanalysis)定义为在所有已登记分析包括没有完全遵守协议的,但不包括那些治疗前撤回同意的患者,失去随访或因任何其他原因停止研究者排除在外。ITT分析和敏感性分析的基线特征和操作终点均需进行。两组的基线特征和实验室检查结果进行总结。组间比较及标准差等连续变量用t检验(SPSS公司,芝加哥,IL),组间比较的分类变量则用卡方检验,p设置在0.05的水平。

结果

研究人群

2008年8月至2009年12月,有100例患者达到标准。随访之前有12位参与者终止协议(实验组7位,对照组5位)。实验组53例实验者至少给予1个剂量抗病毒治疗,对照组35例没有接受抗病毒药物治疗。所有的母亲及其婴儿在孕后4周完成了随访。随后,实验组的2对母婴(5%),对照组的3对(8%)母婴由于医疗服务提供者的改变或终止协议随访失败。母亲和婴儿的安排总结如图1所示。

两组的基线特征相似(表1),除外实验组有10名受试者过去有抗病毒治疗,其中4人为有记录的拉米夫定M204I/V突变。两组之间的年龄中位数为27岁,其中14%(12/88)大于30岁。实验组LDT组治疗时间为23±4周。其中,孕前的平均治疗时间为15.5(6-28)周,产后的平均治疗时间为23.1(4-28)周。实验组52例受试者中有13例(28.8%)母亲产后4周内停止LdT治疗。其他人维持治疗直到研究结束。两组的婴儿性别,出生体重,身长,以及分娩方式等基本人口特征和临床特征相似(见表1)。所有孕妇除外实验组有1例为双胎妊娠外,其他均为单胎妊娠。

疗效评价:母亲

产前LdT治疗人群的平均血清HBVDNA下降>4log10C/ml,结果为平均(SD)2.68±0.84log10c/mL(表2),而对照组基本没有变化(P<0.001)。在PPW28实验组的平均(SD)血清HBVDNA(包括产后终止协议的)为3.58±2.46log10C/ml,而对照组基本保持不变(P<0.001)。ITT分析,58%的实验组受试者HBVDNA小于500c/ml,而对照组为0%(P<0.001)。与对照组比较,实验组的ALT水平正常化比例明显升高,产后4周为77%[41/53]:49%[17/35](P=.005,ITT分析)。PPW28为92%[49/53]:71%[25/35]P=0.008。PPW28的平均ALT水平为19.71±18.23IU/mL,对照组为51.94±63.57IU/mL。实验组HBeAg滴度较对照组明显减少(559.75±666.79signal/cutoffvs1161.89±374.31signal/cutoff,P<0.001)。实验组15%的受试者HBeAg转阴(8/53),对照组为0%。实验组和对照组均未发现HBsAg转阴。根据当地慢性肝炎治疗护理标准(巩固治疗至少1年),8名HBeAg转阴的患者产后28周前继续接受治疗,但她们没有接受后续的一系列评估。整个实验过程中,实验组至产后28周没有发现病毒学突破的发生。

疗效评价:婴儿

所有婴儿出生后6小时内接种乙肝疫苗,除5例产后4周失去了随访外,其余均按照协议完成了后续疫苗接种(图1)。出生时所有婴儿血清反应呈HBeAg阳性,实验组和对照组分别有2例和8例HBsAg阳性婴儿(见表3)。对照组中3名婴儿外周血检测到HBVDNA。这3个婴儿HBsAg阳性,出生2小时内进行了免疫接种,生后同样接受了标准的剂量接种。产后28周,对照组中这3例HBVDNA阳性患儿其HBsAg和HBeAg仍然阳性,HBVDNA水平大于log10C/ml(表4)。对照组其他5个出生时HBsAg阳性的婴儿(HBVDNA检测不到)接受免疫接种后,产后28周HBsAg转为阴性。实验组52例婴儿产后28周血清HBsAg,HBeAg及HBVDNA均呈阴性。实验组与对照组相比,母婴传播率分别为0%(0/52)和9%(3/32)(P<0.001),ITT分析分别为1.9%(2/54)和17.1%(6/35)(P<0.001)。

安全性

实验组与对照组相比,孕妇孕周、产后出血的发生率、剖宫产概率没有显著性差异(均为39周,34%和31%,62%和54%)。实验组13例产后选择停止抗病毒治疗,其中4例在产后8周有ALT升高(范围为1.88-2.87倍ULN),但在产后12周回复正常。没有爆发性肝炎发作(ALT>10倍ULN)。实验组母亲依照指导没有母乳喂养。因此没有抗病毒治疗期间母乳喂养的安全性分析。

两组婴儿不良事件的发生率和性质相似,婴儿的重量、高度、Apgar评分在两组无显着差异。在28周的随访时间内,实验组3例婴儿和对照组1名婴儿发生肺炎。实验组发生肺炎与药物使用无明确关系。研究过程中没有发生先天畸形或严重不良反应。

讨论:

本研究旨在探讨替比夫定在预防乙肝感染孕妇在病毒活跃期发生MTCT的作用。这是首次替比夫定运用于肝炎活动期ALT高水平孕妇的报道。最近美国的一项调查显示,在围产期筛查中,大约有6%的亚裔妇女HBsAg阳性,这与中国报道7.2%的感染率接近。慢性乙肝活跃期的孕妇抗病毒药物治疗的疗效和安全性的数据较少。有研究发现,当母亲产前HBVDNA水平分别在<6log10c/mL,6–6.99log10c/mL,7–7.99log10c/mL以及>8log10c/mL时,相应的免疫预防失败率分别为0%,3.2%(3/95),6.7%(19/282)和7.6%(5/66)(P<.001),提示需要对高病毒血症人群进行临床干预。另有研究发现孕晚期对血清HBVDNA>8log10c/mL的慢性乙肝孕妇使用拉米夫定是安全的,且能有效降低MTCT;但由于大约70%低保留率限制了该研究。此外,数据分析显示治疗组和对照组的MTCT率没有统计学差异。

本研究显示,无论是敏感性或是ITT分析,实验组的MTCT降低94%以上。该结果进一步支持产前对孕妇使用抗病毒药物可以减少HBeAg阳性的高病毒血症母亲所生的婴儿免疫预防失败的观点。但多个实验显示拉米夫定应用在孕晚期的孕妇可导致MTCT率从8%~18%,这些都归咎于宫内感染。有人推测宫内感染是通过胎盘进行传播的。在出生时HBsAg阳性的新生儿,观察到HBV蛋白的数量在蜕膜层的胎盘绒毛、毛细血管内皮细胞层、绒毛毛细血管内皮上依次减少。但通过减少产妇HBVDNA水平可以降低胎盘感染的机会并不明确。本文观察到使用替比夫定后母婴垂直传播的几率减少(0%),可能是由于替比夫定抗病毒疗效(血清HBVDNA浓度降至2.68(0.84)log10c/mL)比拉夫米定(7log10c/mL)更强。另一种可能性是,在怀孕第二阶段使用替比夫定可能已经使早期宫内感染的风险最小化,这是免疫预防不能做到的。使用替比夫定组孕产妇HBVDNA水平显着降低,可能会导致HBsAg阳性的婴儿检测不到HBVDNA。两个HBsAg阳性的婴儿对于后续的免疫预防反应良好,在产后28周HBsAg转阴。另外,本研究中免疫接种失败的所有婴儿在静脉血中均查到了HBVDNA。

拉米夫定是妊娠C类药物,其安全性在超过10,094例的携带艾滋病毒的孕妇身上得到证实。LdT是妊娠B类药物。孕妇的药物分类是根据对胎儿的致畸危险性进行临床评估制定的,在APR中只有少数怀孕期间使用替比夫定病例报告。替比夫定目前的使用尚没有发现任何致癌,致畸,致突变以及线粒体毒性。在短期的观察中,替比夫定应用于孕期12-30周到分娩,胎儿正常发育,没有发现胎儿的致畸,实验组与对照组不良事件的发生或其他严重事件,包括早产、产后出血、胎膜早破以及肝炎爆发没有显著性差异,因此,孕妇对替比夫定有较好的耐受性,替比夫定对孕妇有较好的安全性。对于渴望母乳喂养的母亲在分娩后停用替比夫定是安全。停药后少数患者会出现ALT水平轻度升高,但基本上会在8周内恢复正常。本研究中患者有过抗病毒治疗且在基因测序检测筛选实验中发现有聚合酶区突变病史者都按规定排除在外。在这些符合条件的受试者中,有10例有过抗病毒治疗过程。她们在参加实验前均有大于六个月的停药史,其中4例患者有经过拉米夫定治疗的病史并且已经测出M204I/V基因突变。有趣的是,在研究中我们发现他们并没有对替比夫定交叉耐药。这可能与所有受试者在参加本研究前至少有6个月没有接触过抗病毒药物有关,在妊娠的前三个月,同样没有抗病毒治疗。因此,尽管这4例发生了突变,但本次试验中野生型的HBV可能占主导地位。另一种可能性是确实存在的突变体仍处在非常低的水平,目前的方法检测不到。考虑到替诺福韦在中国还未上市,而且短时间LdT出现的耐药性的几率很小,因此是目前患者抗HBV治疗的最佳选择。

因为未治疗的CHB孕妇中没有发现高比率的SAE,上述LdT的抗病毒疗效不可能成为妊娠期间LdT抗病毒治疗的原因。本研究是基于ALT升高的HCB的母亲在怀孕期间使用LDT可以减少母婴垂直传播的效果。该研究存在一些局限性,因为只有88例病人的单中心的研究。事实上,由于许多HBVDNA水平大于6log10c/mL的孕妇正处于免疫耐受阶段,此阶段很难找到ALT升高的慢性乙肝的孕妇,多中心临床试验的研究可以得到更大的样本量。本研究虽然在孕妇中短期安全地使用LdT,但仍缺乏随机化的研究,可能会削弱LdT疗效的说服力。先前的研究已发现,高病毒血症的母亲(主要是免疫耐受阶段)使用LdT显示与在妊娠后期使用在预防母婴垂直传播上有相同的疗效。本研究是观察母亲在免疫清除期(慢性乙型肝炎活动期)抗病毒治疗对于预防MTCT的影响。

总之,HBeAg阳性、HBVDNA浓度>6log10C/ml并伴有ALT升高的孕妇,妊娠中晚期时接受LdT治疗可以减少母婴传播。LdT在怀孕期间使用有良好的耐受性和安全性,婴儿在产后28周未发现有出生缺陷。LdT抗病毒治疗组与对照组相比MTCT率显著降低,血清HBVDNA减少至不可检测的水平(<500copies/mL),ALT恢复正常,HBeAg滴度下降,甚至发生HBeAg血清学转换。因此,有理由认为CHB的孕妇孕中晚期LdT的抗病毒治疗可以降低MTCT率。

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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2012-10-19